蛋白激酶与癌症
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《癌症进展》2021年3月第19卷第5期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.5*综述*PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展△宋开蓉1,2,刘媛1,2,陈思璐1,2,杨永秀2,3#1兰州大学第一临床医学院,兰州7300002甘肃省妇科肿瘤重点实验室,兰州7300003兰州大学第一医院妇产科,兰州730000摘要摘要::PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶(PBK/TOPK)属于促分裂原活化的蛋白激酶(MAPKK)家族,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在人类的多种正常组织中不表达或呈低表达,而在癌变后的组织细胞中呈高表达,通过激活多条细胞内信号转导通路,促进多种细胞因子的分泌,引起机体内一系列转录因子和肿瘤基因等的表达量发生变化,参与调节细胞的增殖,促进恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移,甚至抵抗凋亡等,为恶性肿瘤的治疗提供了新靶点。
本文综述了PBK/TOPK在不同恶性肿瘤中的作用机制及其抑制剂作为抗肿瘤药物的研究进展。
关键词关键词::PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶;恶性肿瘤;抑制剂;抗肿瘤药物中图分类号中图分类号::R730文献标志码文献标志码::A doi:10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.05.051PBK/TOPK的发现Gaudet等[1]首次通过酵母双杂交技术筛选鉴定出一种可与果蝇肿瘤抑制蛋白DLG的人类同源物(the human homologue of the Drosophila Discs-large tumor suppressor protein,hDlg)分子PDZ结构域相结合的新型蛋白激酶,命名为PDZ结合激酶(PDZ binding kinase,PBK)。
经测序发现,其与Abe等[2]克隆并命名的淋巴细胞激活的杀伤T细胞源性蛋白激酶(T-LAK cell-originated protein ki-nase,TOPK)属于同一分子,故统称为PBK/ TOPK。
蛋白质表达与癌症的关联蛋白质在细胞中起着重要的作用,它们参与了许多生物过程,包括细胞信号传导、基因转录和翻译、代谢调控等等。
然而,当蛋白质的表达出现异常时,可能会导致疾病的发生和进展,其中包括癌症。
本文将讨论蛋白质表达异常与癌症之间的关联,并探讨其潜在机制。
1. 异常蛋白质表达与癌症发生的关系癌症是一种由许多因素共同作用导致的复杂疾病,蛋白质的异常表达是其中的重要因素之一。
癌细胞常常出现蛋白质表达的增加或减少,这种表达异常可能导致异常细胞增殖、转移和侵袭等过程的发生。
例如,某些癌症中常见的蛋白质过度表达包括信号通路蛋白激酶(如EGFR、HER2)、增殖相关蛋白(如cyclin D1)和抑制凋亡蛋白(如Bcl-2)。
这些蛋白质的异常表达可以导致细胞无限增殖、抗凋亡和异常信号通路激活,从而促进肿瘤的发生和进展。
相反,某些抑癌蛋白的表达减少也与癌症的发生有关。
例如,p53是一种常见的抑癌蛋白,它参与了DNA损伤修复、细胞周期调控和凋亡等过程。
当p53的表达减少或突变发生时,细胞失去了对异常细胞的监测和修复能力,增加了患癌的风险。
2. 蛋白质表达异常与癌症的潜在机制蛋白质表达异常与癌症之间的关联可以归因于多种机制。
首先,基因突变是导致蛋白质表达异常的重要原因。
某些癌症中常见的突变可以导致蛋白质表达的增加或减少,从而促进肿瘤的发展。
其次,表观遗传修饰也能够影响蛋白质表达水平。
表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等,这些修饰可以通过改变基因转录和翻译的调控方式来影响蛋白质的表达。
癌症细胞中常见的表观遗传修饰异常可以导致蛋白质表达的改变,进而促进肿瘤的发生。
此外,肿瘤微环境也可以影响蛋白质表达水平。
肿瘤细胞周围的细胞和分子可以通过分泌生长因子、细胞外基质成分和免疫因子等途径,影响蛋白质的合成和降解。
这种细胞间通讯对于蛋白质表达异常和肿瘤生长具有重要作用。
3. 蛋白质表达异常与癌症治疗的意义蛋白质表达异常在癌症的诊断和治疗中具有重要意义。
蛋白激酶c 氧化应激-概述说明以及解释1.引言1.1 概述蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 是一类具有酶活性的蛋白质,在细胞内发挥着重要的调控功能。
它参与多种信号转导途径,可以调节细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程。
氧化应激是指细胞内产生过多的活性氧物质,导致细胞内氧化还原平衡失调,从而引发一系列的细胞损伤和病理变化。
在氧化应激过程中,蛋白激酶C扮演着重要的角色。
本文旨在探讨蛋白激酶C在氧化应激中的作用机制以及与氧化应激相关疾病的关系。
首先,我们将介绍蛋白激酶C的定义与功能,包括它作为一种酶的特点和它所参与的信号转导通路。
接着,我们将详细阐述氧化应激的概念与机制,包括引起氧化应激的活性氧物质及其生成途径。
随后,我们将着重讨论蛋白激酶C在氧化应激中的作用机制,包括其在细胞内的定位与激活方式等。
此外,我们还将对蛋白激酶C与氧化应激相关疾病的研究进展进行综述。
近年来,许多研究表明,蛋白激酶C在氧化应激过程中的异常表达和功能异常与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如,某些癌症、心血管疾病以及神经退行性疾病等都与蛋白激酶C的活性失调和氧化应激的增加有关。
最后,我们将总结蛋白激酶C在氧化应激中的作用和意义,并讨论当前研究存在的问题和展望。
通过对蛋白激酶C氧化应激的深入理解,我们有望为相关疾病的防治提供新的思路和策略。
综上所述,本文将全面探讨蛋白激酶C在氧化应激中的作用机制及其与相关疾病的关联,旨在深化对氧化应激生物学的认识,并为相关疾病的研究和治疗提供理论依据。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容:文章结构这一部分主要介绍了整篇文章的组织结构和各个章节的内容概述,读者可以通过这一部分对整个文章的框架有一个清晰的认识。
2.正文部分分为四个章节,分别是蛋白激酶c的定义与功能、氧化应激的概念与机制、蛋白激酶c在氧化应激中的作用以及蛋白激酶c与氧化应激相关疾病的研究进展。
2.1 蛋白激酶c的定义与功能部分将介绍蛋白激酶c的基本定义和功能,包括其结构、酶活性以及在细胞信号转导中的作用。
JNK 激酶在细胞凋亡中的作用及其与癌症的关系余冬梅;安输;杨洋;刘莹;徐天瑞;郭晓汐【摘要】JNK 是 MAPK 蛋白激酶三级激活体系最下游的关键蛋白质,位于多个信号转导通路节点位置,它在细胞的增殖与分化、细胞凋亡等重要的细胞生物过程中发挥着决定性的作用。
对癌症等重大疾病的发生、发展起到重要的调控作用。
然而,由于 JNK 激酶3种亚型在不同种类的细胞中对细胞凋亡和肿瘤的发生发展存在较大的差异,使得以 JNK 为靶点的抗癌药物研发遇到巨大的困难。
该文对 JNK 介导的细胞凋亡信号通路,JNK 在细胞凋亡中的调控功能以及 JNK 3种亚型对癌细胞的增殖和凋亡作用进行阐述。
%JNK is a key protein in the third stages of MAPK pro-tein kinase activation cascade,and is located in the key node of multiple signal transduction network.It plays a pivotal role in the cell proliferation,differentiation,apoptosis and some other important cell biological processes.Therefore it acts as an im-portant factor in regulating the development of some major human diseases,such as cancer.But the functional diversity and com-plexity of three JNK isoforms in different cell types make it diffi- <br> cult to develop anticancer drugs with JNK as a treatment target. In this review,we summarized the apoptotic signaling network of JNK and the regulation functions of JNK in cell apoptosis and proliferation.We also discuss the different functions of 3 JNK isoforms in human cancer.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P1641-1645)【关键词】JNK 激酶;JNK1 /JNK2 /JNK3;信号通路;凋亡机制;细胞凋亡;癌症【作者】余冬梅;安输;杨洋;刘莹;徐天瑞;郭晓汐【作者单位】昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室,云南昆明650500;昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室,云南昆明650500;昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室,云南昆明650500;昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室,云南昆明650500;昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室,云南昆明650500;昆明理工大学生命科学与技术学院细胞信号传导实验室,云南昆明650500【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.24;R329.25;R345.57;R730.221 JNK蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),是高等动物体内进化保守的MAPKs超家族中的一员[1]。
钙调素依赖性蛋白激酶在癌症个体化治疗中的作用研究钙调素依赖性蛋白激酶(CaMK)是一种催化蛋白激酶家族成员,广泛参与多种细胞信号传导途径的调控。
最近的研究表明,CaMK在癌症个体化治疗中发挥着重要的作用。
本文将探讨CaMK在癌症治疗中的作用机制以及其潜在的临床应用前景。
首先,CaMK在癌症细胞中的表达水平具有重要的生物学意义。
研究发现,CaMK的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关。
在不同类型的肿瘤中,CaMK的表达水平常常升高,并且与肿瘤的生长、侵袭和转移能力密切相关。
因此,CaMK成为了研究和治疗癌症的重要靶点。
其次,CaMK在癌症治疗中发挥着抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡的作用。
研究发现抑制CaMK的表达或活性可以抑制癌细胞生长并诱导其凋亡。
CaMK通过调控多个信号传导途径,如细胞周期、细胞凋亡和细胞迁移等关键过程,影响癌细胞的命运。
因此,针对CaMK进行治疗可能成为癌症个体化治疗的一个新策略。
近年来,钙调素依赖性蛋白激酶在癌症个体化治疗中的研究取得了一些重要进展。
一些研究人员已经发现了CaMK抑制剂,如KN-93和AIP。
这些抑制剂可以通过抑制CaMK的活化来抑制癌细胞的增殖和侵袭能力。
此外,研究人员还发现,CaMK在一些癌症治疗药物的抗药性中起到了重要作用,因此,针对CaMK进行靶向治疗可能可以克服抗药性问题。
然而,CaMK在癌症个体化治疗中的应用还面临一些挑战。
首先,目前对于CaMK在不同癌症类型中的作用机制了解还不充分。
因此,需要进一步的研究来揭示CaMK与癌症发生、发展之间的关系以及其作用机制。
其次,针对CaMK的治疗策略仍然处于实验室研究阶段,还需要更多的临床实验来验证其疗效和安全性。
在总结上述内容之后,可以得出结论:钙调素依赖性蛋白激酶在癌症个体化治疗中发挥着重要的作用。
通过抑制CaMK 的表达或活性,可以抑制癌细胞的生长和促进细胞凋亡。
虽然目前研究还处于早期阶段,但CaMK有望成为癌症个体化治疗的一个潜在靶点。
蛋白激酶a名词解释蛋白激酶A(Protein Kinase A,PKA)是一种广泛存在于细胞中的激酶,在生物体内具有重要的调控功能。
蛋白激酶A是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,可以磷酸化其他蛋白质,从而调控它们的功能。
蛋白激酶A由两个亚基组成,一个是催化亚基(C亚基),另一个是调节亚基(R亚基)。
在非激活状态下,两个亚基通过相互作用被抑制在一起,阻止其活性。
当细胞内的cAMP水平上升时,cAMP结合到R亚基上,导致R亚基与C亚基分离,激活C亚基,使其可以磷酸化下游靶蛋白。
蛋白激酶A在细胞信号转导中起着非常重要的作用,可以调节众多细胞功能。
首先,蛋白激酶A可以调控细胞内的代谢活动,例如糖代谢、脂肪代谢和蛋白质合成。
其次,它还参与细胞生长和增殖的调控,可以促进细胞的分裂和增殖。
此外,蛋白激酶A还可以影响细胞的分化和发育,参与胚胎发育、组织修复等过程。
蛋白激酶A也在神经系统中发挥重要作用,参与学习记忆的形成和维持。
此外,蛋白激酶A还可以影响细胞凋亡,调控细胞的生存与死亡。
研究显示,蛋白激酶A的异常活性与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如,在癌症中,蛋白激酶A的过度活化可以导致细胞的恶性增殖和转移。
因此,蛋白激酶A成为抗癌药物研发的重要靶点。
此外,蛋白激酶A在心血管疾病、神经退行性疾病等其他疾病中也存在异常活化的情况,针对蛋白激酶A的调控可能成为治疗这些疾病的新途径。
总之,蛋白激酶A是一种重要的细胞信号传导分子,在细胞代谢、生长、增殖、分化、发育、凋亡等多个生命过程中发挥着重要作用。
对蛋白激酶A的深入研究有助于我们更好地理解细胞的调控机制,有望为相关疾病的早期诊断和治疗提供新的思路和方法。
腺苷酸活化蛋白激酶与肿瘤的研究进展孙启天(综述);高宇(审校)【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2014(000)017【总页数】3页(P2221-2223)【关键词】腺苷酸活化蛋白激酶;基因;肿瘤【作者】孙启天(综述);高宇(审校)【作者单位】承德医学院;承德医学院附属医院内分泌科,河北承德 067000【正文语种】中文腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是细胞重要的能量感受器,在能量缺乏时被激活,能量充足时被抑制。
AMPK可以被多种激素、细胞因子及上游基因LKB1激活,并通过与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、p53的相互作用、对脂肪酸合酶及其他激酶的调节实现对细胞生长代谢的抑制,近期的研究发现AMPK在连接代谢综合征和肿瘤中起到重要作用,它可以通过缺氧诱导因子(HIF-1)和肿瘤抑制基因p53降低肿瘤细胞糖酵解水平,有可能会成为日后治疗肿瘤的新靶点。
现就近年来AMPK的研究新进展综述如下。
AMPK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶家族,它包括3个亚单位,1个催化亚基(α)和2个调节亚基(β和γ)。
在哺乳动物中,每个亚基都包括不同的亚型(α1,α2;β1,β2; γ1,γ2和γ3),当细胞面临代谢压力时,细胞内AMP/ATP比例增高,AMP会与γ亚基发生连接,这种连接有两方面的作用,变构催化作用和防止α亚基活化环上的172位苏氨酸被磷酸酯酶去磷酸化。
AMP与γ亚基连接后,α亚基可以通过多种途径被磷酸化进而使ATP的生成增多,利用减少,以维持AMP/ATP的平衡,为细胞的生存提供足够的能量[1]。
1 AMPK的激活AMPK可以被一些激素及细胞因子激活,其中包括瘦素、脂联素、白细胞介素-6(IL-6)和睫状神经营养因子(CNTF)[2]。
AMPK还可以被多种药物激活,最典型的是5-氨基-4-氨甲酰咪唑核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside AICAR),AICAR是一种细胞通透的磷酸化物质,可以在进入细胞后转化为AMP类似物(ZMP)。
蛋白酪氨酸激酶在癌症发生和发展中的作用研究癌症一直是一个危害人类健康的巨大问题,对于癌症的研究一直是医学界的重中之重。
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)则是近些年来得到广泛研究的一种与癌症有关的基因家族。
这篇文章将探讨蛋白酪氨酸激酶在癌症发生和发展中的作用及其研究现状。
一、蛋白酪氨酸激酶的基本概念蛋白酪氨酸激酶是一类酶,在细胞内起到传递信号、调节生长和分化的作用。
它们属于酪氨酸激酶家族(tyrosine kinase family)中的一种。
酪氨酸激酶家族是一种庞大的酶家族,涉及到细胞的许多生物学过程,包括细胞分化、增殖和凋亡等。
这些过程对于正常的细胞生长和发育都起着至关重要的作用。
蛋白酪氨酸激酶是一种单体的酶,其结构包括氨基酸序列、催化区、连接区和再生化区。
它们可以在细胞膜上定位,或者在细胞质内构成复合物。
它们通过识别和磷酸化酪氨酸残基来传递信号。
二、蛋白酪氨酸激酶与肿瘤的联系研究表明,蛋白酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到了至关重要的作用。
肿瘤细胞通常表现出异常的细胞生长和分化,往往伴随着PTK家族蛋白的异常表达和异常激活水平的升高。
这种异常表达和升高使得PTK家族蛋白参与了癌症细胞的增殖、转变和转移等过程,从而加速了癌症的发展。
比如,研究者们发现在多种癌症中的细胞内都存在着PTK家族蛋白异常表达的情况。
肝细胞癌和乳腺癌中表达激酶家族蛋白ERBB2的患者,生存时间的缩短非常明显。
而Bcr-Abl等蛋白激酶的异常表达,则与慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病的发生和发展密切相关。
这些研究标志着我们在癌症治疗领域已经迈出了重要一步,因为每一种癌症都有其对应的蛋白酪氨酸激酶家族等肿瘤相关基因。
三、蛋白酪氨酸激酶在肿瘤治疗中的应用蛋白酪氨酸激酶在癌症治疗中的应用,可以通过靶向特定的激酶,抑制其活性来达到抑制癌症细胞增殖的目的。
例如赫赛汀和曲妥珠单抗IN1480等化学物质可以与肝肿瘤中的EGFR和VEGFR等多种酪氨酸激酶靶标发生结合,从而起到抑制癌症细胞增殖的作用。
胰腺癌患者血清外泌体酪氨酸蛋白激酶受体EphA2蛋白表达变化及其意义魏倩,李泽,冯红蕾天津医科大学肿瘤医院/国家肿瘤临床医学研究中心/天津市肿瘤防治重点实验室/天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津300060摘要:目的观察胰腺癌患者血清外泌体酪氨酸蛋白激酶受体EphA2蛋白表达变化,并探讨其临床意义。
方法选取胰腺癌患者105例(胰腺癌组)、同期体检健康者70例(健康组),采用酶联免疫法检测两组血清外泌体EphA2蛋白。
以胰腺癌患者血清外泌体EphA2蛋白表达水平中位数为临界值,将105例胰腺癌患者分为EphA2蛋白高表达者、EphA2蛋白低表达者,分析血清外泌体EphA2蛋白表达水平与胰腺癌患者临床病理参数的关系。
以胰腺癌患者血清外泌体EphA2蛋白表达水平中位数为临界值,将随访资料完整的胰腺癌患者分为EphA2蛋白高表达组、EphA2蛋白低表达组,采用Kaplan-Meier生存分析法分析血清外泌体EphA2蛋白表达水平与胰腺癌患者预后的关系。
结果胰腺癌组、健康组血清外泌体EphA2蛋白表达水平分别为(1956±216)ng/L、(474±51)ng/L,两组相比,P<0.05。
血清外泌体EphA2蛋白表达水平与胰腺癌TNM分期、淋巴结转移有关(P均<0.05),与患者的性别、年龄、吸烟史、酗酒史无关(P均>0.05)。
EphA2蛋白高表达组3年生存率为14.9%,EphA2蛋白低表达组3年生存率为37.7%,两组相比,P<0.05。
结论胰腺癌患者血清外泌体EphA2蛋白表达水平升高,与胰腺癌TNM分期、淋巴结转移有关;血清外泌体EphA2蛋白高表达的胰腺癌患者3年生存率低于低表达者。
关键词:酪氨酸蛋白激酶受体EphA2;外泌体;胰腺肿瘤;胰腺癌doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2021.09.008中图分类号:R735.9文献标志码:A文章编号:1002-266X(2021)09-0031-04Expression changes of Exo-EphA2in pancreatic cancer and its clinic significanceWEI Qian,LI Ze,FENG HongleiTianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin300060,ChinaAbstract:Objective To observe the expression changes of serum exosomal erythropoietin-producing hepatocellular receptor A2(Exo-EphA2)in the pancreatic cancer(PC)patients and to explore its clinic significance.Methods The levels of serum Exo-EphA2in105pancreatic cancer patients and70healthy controls were assessed by ELISA.By taking the median level of serum Exo-EphA2protein expression in PC patients as the critical value,we divided105PC patients into the high Exo-EphA2expression group and low Exo-EphA2expression group.The relationship between serum Exo-EphA2levels and clinicpathological characteristics was analyzed.Base on the median level of serum Exo-EphA2protein expression in PC patients,100PC patients with complete clinical data were divided into the high Exo-EphA2expression group and low Exo-EphA2expression group.Kaplan-Meier test was used to analyze the relationship between serum Exo-EphA2and patients’prognosis.Results The levels of serum Exo-EphA2in PC and healthy controls were(1956±216)and(474±51)ng/L,respectively;serum Exo-EphA2level was significantly higher in PC patients than in healthy controls (P<0.05).The expression level of serum Exo-EphA2was related to TNM stage and lymph node metastasis(both P<0.05),but not to gender,age,smoking or drinking(all P>0.05).The3-year survival rate was14.9%in the high Exo-EphA2expression group and37.7%in the low Exo-EphA2expression group,with statistically significant difference(P<0.05).Conclusion The expression of serum Exo-EphA2increases significantly in the PC patients,which is relatedwith TNM stage and lymph node metastasis;the3-year survival rate of patients with high expression of Exo-EphA2is lower than that of patients with low expression of Exo-EphA2.Key words:erythropoietin-producing hepatocellular receptor A2;exosomes;pancreatic neoplasms;pancreatic carcinoma基金项目:国家自然科学基金资助项目(81702996)。
蛋白激酶在肿瘤中的作用及靶向治疗方法在癌症的研究和治疗中,蛋白激酶是一个重要的目标。
许多研究已经表明,蛋白激酶是许多类型的癌症的原因之一,因此,它已成为肿瘤研究和治疗的重点。
什么是蛋白激酶?蛋白激酶是一种酶,它促进蛋白质的磷酸化过程。
磷酸化是一种可逆反应,在这个过程中,一个磷酸基团被添加到一个蛋白质分子中。
这种反应可以改变蛋白质的结构、功能和定位,从而影响细胞的信号转导、细胞分裂和凋亡等过程。
蛋白激酶在癌症中的作用癌症是一个复杂的疾病,它包括多种不同类型的肿瘤。
这些肿瘤可能由多种因素引起,包括遗传变异、环境因素和生活方式等。
然而,大多数癌症都涉及到细胞信号转导途径的异常,而蛋白激酶在这些途径中发挥了重要作用。
蛋白激酶可以促进周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性,从而促进细胞周期的进展。
它还可以影响细胞的凋亡和细胞移动等过程。
大多数肿瘤细胞都有异常的蛋白激酶信号转导途径,这可能与肿瘤细胞的不受调节的细胞分裂和长期存活有关。
因此,通过抑制蛋白激酶活性,可以阻止癌细胞的生长。
这种靶向治疗方法成为肿瘤治疗的一个重要方向。
蛋白激酶抑制剂的种类目前已经开发了许多蛋白激酶抑制剂,用于治疗各种类型的癌症。
这些抑制剂可以通过不同的方式与蛋白激酶结合,从而阻止其活性。
一类蛋白激酶抑制剂是ATP竞争性抑制剂。
这些抑制剂模拟ATP,与蛋白激酶的ATP结合位点竞争,从而阻止蛋白激酶的磷酸化反应。
例如,Imatinib是一种广泛用于治疗慢性粒细胞白血病的蛋白激酶抑制剂。
另一类抑制剂是非ATP竞争性抑制剂。
这些抑制剂通过与蛋白激酶的其他结合位点结合,从而阻止其磷酸化反应。
例如,Trastuzumab是一种通过结合HER2蛋白而阻止其活性的蛋白激酶抑制剂,用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
未来展望蛋白激酶抑制剂已经在癌症治疗中取得了一定的成果,但仍存在许多挑战和机会。
一方面,新的蛋白激酶抑制剂需要开发,以应对不同类型的癌症和耐药性。
㊀收稿日期:2022-03-30作者简介:陈烨(1965-)ꎬ男ꎬ辽宁沈阳人ꎬ研究员ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:创新药物研发.㊀∗通讯作者:陈烨ꎬE ̄mail:chenye@163.com.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第50卷㊀第4期㊀2023年JOURNALOFLIAONINGUNIVERSITYNaturalSciencesEditionVol.50㊀No.4㊀2023Src蛋白激酶的研究进展陈㊀烨∗ꎬ王㊀智ꎬ傅浩栋ꎬ车㊀晋(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳110036)摘㊀要:类固醇受体辅激活因子(SteroidreceptorcoactivatorꎬSrc)是一种由Src原癌基因编码的非受体型酪氨酸激酶ꎬ属于Src家族蛋白激酶(Src ̄familykinasesꎬSFKs)的核心成员.Src广泛存在于人体细胞中ꎬ可调节细胞分裂㊁运动㊁黏附㊁血管生成和存活等多种过程ꎬ对维持机体的正常生理功能活动具有重要作用.Src诱导各种恶性细胞的转化ꎬ在多种肿瘤细胞中都有发现ꎬ可以参与肿瘤的产生㊁生长㊁转移等多方面.与Src相关的信号通路异常激活或过表达会导致机体异常ꎬ进而导致癌症的产生.本文主要综述了Src的结构㊁Src的信号通路㊁Src对癌症治疗的作用及其抑制剂等.关键词:SrcꎻSrc信号通路ꎻ癌症ꎻ抑制剂中图分类号:R73㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:1000-5846(2023)04-0359-07ResearchProgressofSrcProteinKinaseCHENYe∗ꎬWANGZhiꎬFUHao ̄dongꎬCHEJin(SchoolofPharmaceuticalSciencesꎬLiaoningUniversityꎬShenyang110036ꎬChina)Abstract:㊀Steroidreceptorcoactivator(Src)isakindofnon ̄receptortyrosinekinasesencodedbySrcproto ̄oncogenesꎬwhichisacorememberofSrc ̄familykinases(SFKs).Srciswidelypresentinhumancellsandplaysanimportantroleinthemaintainingnormalphysiologicalfunctionsofthebodybyregulatingvariousprocessessuchascelldivisionꎬmovementꎬadhesionꎬangiogenesisandsurvival.Srcinducesthetransformationofvariousmalignantcellsꎬwhichhasbeenfoundinavarietyoftumorcellsandcanbeinvolvedintheoccurrenceꎬgrowthandmetastasisoftumors.AbnormalactivationoroverexpressionofSrc ̄relatedsignalingpathwayscanleadtoabnormalitiesinthebodythatleadtocancer.InthispaperꎬthestructureꎬsignalingpathwayꎬroleofSrcincancertreatmentanditsinhibitorsarediscussed.Keywords:㊀steroidreceptorcoactivator(Src)ꎻSrcsignalingpathwayꎻcancerꎻinhibitors㊀㊀0㊀引言全球癌症死亡例数和发病例数持续上升[1]ꎬ癌症已经成为威胁人类健康的最大敌人.酪氨酸激酶(TyrosinekinaseꎬTKs)作为抗肿瘤药物研究的重要靶点ꎬ起到将细胞外环境中的信号传递到细胞内部的作用[2].根据是否具有细胞外配体结合和跨膜结构域的受体样特征ꎬTKs可以分为受体酪氨酸激酶(ReceptortyrosinekinasesꎬRTKs)和非受体酪氨酸激酶(NonreceptortyrosinekinaseꎬNRTKs).类固醇受体辅激活因子(SteroidreceptorcoactivatorꎬSrc)属于NRTKsꎬ能够参与细胞内信号转导并调节生命活动的生化反应ꎬ对维持细胞㊁组织和器官的稳态具有十分重要的意义[3].临床研究表明ꎬSrc在肺癌[4]㊁乳腺癌[5]等肿瘤细胞的产生㊁转移中有重要作用.1㊀Src的结构Src约为60kuꎬSrc与Blk(B淋巴酪氨酸激酶)㊁Fgr(猫肉瘤病毒原癌基因同系物)㊁Fyn(致密物酪氨酸激酶)㊁Hck(造血细胞激酶)㊁Lyn(一种酪氨酸蛋白激酶)㊁Lck(淋巴细胞特异性激酶)㊁Yes(一种酪氨酸蛋白激酶)㊁Yrk(一种酪氨酸蛋白激酶)共同构成Src家族蛋白激酶(SFKs)[6].基于它们的氨基酸序列差异ꎬSrc分为两个亚家族ꎬ第一类包括Src㊁Fyn㊁Yes和Yrkꎬ第二类包括Blk㊁Fgr㊁Hck㊁Lck和Lynꎬ主要存在于造血细胞中.Src结构由SH1㊁SH2㊁SH3㊁SH4组成[7]ꎬ其中SH4是膜附着所必需的ꎻSH2和SH3结构域不但可以将Src定位到合适的细胞位置ꎬ而且参与调节Src的催化活性ꎻSH1含有自身磷酸化位点酪氨酸416(Tyr416)ꎬ可以激活Src活性ꎬ而C端调节域的酪氨酸527(Tyr527)是磷酸化的调节位点和抑制因子ꎬ可以抑制Src的活性ꎬ在终止SFKs的功能中起着至关重要的作用[8].2㊀Src信号通路的调节2.1㊀Src与PI3K/Akt信号通路PI3K(Phosphatidylinositol ̄3 ̄kinasesꎬPI3K)是磷脂酰肌醇-3-激酶ꎬPI3K/Akt(蛋白激酶)信号通路广泛存在于肿瘤细胞中ꎬ影响着细胞的基本生命活动.研究表明ꎬ通过使用特异性Src抑制剂PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(t-丁基)吡唑[3ꎬ4 ̄d]嘧啶)处理肝癌细胞显著降低了Akt磷酸化水平ꎬ阻止PI3K/Akt信号通路的过表达或磷酸化ꎬ从而抑制恶性肿瘤细胞的异常增殖ꎻ另外ꎬPP2因进一步调节下游蛋白的功能而发挥生物抑制作用[9].Liu等[10]研究表明ꎬ乙型肝炎病毒表面大抗原(LargehepatitisBvirussurfaceantigenꎬLHBs)通过Src信号通路促进PI3K/Akt活化ꎬLHBs的表达可加速G1-S(DNA合成前期-DNA合成期)细胞周期进程并激活Src/PI3K/Akt信号通路ꎬ诱导肝癌发生.2.2㊀Src与FAK信号通路局部黏着斑激酶(FocaladhesionkinaseꎬFAK)是一种细胞质蛋白酪氨酸激酶ꎬFAK由一个N端的FERM(4.1 ̄ezfin ̄radixin ̄moesin)结构域ꎬ一个中心激酶结构域和一个C端黏着斑靶向(FAT)组成.FAK的N端接受来自上游的整合素等信号分子ꎬ活化FAK并使其磷酸化ꎬFAK进而激活下游信号通路并亲自参与多条信号通路转导[11].Src激活FAK并启动其向细胞膜的转运ꎬ在细胞膜上FAK与整合素结合并调节整合素介导的黏附作用.Thamilselvan等[12]采用细胞外压力诱导Src激活ꎬ它们将PI3K㊁FAK和Akt1(蛋白激酶B)信号通路联动起来ꎬ使胞浆中的FAK㊁p85(PI3K的调节亚基)和Akt随后转移到细胞膜上ꎬ通过FAK与β1(转化生长因子-β1)整合素异源二聚体结合ꎬ能够调节β1整合素异源二聚体与基质蛋白的结合亲和性ꎬ整合素结合亲和性的改变可以促进结肠癌细胞的063㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版2023年㊀㊀㊀㊀黏附[12].2.3㊀Src与STAT3信号通路信号转导和转录激活因子(SignaltransducersandactivatorsoftranscriptionꎬSTATs)是一类具有类似结构的细胞质转录因子家族ꎬ起到转导细胞外细胞因子和生长因子的功能.STAT3(信号转导和转录激活因子3)是STATs的重要成员ꎬ可直接或通过其他转录因子间接调节基因表达.STAT3除了是细胞因子受体的下游ꎬ还可以被生长因子受体和非受体酪氨酸激酶激活[13].STAT3信号通路常在恶性细胞中被激活ꎬ能诱导大量对癌症产生至关重要的基因ꎬ成为癌症的主要内在途径.Zhu等[14]研究表明ꎬAhR-Src-STAT3-IL-10信号通路是参与炎性巨噬细胞免疫调节的关键通路ꎬ芳烃受体(AhR)通过Src-STAT3信号通路促进炎症巨噬细胞中1L-10(白细胞介素10)的表达ꎬ从而限制过度炎症的不良后果.3㊀Src与癌症3.1㊀乳腺癌乳腺癌是全世界女性癌症死亡的最常见原因ꎬ近年来发病率一直呈上升趋势ꎬ严重危害了女性的身体健康.Djeungoue-Petga等[15]研究表明ꎬ位于线粒体内的Src在乳腺癌中具有特定的功能ꎬ可以使三阴性乳腺癌更具侵袭性ꎬ并改变线粒体代谢.在87例三阴性乳腺癌和93例非三阴性乳腺癌中检测Srcꎬ结果显示ꎬSrc都有表达ꎬ且在三阴性乳腺癌中的表达频率高于非三阴性乳腺癌ꎬ因此ꎬSrc可能是治疗乳腺癌的潜在靶点[16].Ngan等[17]发现Src介导的LPP(脂质瘤首选伴侣)酪氨酸磷酸化对乳腺癌细胞的侵袭和转移至关重要.Song等[18]研究表明ꎬSrc在有丝分裂刺激下直接与lipin-1(磷脂酸磷酸酶)相互作用并使其磷酸化ꎬ有助于通过加速磷脂和甘油三酯合成来维持乳腺癌细胞的增殖.3.2㊀肺癌肺癌是一种极其复杂的恶性肿瘤ꎬ它的死亡率在所有肿瘤中位居首位.在肺癌的病例中ꎬ非小细胞肺癌(NSCLC)占比较大ꎬ是其主要类型.Dong等[19]通过体内和体外实验ꎬ将NSCLC细胞经不同浓度的槲皮素(Quercetin)给药ꎬ发现该化合物通过抑制Src/Fn14/NF-κB信号转导发挥抗NSCLC细胞增殖和转移的作用.Zhao等[20]采用荧光定量PCR法检测64例肺恶性组织和40例肺良性病变样本中葡萄糖转运蛋白(Glucosetransportprotein ̄1ꎬGlut ̄1)的表达ꎬ发现肺恶性组织Glut-1归一化值显著高于肺良性病变样本ꎬ差异具有统计学意义(P<0.05)ꎬ综合数据证实ꎬGlut-1通过整合素β1/Src/FAK信号通路调控NSCLC细胞增殖㊁迁移㊁侵袭和凋亡ꎬ可作为肺癌治疗的全新靶点.区豪杰等[21]研究表明ꎬRITA(肿瘤凋亡和P53再生化合物)提升肺鳞癌H226(人肺鳞癌细胞NCI-H226)细胞内活性氧水平ꎬ细胞内动态平衡被打破ꎬ从而导致Src/STAT3信号通路水平下降ꎬ最终诱导肺鳞癌细胞凋亡.3.3㊀前列腺癌前列腺癌是发病率和死亡率相差较大的男性常见恶性肿瘤ꎬ它的发病率随着年龄的增长而快速上升.CXC趋化因子配体1-脂质运载蛋白2(CXCL1-LCN2)激活Src信号ꎬ触发上皮-间充质转换(Epithelial ̄mesenchymaltransitionꎬEMT)ꎬ从而促进前列腺癌细胞的迁移ꎬ导致肿瘤转移增强[22].Dai等[23]研究发现ꎬ在缺氧条件下Src可以促进细胞的转移ꎬ这也正是前列腺癌治疗失败的原因ꎬ而Src抑制剂在缺氧条件下能降低细胞的转移功能ꎬ这表明此类药物具有治疗前列腺癌的潜力.Teng等[24]发现ꎬ达沙替尼阻断Src信号通路可以增强CYT997(微管聚合抑制剂)在前列腺癌中的抗癌活性.163㊀第4期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:Src蛋白激酶的研究进展㊀㊀3.4㊀肝癌肝癌是一种预后不良㊁治疗选择有限的恶性肿瘤ꎬ其中肝细胞癌(HepatocellularcarcinomaꎬHCC)是其主要类型.Wang等[25]研究发现ꎬmicroRNA24-2是一种具有癌变功能的microRNAꎬ至少在人类肝癌中有所体现ꎬ在人类肝癌干细胞(LivercancerstemcellsꎬHLCSCs)的实验中发现ꎬmicroRNA24-2通过增强HLCSCs中的PKM1(Pyruvatekinasemuscleisozyme1)来促进Src的表达ꎬ而Src正向调节和控制microRNA24-2在HLCSCs中的致癌功能.Suresh等[26]研究表明ꎬSrc-2可能具有致癌或抑癌活性ꎬ这取决于在不同组织中表达的靶基因和核受体ꎻ在肝脏中Src-2与多个肿瘤抑制因子包括甲状腺受体(TR)㊁雌激素受体(ER)等共同激活一个特定的靶基因程序ꎬ从而抑制肿瘤.3.5㊀卵巢癌卵巢癌是最为致命的妇女恶性肿瘤ꎬ其中ꎬ上皮性卵巢癌(EpithelialovariancancerꎬEOC)是其主要类型.由于预兆不显著ꎬ一直到晚期才易被发现ꎬ因此往往错过最佳治疗阶段.Huang等[27]运用免疫组织化学法检测c-Src(Cell ̄steroidreceptorcoactivator)在82例EOC患者和25例良性卵巢病变患者中的表达ꎬ并用20个正常卵巢组织作为对照ꎬ结果显示ꎬEOC中c-Src表达阳性的比例显著高于对照组ꎬ该研究还表明ꎬ通过Tyr416的磷酸化激活c-Src可能在卵巢癌发展的早期阶段发挥作用.Cheng等[28]发现ꎬZIP13(Zrt ̄andIrt ̄likeprotein13)是卵巢癌转移的主要介质ꎬ可以调节细胞内锌的分布ꎬ激活Src/FAK通路并导致卵巢癌的转移ꎬ因此ꎬZIP13可能是预防和治疗卵巢癌转移的一个有价值的治疗靶点.近年来ꎬBley等[29]在EOC衍生细胞中发现ꎬ胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白1(Insulinlikegrowthfactor ̄2mRNA ̄bindingprotein1ꎬIGF2BP1)通过刺激Src/ERK(Extracellularsignal ̄regulatedkinase)信号转导来促进卵巢癌侵袭性生长.Qiu等[30]研究发现TRIM50(Tripartitemotif ̄containing50)通过靶向Src并降低其活性来抑制卵巢癌ꎬ这为通过正向调节TRIM50来治疗Src过度激活的癌症提供了一种新的思路.3.6㊀宫颈癌宫颈癌是影响中年妇女健康的主要公共卫生问题ꎬ宫颈鳞状细胞癌(CSCC)占宫颈癌的绝大比例.Hou等[31]采用免疫组织化学法检测20例正常宫颈组织㊁20例宫颈原位癌(CIS)和87例宫颈鳞状细胞癌(CSCC)中磷酸化c-Src的表达.结果显示ꎬ磷酸化c-Src在正常宫颈组织㊁CIS和CSCC中的表达逐渐升高ꎬ此外ꎬ磷酸化c-Src的表达与宫颈癌的总生存率和复发率相关.Du等[32]研究发现ꎬ整合素α3与c-Src相互作用并激活ERK/FAK信号通路ꎬ导致黏着斑形成受损ꎬ这种作用使宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力增强ꎬ并通过分泌基质金属蛋白酶-9(Matrixmetalloproteinase ̄9ꎬMMP-9)诱导宫颈癌血管生成.Yang等[33]发现ꎬ膳食油酸诱导的CD36(Clusterofdifferentiation36)通过上调Src/ERK信号通路促进宫颈癌细胞生长和转移.3.7㊀胰腺癌胰腺癌是一种高度致命㊁转移较快的消化道肿瘤ꎬ大多数患者在胰腺癌晚期之前一直没有明显症状.Kuo等[34]发现ꎬ在K-ras(KirstenRatSarcomaVirus)突变和p53基因缺失的条件下ꎬβ-连环蛋白通过上调PDGF(Platelet ̄derivedgrowthfactor)/Src信号ꎬ加速了胰腺癌的发生.Li等[35]研究表明ꎬ天然化合物OblongifolinC(OC)在体内对胰腺肿瘤的生长发挥抑制作用ꎬ并通过泛素-蛋白酶体途径下调Src表达来提高吉西他滨(Gemcitabine)的敏感性ꎬ有效抑制胰腺癌细胞增殖.An等[36]证实ꎬOxialisobtriangulata甲醇提取物(OOE)对胰腺癌细胞BxPC3(Biopsyxenograftofpancreaticcarcinomaline ̄3)具有抗癌活性ꎬOOE调控ERK/Src/STAT3激活ꎬ并调节与肿瘤发展相关的STAT3下游基因ꎬ展现了OOE作为抗癌药物的可能性.263㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版2023年㊀㊀㊀㊀3.8㊀胃癌尽管胃癌发病率有所下降ꎬ但胃癌仍然是全球癌症死亡的常见原因之一.刘江惠等[37]应用流式细胞术检测c-Src在50例胃癌组织和10例胃黏膜中的表达情况ꎬ结果显示ꎬSrc在胃癌组织的表达高于胃黏膜组织(P<0.01)ꎬ且在临床晚期蛋白表达水平高于临床早期ꎬ差异有统计学意义(P<0.05).Qi等[38]的研究结果发现ꎬ红景天苷(Salidroside)通过抑制活性氧(ROS)介导的Src相关信号通路蛋白磷酸化和热休克蛋白70(HSP70)的表达来阻止胃癌细胞的增殖和迁移.Nam等[39]发现ꎬ塞卡替尼单独或与其他药物联合使用抑制Src激酶活性可降低胃癌细胞的增殖和迁移.4㊀Src抑制剂4.1㊀达沙替尼达沙替尼是一种广泛而有效的多酪氨酸激酶抑制剂.它主要用于抑制Abl和Srcꎬ除此之外还能够抑制c-KIT(c ̄Kitproto ̄oncogeneprotein)㊁PDGFR-α(Platelet ̄derivedgrowthfactorreceptorα)㊁PDGFR-β(Platelet ̄derivedgrowthfactorreceptorβ)和肾上腺素受体激酶.聚糖结合蛋白(Syndecan ̄bindingproteinꎬSDCBP)与c-Src的相互作用ꎬ促进c-Src在残基419处的酪氨酸磷酸化ꎬ增强了三阴性乳腺癌的增殖ꎬ而达沙替尼在残基419处抑制c-Src的酪氨酸磷酸化ꎬ并阻断SDCBP诱导的细胞循环进展[40].Redin等[41]研究表明ꎬ达沙替尼在NSCLC中与抗PD-1免疫疗法协同作用ꎬ可导致肿瘤消退.4.2㊀博舒替尼博舒替尼也是一种小分子Abl/Src双效抑制剂ꎬ但它对PDGFR和KIT(Kitproto ̄oncogeneprotein)受体无活性.Rabbani等[42]研究发现ꎬ博舒替尼通过调节参与癌症生长和骨骼转移的基因ꎬ阻断前列腺癌的侵袭㊁生长和转移.Src和c-Ab1(Abelsontyrosinekinase)是神经母细胞瘤的潜在治疗靶点ꎬ博舒替尼单独或与其他化疗药物联合可能是治疗神经母细胞瘤一种有价值的选择[43].4.3㊀来那替尼来那替尼是一种新型㊁不可逆的人表皮生长因子受体2(Humanepidermalgrowthfactor2ꎬHER2)靶向酪氨酸激酶抑制剂.曲妥珠单抗(Trastuzumab)已经被证明可以作为HER2阳性乳腺癌患者的新型疗法ꎬ然而很大一部分HER2阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗会产生耐药性ꎬ而来那替尼可以抵消这种耐药性ꎬ从而降低三阴性乳腺癌复发[44].5㊀展望Src在多种细胞信号转导途径中发挥着关键作用ꎬ也是癌症治疗中研究较好的靶点之一.通过本文的论述ꎬSrc的致癌激活已被证明在癌症中发挥重要作用ꎬ可以促进肿瘤生长和转移.一些针对Src的抑制剂已经开发出来ꎬ其中许多药物已经成功地用于临床治疗ꎬ但在临床中会有无法预料的并发症ꎬ还需要进一步的探索和阐述.随着未来研究的深入ꎬ针对Src的认识会更加清晰ꎬSrc抑制剂与其他抑制剂的联合使用会对癌症治疗发挥巨大作用.参考文献:[1]㊀SoerjomataramIꎬBrayF.Planningfortomorrow:Globalcancerincidenceandtheroleofprevention2020-2070[J].NatureReviewsClinicalOncologyꎬ2021ꎬ18(10):663-672.[2]㊀MaoLMꎬGeoslingRꎬPenmanBꎬetal.Localsubstratesofnon 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死亡相关蛋白激酶与血液系统肿瘤的研究进展赵卫华;程鹏【摘要】死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase,DAPK)是肿瘤抑制基因,由钙离子/钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶.国内外研究证实,DAPK 的表达水平及甲基化与肿瘤的发生、发展、治疗和预后密切相关.本文就DAPK与血液系统肿瘤的相关研究进展作一综述.【期刊名称】《中国癌症防治杂志》【年(卷),期】2017(009)005【总页数】4页(P408-411)【关键词】死亡相关蛋白激酶;血液系统肿瘤;抑癌基因;细胞凋亡【作者】赵卫华;程鹏【作者单位】530021 南宁广西医科大学第一附属医院血液科;530021 南宁广西医科大学第一附属医院血液科【正文语种】中文【中图分类】R733死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase,DAPK)目前被认为是一种肿瘤抑制剂,广泛参与多种途径介导的细胞凋亡。
近年来,DAPK与血液系统肿瘤相关性的研究取得一定进展,现综述如下。
目前确认DAPK家族包括DAPK、DRP-1/DAPK2、DlK/ZIPK、DRAK1和DRAK2等5个成员。
1995年由以色列科学家检测细胞凋亡和抑癌基因时发现,在基因序列上位于9q34.1,功能为介导及诱导细胞凋亡。
DAPK有一个多中心结构,包括非接触反应中心和接触反应中心,但特别重要的接触反应中心仅占DAPK 酶结构的1/5。
DAPK家族富有变化的C-末端与每一个酶的调节功能有关,是其诱导凋亡所必需的。
DAPK凋亡激发效应依赖完好的酶催化活性、正确的细胞定位和死亡域。
其蛋白激酶区、钙调素结合区、P-环与DAPK功能活化有关,锚蛋白、细胞骨架结合区与其在亚细胞结构中的定位有关。
其家族同源性均表现在N-末端激酶区。
DAPK参与多种凋亡信号转导途径。
Deiss等[1]研究发现,HeLa细胞在IFN-γ刺激下死亡,而表达抗DAPK mRNA的HeLa细胞可在IFN-γ刺激下存活,说明DAPK可能参与IFN-γ介导的凋亡。
原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Src)是一种酪氨酸激酶,是一种重要的细胞信号传导蛋白,在肿瘤发生和发展中发挥着重要作用。
它是人类第一种被发现的致癌基因。
在正常细胞中,Src激酶参与调控细胞增长、分化、黏附、迁移和凋亡等生命活动。
但当其活性异常过高时,会导致细胞异常增殖和转移,从而促进肿瘤的发生和发展。
1. Src的发现与致癌机制Src激酶最早是在鸡生肉瘤中被发现的,并被认为是一种致癌基因。
后续的研究发现,Src激酶在多种癌症中高表达,包括乳腺癌、结肠癌、肺癌等。
激酶活化与肿瘤的耐药性和移动性密切相关。
研究表明,Src 激酶通过调控细胞周期、细胞黏附、细胞凋亡等途径参与了肿瘤的发生和发展。
2. Src的信号通路Src激酶是一个非常复杂的信号分子,它参与了多种信号通路的调控。
在细胞内,Src激酶和多种受体酪氨酸激酶、整合素及其他细胞内外受体蛋白相互作用,从而调节细胞外基质与细胞之间的相互作用。
通过这些相互作用,Src激酶能够调节细胞的迁移、增殖和凋亡等生命活动。
3. Src激酶在肿瘤治疗中的作用由于Src激酶在多种癌症中的高表达及其参与的多种细胞生命活动,针对Src激酶的抗肿瘤药物成为了研究的热点。
目前,已有多种Src激酶抑制剂被开发出来,并在临床试验中取得了一定的疗效。
这些药物包括普林灵(Dasatinib)、紫杉醇等。
不过,这些抑制剂目前在临床应用中还面临一些挑战,如耐药性、不良反应等。
未来,寻找更加安全有效的Src激酶抑制剂将是肿瘤治疗领域的重要方向。
4. 小结Src激酶作为一种重要的细胞信号传导蛋白,在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用。
研究表明,Src激酶的异常活化与多种癌症的发生和发展密切相关,针对Src激酶的抗肿瘤药物具有很大的潜力。
在今后的研究中,需要深入了解Src激酶在肿瘤中的作用机制,并寻找更加安全有效的抑制剂,以期为肿瘤的治疗提供新的思路和方法。
Src激酶在肿瘤治疗中的作用,不仅仅局限于作为靶向治疗的药物。
死亡相关蛋白激酶在肿瘤中的研究进展聂瑞雪;肖巍;董秀娟【摘要】分析死亡相关蛋白激酶(DAPK1)结构功能、凋亡机理及其在不同肿瘤组织中的表达情况,并回顾分析 DAPK1与肿瘤发生、发展及转移之间的关系,DAPK1的突变或缺失表达与众多肿瘤的发生、发展成正相关,如宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌及胃癌等。
本文通过对 DAPK1在肿瘤发生发展过程中的研究,为肿瘤的早期诊断和治疗提供新的思路和依据,进而采用通过对 DAPK1基因的修复,加速肿瘤细胞的凋亡。
【期刊名称】《中国生育健康杂志》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】3页(P188-190)【关键词】死亡相关蛋白激酶;肿瘤;凋亡;甲基化【作者】聂瑞雪;肖巍;董秀娟【作者单位】150001 哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科;150001 哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科;150001 哈尔滨医科大学第四附属医院妇产科【正文语种】中文死亡相关蛋白激酶(death associated protein kinase 1,DAPK1)是用逆转录法选择用凋亡刺激因素存活的细胞克隆株的方法发现的一个目前已确定的抑癌基因[1]。
DAPK1是细胞凋亡的阳性介导因子,DAPK1在IFN-C、Fas、TNF-A[2]和细胞外介质剥离造成的死亡[3]起着调节作用。
Kimchi研究小组与日本学者的研究都表明DAPK1在C2-神经酰胺诱导的P12细胞凋亡起着关键作用[4-5]。
DAPK1基因在宫颈癌、肝癌、肺癌及膀胱癌和原发性中枢神经系统淋巴瘤组织等多种肿瘤细胞及肿瘤细胞系中失活中表达缺失,主要机制是由于异常的DNA甲基化修饰,从而使抑癌基因表达沉默,促使细胞恶性转化。
DAPK1在高分化乳腺癌组织中的表达明显高于低分化鳞状细胞癌中的表达。
DAPK1的表达缺失在不同临床分期的精原细胞瘤、非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤向精原细胞瘤的转化和睾丸的恶性转化中具有重要作用。
一、DAPK1的基本结构和功能DAPK1位于9q34.1[6]染色体的钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其编码序列全长4 293 bp,其编码的蛋白质分子量约为160 kD,是凋亡的正性调节因子之一[7],是用基因敲除技术扫描启动细胞凋亡的基因和抑制肿瘤基因时发现的。
蛋白激酶
1、按底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类(5类)
①.丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶
②.酪氨酸(Tyr)蛋白激酶:
1.EGFR(EGFR、HER2/ErbB2、ErbB3、ErbB4):表皮生长因子受体
2.PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ):血小板衍生生长因子受体
CSF1R: 集落刺激因子1受体
c-Kit:干细胞生长因子受体
Flk2:胎肝激酶2
3.InsR:胰岛素受体
IGF-1R:类胰岛素生长因子受体
IRR:胰岛素相关受体
4.NGFR:神经生长因子受体
5.FGFR(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4):成纤维细胞生长因子受体
6.VEGFR(VEGFR1、VEGFR2/FLK-1、VEGFR3/FLT4):血管内皮生长因子受体
7.HGFR:肝细胞生长因子受体
8.c-Met
Ron
sea
9.Ltk
Alk
10.c-RET
11.Ros
12.Eph、Eck、Eek、Erk、Elk
13.Tie、Tie-2
Src家族
Tec家族(Btk、Itk/Tsk/Emt、Tec、Txk和Bmx等)
ZAP70家族
、TYK1)等
Abl
Wee等
③.组氨酸蛋白激酶(组氨酸、精氨酸或赖氨酸的碱性残基被磷酸化,见于双组分信号系统)
④.色氨酸蛋白激酶
⑤.天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶
2、按序列相似性及功能(7类)
①.AGC组:核苷酸依赖家族(PKA、PKG、PKC家族)
②.CaMK组:Ca2+/钙调素调节的蛋白激酶家族、snfl/AMPK家族
③.CMGC组:CDK、MAPK、GSK3、CLK家族
④.CKI:酪氨酸激酶家族I
⑤.TK:酪氨酸蛋白激酶
⑥.TKL:类似酪氨酸激酶
⑦.STE
癌症
1、癌症主要有四种:
1、癌瘤:影响皮肤、粘膜、腺体及其他器官;
2、血癌:即血液方面的癌;
3、肉瘤:影响肌肉、结缔组织及骨头;
4、淋巴瘤:影响淋巴系统。
常见的癌症有血癌(白血病)、骨癌、淋巴癌(包括淋巴细胞瘤)、肠癌、肝癌、胃癌、盆腔癌(包括子宫癌,宫颈癌)、肺癌(包括纵隔癌)、脑癌、神经癌、乳腺癌、食道癌、肾癌等。
4、常见癌基因在染色体上的定位。