GWP良好的称量管理规范2017版
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性能验证涵盖了仪器进行日常测试时的要求和风险。不准确称量所造成的影响越大，并且称量准确度要 求越严格，则需要进行的校准和用户测试越频繁。但对于风险较小且要求较低的应用，测试工作可相应减 少。GWP® 深入浅出地分析了普遍误解 — 特别是对测试程序的定义以及选择适当的砝码进行定期性能验 证的误解。根据科学原理，GWP® 指导用户如何优化其日常测试程序以及如何避免进行不必要或甚至错误 的测试。风险和生命周期管理是 GWP® 称量规范的有机组成部分，可消除法规遵从、过程质量、生产力和成 本意识之间的差异。
在这种误解之下，如果出现 OOS，很少会有人质疑整个过程中秤是导致 OOS 的原因。因此，OOS 无法避免， 并且无法保证不会再次出现。
4. 测量不确定度和最小称量值
4.1 称量系统的测量不确定度
满足始终准确且可靠的称量要求的最新策略包括：采用科学方法选择和测试仪器 [6]。这些方法也解释了在 行业中普遍存在的称量误解。
不只是制药行业面临上述问题。食品行业也是如此，近几年食品安全和质量管理条例要求越来越严格。 GMO（基因改造生物）或纳米技术的开发给食品安全和质量带来了新的挑战；此外，国际供应和食品交易以 及供给的增加，预计也会使这一趋势更加明显。随着这些趋势的发展，以及国际和国家法律发生相应变化， 标准和检查过程会进行定期修订。近期一个影响行业的立法案例就是于 2011 年 1 月开始实施的《美国食 品安全现代化法案》(FSMA) [4]。该法案将联邦监管机构的工作重心由应对安全问题转为预防问题的出现。 该新法目前正在实施中，其中包括加强预防控制以及增加 FDA 强制性检查的频率。尽管过去几乎所有 FDA 483 缺陷报告和警告信均针对制药以及医疗设备行业，但重点已明显转向食品行业。
3 白皮书 梅特勒-托利多
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3. 称量对过程质量的影响
称量是大多数实验室中的关键环节，但始终未得到足够的重视，其复杂性也经常被低估。由于称量质量对最 终结果质量的影响很大，美国药典 (USP) 特别要求在定量分析过程中应获取准确度较高的称量结果 [5]。
“应利用准确称量或准确测量的分析物制备定量分析溶液 […]。如果规定测量值应为 ‘准确测量’或‘准确称量’，则应遵守相应的通则：容器 <31> 和天平 <41> 中的规定。”
我们想强调的是，在分析天平和微量天平上称量小载荷时，重复性是称量不确定度的决定性因素（以一系列 称量的标准偏差来表示）。对于实验室应用中，与天平量程相比，天平上的称量的最小样品量非常小，可通过 α 估算最小称量值的绝对不确定度。此外，α 仅由因重复性造成的不确定度因素构成（以定义的重复称量次 数的标准偏差 sRP 乘以扩展系数 k 表示）。因此，这些应用的最小称量值可通过以下方式获得：
载荷
5 白皮书 梅特勒-托利多
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要回答这个问题，必须先讨论术语“测量不确定度”这一术语。《测量不确定度表示指南》(GUM) [ 8] 将不确 定度定义为“测量结果与被测变量实际值之间合理的数值分散特性”。
称量不确定度（即称量物体时的不确定度）可通过天平或秤的技术参数（一般在进行设计认证时），以及仪 器安装后通过称量仪器的校准（一般通过操作认证中的初始校准，之后通过性能认证过程中的定期校准）测 算得出。《非自动称量仪器国际准则》规定了称量不确定度评估的详细说明 [9, 10]。相关校准证书中清楚地 阐明了校准结果。
最近一篇包含三个部分的有关 OOS 调查的文章 [3] 开头提到：
“超差。这是令实验室忌惮的术语。它使正常工作流程出现停滞不前、相互指责以及延迟 现象。”
由此看来，即使在该指南发表 7 年后以及 Barr 裁决过去 20 年后的今天，我们在这方面仍有大量工作要做。
此外，FDA 在上述指南中还声明：
“实验室错误应该是极少发生的。经常发生的错误更可能是由于分析员培训不足、维护 不当或设备未正确校准或工作粗心而导致。”
一般来说，称量仪器的测量不确定度是一条特殊斜线 — 天平或秤上的载荷越高，测量不确定度（绝对值） 越大（如图 2 所示）。
相对测量不确定度 [%] （= 绝对测量不确定度/重量）
绝对测量不确定度 [mg]
不确定度 U [mg 或 %]
称量准确度 [%]
准确度限值： 最小样品重量
砝码 [g]
最大值
图 2. 测量不确定度。 称量 仪器 的 绝 对（绿 线）和相对（蓝线）测 量不确定度。天平的准 确度限值称为最小称 量值，是相对测量不确 定度与所需的称量准 确度的交叉点。
白 皮 书
GWP®
Good Weighing Practice™
GWP® 良好的称量管理规范 基于科学的称量方法
目录
1 简介
2
24
4 称量不确定度和最小称量值
5
4.1 称量系统的称量不确定度
5
4.2 最小样品重量的概念
6
4.3 天平参数与称量不确定度的关系
根据该定义，可按以下方式计算最小称量值：
mmin = Uabs (mmin ) / Areq = (α + β · mmin) / Areq
6 白皮书 梅特勒-托利多
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其中 Areq 表示所需称量准确度（以百分比表示）。因此，根据以下方式获得最小称量值
mmin = α / (Areq-β)
称量仪器技术参数中的几大可测量参数限制了其性能。这些重要参数是重复性 (RP)、偏载 (EC)、非线性 (NL) 以及灵敏度 (SE)（以图形方式显示在图 1 中，并且在相应的技术文献中进行详细说明）[7]。这些特性如何影 响性能，进而影响称量仪器的选择？
指示 1 kg
图 1. 称量仪器的特性： 虚线和相应的灰色区代 表仪器的灵敏度偏移， 重叠区为非线性（蓝色 区，表 示 直 线 出现 曲 线 偏 移）。红色圈代 表偏 载 产 生 的 测 量 值，黄 色 圈代表根据重复性分布 的测量值。
“我想购买读数精度为 0.1 mg 的分析天平，因为这是我的应用所需的精度。”
在制定设计认证时，经常会听到类似这样的表述。按照这一要求，用户可能会选择量程为 200 g 且读数精度 为 0.1 mg 的分析天平，因为用户认为该天平“精确度达到 0.1 mg。”这是一种常见的误解，原因很简单：仪器 的读数精度不等于其称量准确度。
7
4.4 安全因子的概念
8
4.5 关于最小称量值的常见误解
9
5 称量仪器的日常测试
10
5.1 测试频率
11
5.2 测试砝码
13
5.3 用户日常测试
14
5.4 满足 USP 要求的最小称量值评估
15
5.5 具有自动测试和校正功能的天平
17
5.6 当今称量系统日常测试的方法
17
6 结论
18
参考文献
19
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2. 超差结果及其影响
多年来，制药行业一直深受不合格结果的困扰，自 1993 年 Barr Labs 法院裁决后尤为严重 [1]。在该案例 中，法院判决 Barr Labs 一方获胜，该实验室坚持认为 OOS 结果不一定会导致批次不合格，应查明是否存在 诸如实验室错误等其他原因。2006 年 10 月，FDA 对其有关如何处理 OOS 结果以及如何进行正确调查的指 南进行了修订 [ 2]。自此，FDA 已发出了大量 483 缺陷调查警告信。
本文将介绍的 GWP® 是一种基于科学的、高效的、全球性的称量系统生命周期管理标准。它包括，评估各称 量过程要求来选择合适的称量系统，并为用户提供在设备生命周期内进行校准和测试的科学指南。它主要根 据用户的称量要求和普遍存在的称量风险，提供最先进的策略以减少称量误差并确保获得可再现的准确称 量结果。了解特定流程的称量要求，以及最小称量值等重要的天平和秤的特性，对于在设计验证框架内选择 合适的称量系统而言至关重要。
与制药 GMP 法规中所述相似，BRC、IFS、SQF 或 FSSC22000 等食品管理条例也要求对仪器进行定期测试或 校准。例如，第 6 版食品安全 BRC 全球标准在 6.3 章中规定：
“企业应当确认并控制用于监控 CCP[…] 的测量设备。 应对所有已确认的设备（包括新设备）进行校验，必要时应根据风险评估，按预定的频率 进行校准 […]。应当对参比测量设备进行校准，并可溯源至认可的国家或国际标准。”
上述通则中的要求非常严格，而其它仪器通常不执行类似标准，最常见的情况是由分析开发团队制定方法 要求。
与实验室相比，在生产环节中大部分情况下都低估了称量结果的重要性。天平和秤被视为生产工具，受到卫 生状况、防护等级、腐蚀、火灾或爆炸风险，操作人员的健康和安全，以及生产力等外界因素的影响。在当前 天平和秤的选择和操作标准中，相比其他计量要求，需更优先考虑所有这些因素。因此，未能充分考虑计量 标准。
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一方面，必要时应对仪器进行校准，但另一方面，标准并未具体规定如何定义并验证准确结果。在许多情况 下，均采用“所见即所得”原则。我们借此说明什么呢？举个例子：用户在工业地磅上称量某种产品，获得的 读数为 120000 kg，用户相信这就是他所称量材料的真正数量。但是，该读数可能并未准确反映所称量的数 量，换言之，所称量的实际重量可能与显示值稍有不同。这是由于所谓的称量不确定度造成的，我们稍后将 对此进行详细介绍。
1. 介绍
在制药实验室中，称量仅是药物开发和质量控制的整个分析链中的一个步骤；但它却对最终结果的整体质量 和完整性有着重要影响。此外在生产中，称量对获得批次的统一性和一致性（例如，在分装或配方过程中） 具有决定性作用。在食品行业，准确的称量过程对该行业的两个最严峻的挑战具有重要作用：提高公众健康 和消费者安全，以及提高生产力和竞争力。其它行业（例如化工、香料或汽车工业）也普遍存在相同或类似的 问题，此外，检测实验室以及研发外包和代加工的企业也出现此类问题。在全球各地，准确称量对确保始终 符合预设定的过程要求并避免频繁出现不合格结果 (OOS) 而言至关重要。
在这种误解之下，如果出现 OOS，很少会有人质疑整个过程中秤是导致 OOS 的原因。因此，OOS 无法避免， 并且无法保证不会再次出现。
4. 测量不确定度和最小称量值
4.1 称量系统的测量不确定度
满足始终准确且可靠的称量要求的最新策略包括：采用科学方法选择和测试仪器 [6]。这些方法也解释了在 行业中普遍存在的称量误解。
不只是制药行业面临上述问题。食品行业也是如此，近几年食品安全和质量管理条例要求越来越严格。 GMO（基因改造生物）或纳米技术的开发给食品安全和质量带来了新的挑战；此外，国际供应和食品交易以 及供给的增加，预计也会使这一趋势更加明显。随着这些趋势的发展，以及国际和国家法律发生相应变化， 标准和检查过程会进行定期修订。近期一个影响行业的立法案例就是于 2011 年 1 月开始实施的《美国食 品安全现代化法案》(FSMA) [4]。该法案将联邦监管机构的工作重心由应对安全问题转为预防问题的出现。 该新法目前正在实施中，其中包括加强预防控制以及增加 FDA 强制性检查的频率。尽管过去几乎所有 FDA 483 缺陷报告和警告信均针对制药以及医疗设备行业，但重点已明显转向食品行业。
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3. 称量对过程质量的影响
称量是大多数实验室中的关键环节，但始终未得到足够的重视，其复杂性也经常被低估。由于称量质量对最 终结果质量的影响很大，美国药典 (USP) 特别要求在定量分析过程中应获取准确度较高的称量结果 [5]。
“应利用准确称量或准确测量的分析物制备定量分析溶液 […]。如果规定测量值应为 ‘准确测量’或‘准确称量’，则应遵守相应的通则：容器 <31> 和天平 <41> 中的规定。”
我们想强调的是，在分析天平和微量天平上称量小载荷时，重复性是称量不确定度的决定性因素（以一系列 称量的标准偏差来表示）。对于实验室应用中，与天平量程相比，天平上的称量的最小样品量非常小，可通过 α 估算最小称量值的绝对不确定度。此外，α 仅由因重复性造成的不确定度因素构成（以定义的重复称量次 数的标准偏差 sRP 乘以扩展系数 k 表示）。因此，这些应用的最小称量值可通过以下方式获得：
载荷
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要回答这个问题，必须先讨论术语“测量不确定度”这一术语。《测量不确定度表示指南》(GUM) [ 8] 将不确 定度定义为“测量结果与被测变量实际值之间合理的数值分散特性”。
称量不确定度（即称量物体时的不确定度）可通过天平或秤的技术参数（一般在进行设计认证时），以及仪 器安装后通过称量仪器的校准（一般通过操作认证中的初始校准，之后通过性能认证过程中的定期校准）测 算得出。《非自动称量仪器国际准则》规定了称量不确定度评估的详细说明 [9, 10]。相关校准证书中清楚地 阐明了校准结果。
最近一篇包含三个部分的有关 OOS 调查的文章 [3] 开头提到：
“超差。这是令实验室忌惮的术语。它使正常工作流程出现停滞不前、相互指责以及延迟 现象。”
由此看来，即使在该指南发表 7 年后以及 Barr 裁决过去 20 年后的今天，我们在这方面仍有大量工作要做。
此外，FDA 在上述指南中还声明：
“实验室错误应该是极少发生的。经常发生的错误更可能是由于分析员培训不足、维护 不当或设备未正确校准或工作粗心而导致。”
一般来说，称量仪器的测量不确定度是一条特殊斜线 — 天平或秤上的载荷越高，测量不确定度（绝对值） 越大（如图 2 所示）。
相对测量不确定度 [%] （= 绝对测量不确定度/重量）
绝对测量不确定度 [mg]
不确定度 U [mg 或 %]
称量准确度 [%]
准确度限值： 最小样品重量
砝码 [g]
最大值
图 2. 测量不确定度。 称量 仪器 的 绝 对（绿 线）和相对（蓝线）测 量不确定度。天平的准 确度限值称为最小称 量值，是相对测量不确 定度与所需的称量准 确度的交叉点。
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目录
1 简介
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4 称量不确定度和最小称量值
5
4.1 称量系统的称量不确定度
5
4.2 最小样品重量的概念
6
4.3 天平参数与称量不确定度的关系
根据该定义，可按以下方式计算最小称量值：
mmin = Uabs (mmin ) / Areq = (α + β · mmin) / Areq
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其中 Areq 表示所需称量准确度（以百分比表示）。因此，根据以下方式获得最小称量值
mmin = α / (Areq-β)
称量仪器技术参数中的几大可测量参数限制了其性能。这些重要参数是重复性 (RP)、偏载 (EC)、非线性 (NL) 以及灵敏度 (SE)（以图形方式显示在图 1 中，并且在相应的技术文献中进行详细说明）[7]。这些特性如何影 响性能，进而影响称量仪器的选择？
指示 1 kg
图 1. 称量仪器的特性： 虚线和相应的灰色区代 表仪器的灵敏度偏移， 重叠区为非线性（蓝色 区，表 示 直 线 出现 曲 线 偏 移）。红色圈代 表偏 载 产 生 的 测 量 值，黄 色 圈代表根据重复性分布 的测量值。
“我想购买读数精度为 0.1 mg 的分析天平，因为这是我的应用所需的精度。”
在制定设计认证时，经常会听到类似这样的表述。按照这一要求，用户可能会选择量程为 200 g 且读数精度 为 0.1 mg 的分析天平，因为用户认为该天平“精确度达到 0.1 mg。”这是一种常见的误解，原因很简单：仪器 的读数精度不等于其称量准确度。
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4.4 安全因子的概念
8
4.5 关于最小称量值的常见误解
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5 称量仪器的日常测试
10
5.1 测试频率
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5.2 测试砝码
13
5.3 用户日常测试
14
5.4 满足 USP 要求的最小称量值评估
15
5.5 具有自动测试和校正功能的天平
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5.6 当今称量系统日常测试的方法
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6 结论
18
参考文献
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2. 超差结果及其影响
多年来，制药行业一直深受不合格结果的困扰，自 1993 年 Barr Labs 法院裁决后尤为严重 [1]。在该案例 中，法院判决 Barr Labs 一方获胜，该实验室坚持认为 OOS 结果不一定会导致批次不合格，应查明是否存在 诸如实验室错误等其他原因。2006 年 10 月，FDA 对其有关如何处理 OOS 结果以及如何进行正确调查的指 南进行了修订 [ 2]。自此，FDA 已发出了大量 483 缺陷调查警告信。
本文将介绍的 GWP® 是一种基于科学的、高效的、全球性的称量系统生命周期管理标准。它包括，评估各称 量过程要求来选择合适的称量系统，并为用户提供在设备生命周期内进行校准和测试的科学指南。它主要根 据用户的称量要求和普遍存在的称量风险，提供最先进的策略以减少称量误差并确保获得可再现的准确称 量结果。了解特定流程的称量要求，以及最小称量值等重要的天平和秤的特性，对于在设计验证框架内选择 合适的称量系统而言至关重要。
与制药 GMP 法规中所述相似，BRC、IFS、SQF 或 FSSC22000 等食品管理条例也要求对仪器进行定期测试或 校准。例如，第 6 版食品安全 BRC 全球标准在 6.3 章中规定：
“企业应当确认并控制用于监控 CCP[…] 的测量设备。 应对所有已确认的设备（包括新设备）进行校验，必要时应根据风险评估，按预定的频率 进行校准 […]。应当对参比测量设备进行校准，并可溯源至认可的国家或国际标准。”
上述通则中的要求非常严格，而其它仪器通常不执行类似标准，最常见的情况是由分析开发团队制定方法 要求。
与实验室相比，在生产环节中大部分情况下都低估了称量结果的重要性。天平和秤被视为生产工具，受到卫 生状况、防护等级、腐蚀、火灾或爆炸风险，操作人员的健康和安全，以及生产力等外界因素的影响。在当前 天平和秤的选择和操作标准中，相比其他计量要求，需更优先考虑所有这些因素。因此，未能充分考虑计量 标准。
4 白皮书 梅特勒-托利多
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一方面，必要时应对仪器进行校准，但另一方面，标准并未具体规定如何定义并验证准确结果。在许多情况 下，均采用“所见即所得”原则。我们借此说明什么呢？举个例子：用户在工业地磅上称量某种产品，获得的 读数为 120000 kg，用户相信这就是他所称量材料的真正数量。但是，该读数可能并未准确反映所称量的数 量，换言之，所称量的实际重量可能与显示值稍有不同。这是由于所谓的称量不确定度造成的，我们稍后将 对此进行详细介绍。
1. 介绍
在制药实验室中，称量仅是药物开发和质量控制的整个分析链中的一个步骤；但它却对最终结果的整体质量 和完整性有着重要影响。此外在生产中，称量对获得批次的统一性和一致性（例如，在分装或配方过程中） 具有决定性作用。在食品行业，准确的称量过程对该行业的两个最严峻的挑战具有重要作用：提高公众健康 和消费者安全，以及提高生产力和竞争力。其它行业（例如化工、香料或汽车工业）也普遍存在相同或类似的 问题，此外，检测实验室以及研发外包和代加工的企业也出现此类问题。在全球各地，准确称量对确保始终 符合预设定的过程要求并避免频繁出现不合格结果 (OOS) 而言至关重要。
