下载文档原格式
中试放大的研究方法中试放大是指在小规模试验研究过程中表现出良好效果的干预措施，经过一系列控制、调整和改进后，将其应用在更大规模的研究中进行验证和验证效果。
中试放大的研究方法是一种重要的研究设计，可以有效地评估干预措施的有效性、可行性和适用性，为实践提供科学依据和指导。
下面将详细介绍中试放大的研究方法。
一、中试放大的研究设计1.确定研究目的和问题：在进行中试放大研究之前，首先需要明确研究目的和问题，明确需要验证的干预措施以及研究的影响因素和假设。
2.选择适当的中试规模：中试放大的规模应该是介于小规模试验和大规模实施之间，一般选择几十到上百个研究单位进行干预，以验证干预措施的有效性和可靠性。
3.设计研究方案：根据研究目的和问题，确定研究的实施方式、时间周期、样本选择、数据采集和分析方法等研究方案，确保研究的科学性和可操作性。
4.建立对照组和干预组：在中试放大研究中，需要建立对照组和干预组进行比较，以评估干预措施的效果和影响，确保结果的可信度和可靠性。
5.实施干预措施：根据研究设计和方案，对干预组进行实施干预措施，确保干预的质量、时机和效果，保证研究的准确性和有效性。
6.监测和评估效果：在中试放大研究过程中，需要定期对干预组和对照组进行监测和评估，收集数据、分析结果，及时发现问题和调整措施，确保研究的顺利进行和有效实施。
7.总结和结论：在完成中试放大研究后，需要对研究结果进行总结和归纳，得出结论和建议，为实践提供科学依据和决策支持。
1.案例研究法：通过案例研究法，深入研究中试放大的个案，分析其中的关键因素、影响因素和影响路径，揭示其干预效果和机制，为实践提供借鉴和启示。
2.实地调查法：通过实地调查法，对中试放大的研究对象进行实地观察和访谈，了解其实施情况、效果评估和问题反馈，为研究提供真实性和可靠性。
3.问卷调查法：通过问卷调查法，对中试放大的干预对象进行问卷调查和量表测评，收集相关数据和信息，评估其实施效果和满意度，为研究提供客观性和系统性。
催化剂中试放大操作安全注意事项催化剂是化工工艺过程的技术核心，绝大多数的化工生产均采用催化工艺技术。
催化剂中试放大是催化剂实验室技术转化为工业化批量生产的必经环节。
以下内容是根据催化剂中试放大工艺技术特点编制的催化剂中试放大操作安全注意事项，供大家参考。
第一节浸渍法催化剂制备工艺1.1浸渍法催化剂流程简述准备焙烧后的颗粒状催化剂载体称重，加入浸渍罐，根据工艺要求，进行真空负压处理；在调配罐内加入定量纯化水，升温后逐步加入活性金属组分原料，配制成浸渍溶液；将浸渍溶液按照液固比负压吸入浸渍罐，浸渍工艺结束后固液分离。
也可进行多次浸渍以获得需要的浸渍量。
1.2浸渍法催化剂制备工艺主要设备浸渍法催化剂制备工艺中涉及主要设备包括浸渍罐、调配罐、振动干燥机、高温网带炉等。
1.3浸渍法催化剂制备工艺操作安全注意事项1.3.1浸渍罐和调配罐均属压力容器，使用前必须办理特种设备相关手续，人员上岗前必须取得特种设备作业人员从业资格证、持证上岗，在使用浸渍罐和调配罐投料、负压抽真空、浸渍溶液配制岗位操作时必须严格遵守压力容器反应釜设备使用操作规程。
1.3.2浸渍溶液多为重金属化合物，含有较强的酸碱性，操作时很易接触到皮肤、面部，所以操作前必须佩戴防护面罩、眼镜，有条件穿戴防护服。
1.3.3浸渍溶液为贵金属化合物组分时，更需要考虑操作设备的密闭性，采取严密的保障措施，严防贵金属溶液跑、冒、滴、漏等现象的发生，以免造成严重的经济损失。
1.3.4浸渍后湿状颗粒物料，进入振动干燥机干燥操作前或生产结束，必须对设备内部进行彻底清理，清理时，必须切断振动电机电源，以防触电事故发生。
1.3.5因振动干燥机采用导热油作为热源，导热油温度高达200℃左右，操作人员必须佩戴高温防护手套操作设备，时刻防止烫伤事故发生。
1.3.6浸渍物料干燥后，下一步进行高温网带炉催化剂成品活化焙烧，设备内部温度高达500~800℃，出料温度即使经过冷却段，也可能不低于100℃，操作人员也必须佩戴高温防护手套，防止灼烫事故发生。
因为本人从事这方面工作，所以也经常关注这方面的信息，偶尔发现有为仁兄慷慨把自己的经验拿了出来，感觉很好，拿来与大家分享。
希望大家喜欢我工作已经六年了，一直做研发工作，从实验室直接做到车间的那种。
虽然感觉过得很快，但是六年还是一个很长的时间，至少当你真正沉下去做项目的时候，六年可以让你学到很多，我就把这六年在中试过程遇到的小麻烦总结一下，希望新人你吸取一下教训，更希望老手不要笑话我。
一个工艺在实验室小试成功了，这个只能代表他的工艺路线是通的，不代表他中试、工业化也能顺利，甚至中试工业化完全做不出来。
小试和中试有很大的距离。
1：小试我们一般都是三口瓶、四口瓶，这个都是玻璃的，有什么现象清清楚楚，投料量也少，容易控制。
但是生产就不行了，用的是搪玻璃、不锈钢反应釜，他是不透明的，看不到里面的东西。
怎么办?就要在做小试、中试的时候多观察物料的变化情况，以便在工业化的时候做到什么步骤里面的情况能够心中有数，尽量的多增加计量点。
实例：有一个产品（不好意思，出于技术保密，所有物料产品不说名称，见笑），原药用到一个和水互溶的溶剂，合成结束后，脱去部分溶剂，加水析出。
中试时怕溶剂脱干以后出安全事故，溶剂接受罐又没有计量装置，开始3批收率都偏低。
查找原因是溶剂脱出太少，造成加水量不足，有部分产品还在水里。
解决方法，规定脱出溶剂数量。
2：小试玻璃瓶温度计是可以升降的，即使够不着也可以看得到。
但是反应釜就不同了，那个是定下来的。
所以你要对你的设备心中有数。
比如1000L的反应釜，最低多少物料锚能搅得到，多少物料能打到温度计套管。
物料粘度怎么样，量大以后用不用加大电机功率等。
实例：有一个产品，结晶以后回收母液时候没有注意到溶剂脱出以后物料的量，里面液相温度显示不出，一直开汽加热，爆炸，所幸没有伤到人。
解决方法：用热水加热。
浓度低的产品用小釜多次吸入脱溶。
3：小试的时候物料少，后处理时间很短。
但中试工业化就不同了，这个处理时间要延长很多，必须考虑。
中试放大的研究内容
1. 中试放大过程中的工艺优化呀，这就像是给一辆赛车调试到最佳状态！比如说在制药中，咱得把每一步反应的条件都搞得妥妥当当的，才能制出高质量的药呀！你想想，如果工艺没优化好，那能行吗？
2. 设备选型也超重要的好不好！这简直就是给一场演出选对最合适的道具。
就像化工厂要选能承受大压力的反应釜，不然咋能顺利进行生产呢？难道不是吗？
3. 质量控制在中试放大中可是关键得很呐！就好像守护城堡的卫士一样。
要是产品质量不过关，那不就白费力气啦！这可不是闹着玩的呀！
4. 人员培训也不能忽视呀！这就好比给士兵训练，要让他们熟练掌握各种技能呢。
若操作人员都不专业，那怎么能做好中试放大呢，对吧？
5. 物料管理也得重视起来呀！这不就跟管理家里的物品一样，得清楚明白。
要是物料混乱，那可就麻烦大了呀！是不是很重要？
6. 安全问题更是重中之重啊！这就如同头顶上的一把保护伞。
中试放大过程中如果不注意安全，那后果简直不堪设想啊！能不重视吗？
7. 成本控制也要紧紧抓牢！就像我们过日子要算计着花钱一样。
如果不控制好成本，那最后可能挣不到钱啦！这多现实的问题呀！
我的观点结论：中试放大的这些研究内容都非常关键，每一项都不能马虎，只有把这些都做好了，中试放大才能顺利成功。
中试线工艺和流程的改进建议中试线工艺和流程的改进建议涉及多个方面，以下是一些建议：1. 优化工艺流程：通过分析和优化中试线的工艺流程，可以降低成本、提高效率。
例如，重新安排工艺步骤的顺序，改进设备布局，减少生产过程中的中间环节，都可以实现流程的优化。
2. 引入新技术和设备：考虑采用更先进的技术和设备来提高中试线的自动化水平和生产效率。
例如，使用机器人、自动化检测设备等可以减少人工干预，提高产品质量和一致性。
3. 加强质量管理体系：建立完善的质量管理体系，确保中试线的产品质量符合要求。
通过加强质量检验和控制，降低不合格品率，提高客户满意度。
4. 培训和人才引进：加强员工培训和引进高素质人才，提高中试线的技术和管理水平。
通过定期培训、技能提升，使员工能够掌握新技术、新方法，为中试线的改进提供人才支持。
5. 持续改进和反馈机制：建立持续改进和反馈机制，不断监测中试线的运行状况，发现问题及时解决。
通过定期评估和总结，提炼经验教训，为中试线的进一步优化提供依据。
同时，鼓励员工提出改进意见和建议，激发团队的创新活力。
6. 强化安全措施：确保中试线的安全运行，防止事故发生。
加强设备维护和检查，及时发现和排除安全隐患。
此外，还应该定期进行安全培训和演练，提高员工的安全意识和应急处理能力。
7. 优化物料管理：合理规划物料采购、储存和使用，降低库存成本和减少浪费。
加强物料的质量控制和追溯，确保生产过程中使用的原材料和零部件符合要求。
8. 引入信息化管理系统：通过引入信息化管理系统，实现中试线数据的实时采集、分析和监控。
这有助于提高生产效率、降低人工误差，并为决策提供有力支持。
同时，也有助于实现中试线的透明化管理，提高企业的整体运营水平。
9. 创新研发：鼓励创新研发，不断探索新的工艺和技术。
通过与高校、科研机构合作，引入先进的科研成果，推动中试线的技术进步。
同时，关注行业发展趋势，及时调整和优化中试线的方向和布局。
10. 环保与可持续发展：在中试线的设计、建设和运营过程中，应充分考虑环保和可持续发展要求。
小试，中试到放大生产的常见问题及解决把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。
（例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响；关键工艺参数（温度，时间等）的可行性范围，超出范围下限会怎样影响制剂，超出上限会怎样影响制剂等。
）充分了解和掌握原辅料的性质，熟悉小试和生产的设备（小试和生产设备原理最好一致）。
1.原料药待收集2.中药提取待收集3. 片剂片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种，最常用的是湿法制颗粒压片法。
主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。
粉碎：一般不会出现问题粘合剂：粘合剂溶液的加入量，从小试到放大，比例是更大还是更小？例如，小试粘合剂溶液用量是粉末量的10%，放大10倍后，一般是12%，还是8%？因为制粒系统或参数不一致，所以达到相应润湿度，需要溶液不一样，一般放大后需量略小。
如果是粉末添加，建议10%不要改变，根据制粒情况适量变动润湿剂的用量。
否则处方变动，对后续影响较大。
混合制粒：这是比较关键的步骤，也经常出现问题，首先要测试能够混合均匀的时间，混合不均匀，含量会不合格；其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，要摸索，加少了可能会造成细粉多，不成粒，流动性不好，加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索，小试中得不到这些参数，这些参数也影响所制备颗粒的质量。
对于制粒完过筛，我遇到过特别腻筛的，因为物料本身原因。
粘合剂是水，比例是物料重的45%（经比例摸索得出较好的），制粒后过筛在中试放大特别堵（正常的24目），解决方式为，先过10目筛把物料颗粒整碎一点，烘干（水分3%以下）后再用24目整粒，效果良好。
目前做的缓控释制剂，由于本身API有液体，加入乙基纤维素后比较黏，用做粘合剂。
小试处方以筛完，放大中试怕粘合剂损失过多，还未找到稳妥的办法。
浅谈中试放大摘要：随着医药行业的快速发展，新药的研发速度明显加快，仿制药的仿制周期明显缩短，如何才能在生产环节确保质量合格、节约时间、降低成本等成为大家共同关注的问题。
目前中试放大哪些细节值得我们注意呢？本文主要从中试放大前期工作、中试放大期间工作、中试放大结束后期工作三个大的方面加以分析。
关键词：中试放大优化一、中试放大前期工作主要有小试工艺的合理优化、确定关键工艺控制点、产品中试放大评估、化验分析方法验证、原料验证五个方面。
（一）小试工艺的合理优化：一个产品的工艺路线在实验室打通之后存在诸多问题，比如工艺要求条件太苛刻：低温（250℃）、高真空（极限压力<200Pa）等，在中试放大时比较难以实现，必须进行工艺优化，使其在现有的中试车间现有设备或现有设备改造提升后得以实现。
比如操作的可行性：小试减压蒸馏后得到固体（用勺子挖出来）即为产品，在生产无法操作，必须找到合适溶剂进行重结晶，通过离心得到产品。
在小试优化的过程要权衡考虑验证车间设备的匹配性、工艺的可操作性、以及产品的成本等，必要时重新开放新的工艺或对现有的设备进行提升和改造。
（二）确定关键工艺控制点：为了确保中试放大的顺利进行，必须确定关键工艺控制点，怎么确定呢？首先在小试优化时建立多个工艺控制点，并加以检测、统计、分析得出关键控制点。
常用检测方法有：TLC、GC、HPLC等，其中TLC常用于小试检测，此方法最大优点快速，但精度不高。
GC、HPLC常用于中试放大的监测，优点精度高，但检测时间相对偏长。
对于有些对反应时间要求比较高的反应，常采用TLC、GC、HPLC交叉检测，以确保控制得当。
（三）产品中试放大评估：在工艺优化完毕后，需要对产品中试放大进行评估，评估主要内容有：放大工艺后的安全问题以及应对措施、工艺的可操作性、QC化验分析方法的验证确认、车间设备的匹配性等。
评估的主要目的是发现问题、解决问题并进行实时追踪，确保中试放大的顺利进行。
已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面张震陈海峰审评四部审评八室张震陈海峰关键词：已有国家标准，原料药，生产工艺，中试放大。
摘要：本文就已有国家标准原料药中试放大研究中反应设备、溶剂、原材料级别的改变对反应路线、收率和产品质量的影响进行了简单阐述，对中试生产的重要性进行了说明。
中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化实施风险的有效措施。
文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。
在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。
中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
已有国家标准的原料药在申报时，原则上要求提供中试以上规模样品的研究结果。
但在实际的申报中，很多申报单位仅进行了实验室规模样品的试生产，或仅将实验室规模进行了成比例的简单放大（几何放大），忽视了中试放大生产中可能会产生的新问题，有可能会给将来实际生产带来很多不必要的麻烦。
例如：如果在规模化生产时发现原工艺行不通，则还需要以补充申请的形式对原工艺进行修改；同时，工艺的改变还会带来产品质量和稳定性的相应改变，也需进行相应的研究，甚至还需要对原质量标准进行修改，造成时间上和经济上较大损失。
中试放大时，可能会出现实验室规模生产不会出现的现象、问题，这统称为放大效应。
放大效应的存在使得许多在小规模条件下很容易实现的操作或很容易纠正的错误有时会变得非常复杂，需要进行深入探索改进。
个人认为已有国家标准原料药工艺中试放大时应注意以下几点方面，并应进行相应的研究。
1、反应设备的改变对反应条件的影响：实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。
中试放大要考虑的实际问题及经验总结建议一、实验室研发到工厂放大要考虑的实际问题1、明确放大目标和安全因素准备工艺放大的第一步是要有明确的目标，知道所需产品的质量和数量以及哪个更重要，该工艺是否满足放大的要求。
为了确保实验室研发和放大的安全性，必须全面评估该工艺过程中化学反应的危险性，并不是所有的反应都需要进行彻底的分析。
例如：脂类的水解反应，在比较的碱性溶液中是不会发生危险，按照测试可以对反应放热多少热以及放大是否会产生危险做出评估。
而还原反应是放热反应，实验室小试没有明显的放热反应，而在放大反应的时候，往往是剧烈的放热反应，若控制不好温度，反应过程中放出的热量会使溶剂剧烈沸腾，甚至由于反应放出的热量不能够及时的传递出去而导致爆炸的危险。
另外，操作工人的安全也是要考虑的一个重要因素，尤其要考虑投料和分离最终产品时操作人员的安全。
比如工业上提取植物碱（例如金雀花碱）用到的醇类往往使用乙醇而不是用甲醇，是因为甲醇对人体的伤害要远远大于乙醇。
2、确定关键工艺步骤在编写工艺规程前，应该与参与工艺研发的研发人员一起讨论。
工艺规程应该考虑工艺过程中的每一个方面。
如果加料的速度很重要，那如何控制加料速度；试剂应该加载反应液的上方还是下方；试剂加到低温的反应中是否会凝固成固体；反应温度、水分应控制在什么范围；反应终点怎么控制，是观察反应现象；TLC监控还是开发终控的HPLC方法；是否可以重结晶对中间体进行严格的控制，建立较为严格合理的质量标准；是否需要分离和干燥最终产品的专用设备等问题都要考虑到并讨论。
3、限定设备的使用范围工厂里大部分用于放大的设备都是多用途的，很少选用专用设备。
事实上，工厂里用于放大的设备都限定了使用范围。
例如，我们在做某个项目中有一步要无水无氧低温操作，而且使用到了正丁基锂，所以我们选用的设备首先要耐低温并耐强碱的腐蚀，所以要用到专用的反应设备，注意：要确保转移正丁基锂溶液的管子，密封塞、探测器能够满足生产的需要；再比如氢化反应往往要用到高压氢化反应釜，强酸体系不能用金属材质的反应釜作反应，否则容易腐蚀。
小试实验设计、中试放大关键点小试，放大实验和中试生产三者是相互联系非常密切的三个部分。
三者的反应都是同一个反应，也就是说它们的反应原理是一致的。
但是在细微操作上，三者总是有着或多或少的区别。
很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题。
其实并非它们反应的过程出现了什么问题，而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别。
很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候，总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别。
其实这些差别也算不得是什么差别，只是在不同的空间内，该反应的传质传热空间不同而已。
由于空间有了细微的差别，导致在细致的操作中，相同的操作实际上也就有了细微的差别，而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题。
只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚，这个问题也就不是问题了。
放大实验和中试生产稍微有些不同，因为两者的基础是都是小试的放大，不过由于放大的倍数和区间不同，导致两者表现出来的东西也就不同。
这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已。
我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势，从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化。
总之，三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果。
贯穿三者的同一主线就是主反应过程。
当反应被放大时，由于空间的增大，导致物料的传输空间增大，也就是反应物分子的活动空间变大了，导致在反应一旦开始进行后，参加反应的分子碰撞的几率就开始变小，这是个概率学问题，因而放大反应在与实验室相同的时间内是反应不到相同的转化率的，因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底，但是当反应受动力学控制时，我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行，因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些，以使反应更进一步进行，如回流或蒸出部分溶剂等操作。
同时，由于空间的增大，导致热量的传输开始变慢，因为在实验室时，物料量比较少，而与外界的加热设施接触比较紧凑，因而热量的传输比较快，只要控制得当，基本不会出现物料温度暴涨或者暴跌的情况，从而出现影响产品质量甚至于产品收率都要受很大影响的状况。
药物合成中试放大中的注意事项1.1简介在工艺放大过程中遇到的很多“意外”，都是可以预测的，如果小试时能多注意一些细节，做一些简单的实验，收集一些数据，对以后的工艺放大会有很大帮助。
试验采用的玻璃烧瓶，一般不会有腐蚀问题（玻璃不耐氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱）。
但生产中物料和材质的相容性是必须考虑的，这也是GMP对设备选型的要求。
如果小试时能考虑做一下材质的腐蚀试验（在反应体系中加入不锈钢或其它材质试片）就会节省以后设备选型时的时间。
简单测量一下滤饼的堆密度，有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选型，过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。
1.2 典型的放大问题工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是小试的混合效果和生产不一致。
如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转速。
在放大中出现新的晶型也是常见的。
放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质不能完全洗去。
带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机，使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。
产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响，小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。
在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多次。
放大问题产生的原因，对于反应机理不理解，结晶和混合是最常见的三种原因。
在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关，但根本在于对于化学的理解，除了主反应，还会有什么副反应发生？什么条件下会促进副反应的发生？放大中什么会改变？这些改变对反应选择性会有什么影响？在生产实际中，目前反应釜的传热条件基本无法改变（可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热/冷却的速度来减少局部过冷/热），混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。
中试放大指南中试实验项目实施指南-郭海泉设备选择、根据小试的结果，在按“逐步放大”原则在中试车间对设备进行选择。
设备容量是否适宜，设备一定要有余量。
设备材质与工艺介质的适应型，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。
物料的输送方法（投料，出料各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。
物料的计量和加料的方法，如滴加如何有效控制？反应有无气体产生？会否冲料？离心等分离条件是否满足？编制操作规程和安全规程编制并向车间技术员解释实验操作规程和实验安全规程。
投料前的准备1、对设备进行试压、试漏，要结合清洗工作进行设备试运转。
2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。
3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量。
原材料准备充足，质量合格，标志清楚，分类定置安放。
4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。
5、检查：油浴、冷却水是否通畅，阀门开关是否符合要求。
6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。
7、各种仪表是否正常？估计整个过程温度计是否能插到物料里。
8、根据反应原料及反应过程毒性，挥发性准备劳动保护器具。
9、对所有参与项目的工作人员要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害，落实超出控制指标和突发事件的应急措施。
10、明确项目的责任人，组织好班次，明确相互之间的沟通联络方法。
11、做好应急措施预案和必要的准备工作。
实验过程注意事项：1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。
如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。
2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）3、注意中试温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。
4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。
药品研发中试放大的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的，且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小，搅拌效果好，传热传质问题不明显，但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点，注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律，以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
5、工艺流程和操作方法的确定。
要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。
特别注意缩短工序，简化操作，提高劳动生产率。
从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
6、进行物料衡算。
当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就一些收率低，副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
以便为解决薄弱环节。
挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。
对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
7、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。
为了解决生产工艺和安全措施中的问题，必须测定某些物料的性质和化工常数，如比热，黏度，爆炸极限等。
8、原材料中间体质量标准的制订。
小试中质量标准有欠完善的要根据中试实验进行修订和完善。
9、消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。
在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。
从实验室实验与中式谈一谈化工开发放大需要注意的问题。
中试放大，最重要的就在后边两个字“放大”，化工生产有个很重要的特点就是放大效应很明显，在实验室做时一切都很好或者是感觉很良好，但是一到中试时可能就面目全非了。
所以中试放大时首先要考虑的是放大效应，放大效应主要包括：传质、传热两个方面，具体表现在生产中就是反应釜的传热速度（包括加热和冷却速度）、物料量放大后本身的吸热和散热效果、搅拌速度和搅拌方式等设备因素。
所以真正一个新产品的中试放大不单是工艺技术人员的事，更是设备技术人员的事。
如果在中试放大时两者不紧密合作，或者说如果两者交流出问题，那么这个中试肯定会走很多弯路，甚至失败。
做过化学合成的人都知道，在实验室里，我们每做一个试验首先都要纪录两个数据：室内温度和湿度，在化学反应时要控制的是环境温度和体系温度；一般都是加热介质的温度和反应的温度。
这就是放大时要特别注意传热问题。
因为你只要想想就知道玻璃瓶跟碳钢反应釜的区别在哪里，低温反应和高温反应对产品质量的影响。
举个例子说：在实验室里做一个放热反应的试验，可能不用冷却也不会感到有什么区别或者危险，那是因为玻璃瓶传热快，搅拌速度快，物料少，放热有限，室内空气起到冷却作用，在中试反应釜里就另当别论了，想象一下，那么的物料同时放热，反应金保温效果又那么好，搅拌速度本身又有限，这个时候问题跟实验室就不一样了。
第二点是物料放大后，本身的散热和吸热受到了影响，所以这个时候用小试的条件就不一定可行，当出现这种情况时一般是更改工艺条件，对放大效应进行分析后对小试条件进行修正，这也是中试的目的。
搅拌速度和搅拌方式等设备因素主要是涉及到传质问题，增加彼此间接触的几率，小试上的搅拌是可调速度的，而且速度都比生产时的快，再加上物料量少，就可以想像它跟生产上的搅拌效果的区别在哪里了。
最后一点是溶剂的使用问题，刚出学校做中试时想，溶剂这东西同样的比例放大会有什么影响呢，谁知道在做一种水处剂的中试时，怎么做外观都是粉末状的，而人家要的是结晶性颗粒状的，后来的几次试产时发现，溶剂的放大是有影响的，量放大了，后期反应物接触的几率小了，后果自然就知道了。
原料药工艺放大需要注意的几大问题有哪些药物活性成分——原料药，其质量在很大程度上影响着药品的安全和有效性。
为了保证药品的生产质量,保证人民安全用药，需要关注原料药生产车间的GMP现场管理。
GMP生产车间对于有效落实生产质量管理工作，生产高质量的药品意义重大。
而当原料药的生产准备从实验室规模放大到工业规模时，需要注意原料药工艺放大时可能存在的问题。
（1）原料中间体的可用性评价在进行放大反应之前，应检查原料中间体的成分，以确定能否得到预计的收益和提供预计的产率和质量的产物。
原料与中间体的可用性评价应注意两结合：分析测试与实验验证相结合；原料的评价与中间体的评价相结合。
（2）原料药生产工艺路线的复审工业化是原料药开发工艺的最终目标，在路线选择时首要考虑是否可以工业化批量生产。
一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。
在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业化生产。
但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。
（3）工艺放大路线应当尽量避免复杂在工艺发展和放大中要尽可能简单，越简单产生工艺错误的机会越少。
在实际操作中，越复杂的工艺越不易为操作人员掌握，也很难通过操作规程详细的描述。
简化不仅是从安全考虑，同时可以减少生产周期，减少废物等。
避免使用非常特殊的设备的反应，或者非常危险需要安全设施的反应，如硝化、氢化等。
工艺的简化来源于反应路线的简化，往往反应步数最少的路线就是较好的路线。
在工艺研发阶段需要考虑是否可以避免中间体的分离，合并反应，减少溶剂使用的种类和数量。
美迪西致力于为客户提供快捷高效的服务。
其特有的“定制化”制药工艺研发模式也充分体现了这一理念，能够让客户尽早得到API 以便展开临床研究。
美迪西工艺研发部门在对工艺优化，开发新型、安全和环境友好的工艺路线有着丰富的经验，致力于帮助客户开发稳定低成本且适合大规模生产的工艺。
中试放大的几点建议
我工作已经六年了，一直做研发工作，从实验室直接做到车间的那种。
虽然感觉过得很快，但是六年还是一个很长的时间，至少当你真正沉下去做项目的时候，六年可以让你学到很多，我就把这六年在中试过程遇到的小麻烦总结一下，希望新人你吸取一下教训，更希望老手不要笑话我。
一个工艺在实验室小试成功了，这个只能代表他的工艺路线是通的，不代表他中试、工业化也能顺利，甚至中试工业化完全做不出来。
小试和中试有很大的距离。
1：小试我们一般都是三口瓶、四口瓶，这个都是玻璃的，有什么现象清清楚楚，投料量也少，容易控制。
但是生产就不行了，用的是搪玻璃、不锈钢反应釜，他是不透明的，看不到里面的东西。
怎么办?就要在做小试、中试的时候多观察物料的变化情况，以便在工业化的时候做到什么步骤里面的情况能够心中有数，尽量的多增加计量点。
实例：有一个产品（不好意思，出于技术保密，所有物料产品不说名称，见笑），原药用到一个和水互溶的溶剂，合成结束后，脱去部分溶剂，加水析出。
中试时怕溶剂脱干以后出安全事故，溶剂接受罐又没有计量装置，开始3批收率都偏低。
查找原因是溶剂脱出太少，造成加水量不足，有部分产品还在水里。
解决方法，规定脱出溶剂数量。
2：小试玻璃瓶温度计是可以升降的，即使够不着也可以看得到。
但是反应釜就不同了，那个是定下来的。
所以你要对你的设备心中有数。
比如1000L的反应釜，最低多少物料锚能搅得到，多少物料能打到温度计套管。
物料粘度怎么样，量大以后用不用加大电机功率等。
实例：有一个产品，结晶以后回收母液时候没有注意到溶剂脱出以后物料的量，里面液相温度显示不出，一直开汽加热，爆炸，所幸没有伤到人。
解决方法：用热水加热。
浓度低的产品用小釜多次吸入脱溶。
3：小试的时候物料少，后处理时间很短。
但中试工业化就不同了，这个处理时间要延长很多，必须考虑。
实例：有一个产品用三乙胺水溶液做溶剂，反应完过滤。
抽滤的时候，把物料都放在抽滤槽中，时间长了以后物料温度升高，三乙胺分层，产品随着滤液抽走。
解决方法：冷却以后少量多次抽滤，减少物料的存留时间。
4：小试的时候玻璃瓶没有保温层，投料量也很小，反应过程中的吸放热不明显，但反应釜就不一样了，这个就不同了，有保温，物料量也多。
所以在小试的过程中要注意观察反应到底是吸热还是放热，如果不确定的话，中试的时候最好把能接的公用工程管道都接上，没有条件的时候也要在夹套预留一个管道，随时准备在罐头上桶蒸汽或者冷却水。
实例：有一个产品，小试的时候滴加感觉没有放热，中试时，没有加装冷却管道，结果一批料滴了十多个小时。
解决方法：加装冷却水管道。
5：做工业化设计的时候要考虑全面，不能一意孤行，要多听取别人的意见。
有个教授做了一个设计，他考虑到反应放热比较大，在反应釜内增加盘管。
但是物料特别粘稠，加装盘管一个，盘管外侧的物料搅不动，收率低。
解决方法：拆除盘管，改用深冷盐水。
钛盘管，不知要多少银子。
6：在选择工艺路线的时候要考虑到工业化的难易程度，还要考虑老板的喜好，以及周边的环境。
周边的环境主要指的是环保压力。
有的工艺环保压力大一点，在一些发达地区实行就比较困难。
实例：有一个产品，当时考虑的是成本，选了一条高压路线。
准备做中试的时候上报老板，老板认为没有做高压的经验，浪费了大量的精力。
所谓屁股决定脑袋，不同的位置肯定考虑问题的出发点肯定是不同的，保守一点的老板肯定不会选择风险大的工艺，他的身价性命全在上面啊，要理解。
解决方法：换了一条路线。
7：中试的时候如果全部是技术人做，那就麻烦了。
实验人员和车间操作人员所具备的技
能是不同的，好的实验人员不一定是一个好的工人。
如果是技术人员带领不太熟练的工人，技术人员要多费心巡查，是不是该开的阀门没开，该关的阀门没关，一定要现场确认。
如果是技术人员带领负责任的熟练工人、操作骨干，恭喜你，你所做的只是把工艺规程做好，然后在操作室陪他们聊聊天，顺道解决一下他们的疑问，遇到麻烦的时候主动把责任承担起来，不要推到操作上。
实例：有一个产品，中试的时候没有在现场，别人带着几个才招聘来的工人做，物料打到沉降罐的时候没有检查罐底阀门。
那钱，哗哗的，都进下水道了。
8：中试、工业化设计的时候要把设备高清楚，外径、高度、重量等等，还要考虑到阀门的安装是不是便于操作，放空口是不是对着操作面等。
出了这些问题，安装以后你就等着被工艺骂吧。
实例：第一次做钢平台，反应釜说明书没有看仔细，釜孔留小了，所有的反应釜吊装时全部都是把夹套罐头割掉才能吊上来，那可是压力容器啊。
当时感觉都没脸见人了。
9：要善于总结经验教训。
面对一个陌生的东西，大家都可能犯错，但是犯错就要记住，尽量不要在两次都掉在同一个坑里。
10：总之，小试是打通工艺路线。
工艺路线通了，大的方向已经没有问题了，中试工业化考虑的就全部都是细节问题。
要多想、多问。
中试的时候出现小问题是正常的，如果一切正常的话我还感觉不正常了。
出了问题要多想，原因很多，但根据我的经验，真正的原因只有一个，但不要怀疑一切。
11：绝对不要站在反应釜边上改工艺规程，有什么想法在实验室做完以后再拿到车间。
很容易出事故的。
12：要善于和人沟通。
自古文人相轻。
文人这个东西啊，认识俩字会写自己名字就很容易觉得自己了不起，看不起别人。
但是不要忘了老祖宗告诉我们，尺有所长、智者千虑等等名言，别人也会有比我们强的地方的。
比如车间操作工人，他所具备的技能你不一定会，当然也不要求你会，但你不能拿你的长处和他比，就看不起他吧？在工艺实施的全部过程要和相关人员多沟通，多听取别人的意见，哪怕是错的，也是一条思路。
写了这么多，版主应该给加个精吧，也希望各位虫虫们喜欢的话能给个星星，呵呵。
