抗恶性肿瘤药的基本作用与药物分类

格式：ppt
大小：260.50 KB
文档页数：35

下载文档原格式

抗肿瘤药物概述及中药抗肿瘤药的作用机制研究

Part o3
中药抗肿瘤的作用机制
中药抗肿瘤的作用机制
诱导细胞分化
诱导细胞凋亡干扰核酸的合成抑制微管蛋白的活性
淫羊藿苷（Icariin）
苦参碱(Matrine) 当归多糖（Angelica Polysaccharide
蟾蜍灵(Bufalin) 莪术提取物榄香烯(Elemene)
丹参酮(Tanshinone ) As2O3（Arsenic Trioxide ）
在体外实验中有人从中药制剂筛选出Ans-11、 Fww-13、Tul-17三种中药逆转剂，都能明显增强多药耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，有效逆转Pgp高表达人卵巢肿瘤细胞SKVLB对长春花碱的耐药性。由于钙离子通道阻滞剂也具有逆转多药耐药作用，它们能与P170蛋白结合，使细胞内药物浓度增高，起到抗肿瘤作用，因此推测中药的抗多药耐药或许具有钙离子通道阻滞剂样作用。
能
的
药
4.拓扑异构酶抑制剂
喜树碱类(camptothecine, CPT)
物
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍
生物
(三)干扰转录过程和阻止DNA合成药物
放线菌素(dactinomycin 更生霉素DACT)嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止 RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。
中占有越来越重要的地位。临床应用的抗肿瘤药主要有烷化剂和抗代谢物两大类。一些天然产物或
二、肿瘤治疗方法
肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。
三、抗肿瘤药的分类
（一）根据药物化学结构和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类

抗肿瘤药概述

（二）嘧啶拮抗药氟尿嘧啶（Fluorouracil，5–FU）
氟尿嘧啶在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷后，与胸苷酸合成酶及N5，N10–甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，使脱氧尿苷酸不能生成脱氧胸苷酸，因而DNA合成减少，最终使细胞死亡。临床主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制。长期全身给药可见“手足综合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。
吉西他滨（gemcitabine）
吉西他滨在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其
作用机制也与阿糖胞苷类似。用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主要为骨髓抑制，亦可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。
（三）嘌呤拮抗药
巯嘌呤（mercaptopurine，6–MP）
三、嵌入DNA干扰转录过程的药物
放线菌素D（dactinomycin D）
放线菌素D又称更生霉素，分子可嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA 多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是 mRNA的合成。属于周期非特异性药物。抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。
2．胃肠道毒性：
（1）恶心、呕吐：烷化剂用后较早出现，为药物及代谢产物刺激延脑催吐化学感受区所致，可用中枢性镇吐药治疗。
（2）消化道粘膜损害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等，严重者可使消化道出血，出现黑便。烷化剂较少见，抗代谢药较多见。

抗肿瘤药的作用机制和分类

抗肿瘤药的作用机制和分类抗肿瘤药是一类用于治疗恶性肿瘤的药物，其作用机制和分类是非常复杂的。

根据药物的作用机制和目标，抗肿瘤药可以分为多个类别，包括细胞毒性药物、激素类药物、靶向治疗药物和免疫治疗药物等。

1.细胞毒性药物：细胞毒性药物是最常用的抗肿瘤药物之一，其作用机理是杀死癌细胞或阻止其增殖。

细胞毒性药物分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类。

-细胞周期非特异性药物：这类药物可以在细胞的任何生长期发挥作用，例如DNA交联剂如环磷酰胺和顺铂等。

-细胞周期特异性药物：这类药物只在细胞特定的生长期才发挥作用。

例如，紫杉醇可以干扰分裂中的微管组装。

2.激素类药物：激素类药物主要用于治疗激素依赖性肿瘤，例如乳腺癌和前列腺癌等。

这些药物通过阻断或抑制激素对肿瘤生长的刺激作用来起作用。

典型的激素类药物包括抗雌激素药物如他莫昔芬和抗雄激素药物如阿那曲唑等。

3.靶向治疗药物：靶向治疗药物是一种相对新颖的抗肿瘤治疗药物，其作用机制是通过特异性靶向肿瘤细胞的一些分子靶点来起作用。

靶向治疗药物不同于传统的化疗药物，其更加选择性地杀死癌细胞而对正常细胞影响较小。

目前已经开发了多种靶向治疗药物，包括激酶抑制剂、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂等。

举例来说，伊马替尼是一种慢性髓系白血病和普通急性淋巴细胞白血病的靶向治疗药物，它通过抑制肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性来抑制癌细胞的增殖。

4.免疫治疗药物：免疫治疗药物是近年来发展的一类新型抗肿瘤药物，其目的是通过激活或增强机体免疫系统来抗击恶性肿瘤细胞。

免疫治疗药物主要包括免疫调节剂、单克隆抗体和癌症疫苗等。

例如，白介素-2和亚硝酸盐是一种免疫调节药物，可以增强机体的免疫反应，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

总之，抗肿瘤药的作用机制和分类多种多样，每种药物都有其特定的作用机理和治疗效果。

随着对肿瘤生物学的研究不断深入，越来越多的新型抗肿瘤药物将不断涌现，为肿瘤治疗带来新的希望。

抗恶性肿瘤药物PPT课件

（一）、烷化剂
4. 甲烷磺酸酯类
白消安（马利兰）
口服给药，吸收较完全明显抑制粒细胞生成，对淋巴系统的抑制作用比较弱，适用于慢性粒细胞白血病，可减轻白细胞的增多和脾肿大
（二）、破坏DNA的铂类化合物
顺铂 cisplatin
卡铂 carboplatin
奥沙利铂 oxaliplatin
顺铂进入和运出细胞的过程：
以端粒酶为靶点的抑制剂；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂
（三)耐药性产生的机制
多药耐药性(multidrug resistance,MDR)
肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。
ATP
ATP
Proposed mechanism of indomethacin and SC236 as P-gp ATPase non-competitive inhibitors
抗恶性肿瘤药物
抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗，化疗和生物效应调节剂。
50年代烷化剂和抗代谢物；
60-70年代抗生素，生物碱，金属络合物
80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础来自（四）、拓扑异构酶抑制剂
1.拓扑异构酶I抑制药
喜树碱
特异性的与拓扑异构酶I结合，形成药物酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产生细胞毒性作用。
第二节细胞毒类抗肿瘤药
根据抗肿瘤作用的生化机制
1、干扰核酸生物合成的药物
2、直接影响DNA结构和功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

药理学抗恶性肿瘤药物

（二）胸苷酸合成酶克制药
5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）【药动学】
口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。【作用机制】
1. 在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而克制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，从而影响DNA旳合成；
结束旳时间。
分为四期
G1（DNA合成前期） M（有丝分裂期） G2（DNA合成后期） S（DNA合成期）
Antineoplastic drugs
1. 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 2. （增长快旳肿瘤 GF值大接近于1，对药物最敏感、疗
效好，GF值小旳肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）
2. 非增殖细胞群静止（G0）期细胞（复发旳根源）无增殖力或已分化旳细胞死亡细胞
称药物外排泵。
Antineoplastic drugs
第二节常用旳抗恶性肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成旳药物称抗代谢药，构造与正常代谢物类似，干扰核酸合成。此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。（一）二氢叶酸还原酶克制药
甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)
➢ 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久旳克制作用，能干扰DNA和蛋白质旳合成。
【临床应用】抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
【不良反应】明显而持久旳骨髓克制，其次为消化道反应。注射局部刺激性较大。
Antineoplastic drugs
博来霉素（平阳霉素、争光霉素）属周期非特异性药，作用于G2、M期，能与铜或
铁离子络合，产生氧自由基，使DNA断裂，克制复制。对磷状上皮癌（口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效很好，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。

抗恶性肿瘤药的基本作用

抗恶性肿瘤药的基本作用一、影响细胞增殖恶性肿瘤（癌症）是常见病，严重危害人类健康。

其病因和发病机理尚不十分清楚，因而尚无满意的防治措施。

目前，对恶性肿瘤的治疗，常采用手术、放射、药物、免疫以及必要的支持疗法。

药物治疗占有重要地位。

近十几年来，由于对细胞增殖动力学及抗恶性肿瘤药对癌细胞代谢影响的研究有较大进展，二者结合指导临床实践，使临床治愈率有一定提高，有的达到根治。

目前临床常用的抗癌药有40多种，但总的看来还存在毒性大及远期疗效差的缺点。

因此，寻找高效低毒的抗癌药，并根据药物作用原理和细胞增殖动力学理论设计最佳用药方案，仍是今后相当艰巨的任务。

细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束这一间隔，称细胞增殖周期（或细胞周期），细胞增殖周期分为四个时期。

（一）G1期（DNA合成前期或有丝分裂后期）指细胞分裂终了到开始合成DNA之前这段时间，占细胞增殖周期的1/2，为合成DNA作准备。

（二）S期（DNA合成期）主要合成新的DNA，同时也合成RNA和蛋白质。

约占细胞周期的1/4。

（三）G2期（DNA合成后期或有丝分裂前期） DNA复制完毕，并把已合成的DNA平均分配到两个子细胞中，为M期作准备。

约占细胞周期的1/5。

（四）M期（有丝分裂期）此期又分前、中、后、末四个阶段。

本期结束后，增殖细胞分裂成两个子细胞，约占细胞周期的1/20（图1）。

图1 细胞增殖周期示意图根据生长繁殖特点，肿瘤细胞可分为两大群。

一群是增殖细胞，它们不断地按指数分裂增殖，与肿瘤增长直接有关，对抗癌药敏感；另一群是无增殖力细胞，这群又包括Go （静止期）细胞和终末细胞，Go细胞暂时处在静止状态，一般对化疗药物不敏感，当增殖细胞大量被杀伤时，这类细胞能迅速进入增殖期，成为肿瘤复发的根源。

终末细胞无增殖能力，它们通过分化、老化，最后死亡，这类细胞对肿瘤的生长以及药物治疗关系不大。

抗恶性肿瘤药按共对各期肿瘤细胞选择性作用不同，可将其分为两大类：（一）细胞周期非特异性药此类又可分为两部分：一部分是对增殖期及Go期细胞都有杀伤作用的药，包括氮芥、卡氮芥、自力霉素行装。

抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类

按作用方式：
细胞毒类非细胞毒类（传统化疗药）
细胞毒类抗恶性肿瘤药分类
㈠根据化学结构及来源分类
1. 烷化剂
2. 抗代谢药(结构类似物)
3. 抗肿瘤抗生素
4. 抗肿瘤植物药
5. 其他
㈡根据作用机制分类
1 . 干扰核酸生物合成的药物
2 . 直接影响DNA结构与功能的药物
3 . 干扰转录过程阻止RNA合成的药物
⑵细胞周期特异性药物
仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等。
氮芥
各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线
—— ：骨髓干细胞，- - - ：淋巴瘤细胞
非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制
• 改变激素失衡状态 • 抑制增殖相关受体活性 • 抑制细胞信号转导分子 • 诱导分化 • 诱导凋亡 • 抑制新生血管生成 • 抑制转移 • 逆转肿瘤耐药性 • 其他
• 抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成
脱氧核苷酸,抑制DNA的合成; • 选择性地作用于S期细胞。
临床应用
• 慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 • 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期
5.DNA多聚酶抑制剂
第二节
细胞毒类抗肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物
（抗代谢药）核酸合成前体的结构类似物
主要作用于S期
周期特异性药物
核酸碱基结构示意图
NH2 6 1N 2 5 N7 8 N 4 N 9 3
O N H2N N N N
腺嘌呤
NH2 5 N O 6 N 1 4 3 2
鸟嘌呤
O N O N
O N O N
胞嘧啶
AMP GMP
ATP GTP

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

2．根据抗肿瘤作用的生化机制（1）干扰核酸生物合成的药物；（2）直接影响DNA结构与功能的药物；（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物；（4）干扰蛋白质合成与功能的药物；（5）影响激素平衡的药物
3、根据药物作用的时相及周期特异性细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents）细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents )
抗恶性肿瘤药的基本作用与药物分类
、抗恶性肿瘤药的分类 1．根据药物化学结构和来源（1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。（2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。（3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。（4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物类。（5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。（6）杂类：铂类配合物和酶等。
获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
4、拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药
喜树碱类（camptothecine, CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶I（TOPO-I），干扰DNA的结构和功能。
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯
鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓扑异构酶II,
依托泊苷、替尼泊苷
（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物放线菌素(dactinomycin 更生霉素 DACT) 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其是mRNA的合成。属周期非特异性药多柔比星（doxorubicin, adriamycin）柔红霉素（daunorubicin, rubidomycin）
三、抗恶性肿瘤药的作用机制 1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。
顺铂（cisplatin）属周期非特异性药
卡铂（carboplatin）
3、破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA 链断裂，属周期非特异性药。
博莱霉素（bleomycin, BLM）与铜或铁离子络合→氧分子转成氧自由基 →DNA链断裂→阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。
耐药性的遗传学基础：
肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可能导致耐药菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大
耐药的生化机制：
肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，灭活增加，外排增加）、药物作用受体或靶酶的改变、利用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA修复增加……
5、DNA多聚酶抑制药
阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制→细胞死亡。
二、直接影响DNA结构与功能的药物
1、烷化剂（alkylating agents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤→DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。
多药耐药性的共同特点：
一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种称为P－糖蛋白（P-glucoprotein, P-p）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称药物外排泵
第二节常用的抗恶性肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物
这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药
（2）破坏DNA结构和功能；
（3）抑制转录过程阻止RNA合成；
（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；
（5）影响体内激素平衡。
四、耐药性机制
天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
属周期非特异性药
氮芥双功能基团烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。
噻替哌（thiotepa, TSPA）
白消胺（busulfan）
卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障
2、破坏DNA的铂类配合物
肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群
生长比率（growth fraction, GF）:增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值
增殖细胞群 GF=
全部肿瘤细胞群
CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞
CCSA：仅能杀灭增殖周止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；
1、二氢叶酸还原酶抑制药
甲氨碟呤（methotrexate, MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使
FH2→FH4→→DNA合成受阻；
也能干扰嘌呤核苷酸的合成→蛋白质合成障碍
4、核苷酸还原酶抑制剂
羟基脲（hydroxycarbamide, HU）阻止胞苷酸→脱氧胞苷酸→抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。