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遗传性易栓症与不良妊娠结局的研究进展朱倩婧;贺倩;袁宁潞;张冬雪;赵艳晖【摘要】近年研究发现妊娠期易栓症的发生呈增加趋势.易栓症分为遗传性易栓症和获得性易栓症,遗传性易栓症主要与凝血基因突变所致的蛋白表达异常有关,包括因子V Leiden(FVL)、凝血酶原基因G20210A、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变以及蛋白S(PS)、蛋白C(PC)和抗凝血酶(AT)缺乏等.凝血、抗凝及纤溶系统功能失调可引起胎盘灌注不良,不良妊娠结局如子痫前期(PE)、胎盘早剥、胎儿生长受限(FGR)和习惯性流产等可能与此有关.但遗传性易栓症是否是造成不良妊娠结局的直接因素以及预防性抗凝是否可以改善妊娠结局仍需进一步探讨.综述遗传性易栓症与不良妊娠结局的关系,评估预防性抗凝的必要性,为临床诊断和治疗提供思路.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2019(046)004【总页数】5页(P417-421)【关键词】血栓栓塞;血栓形成倾向;妊娠结局;凝血酶原;抗凝药;治疗【作者】朱倩婧;贺倩;袁宁潞;张冬雪;赵艳晖【作者单位】130041长春,吉林大学第二医院妇产科;130041长春,吉林大学第二医院妇产科;130041长春,吉林大学第二医院妇产科;130041长春,吉林大学第二医院妇产科;130041长春,吉林大学第二医院妇产科【正文语种】中文妊娠期间血容量逐渐增加，同时可能存在遗传性或获得性缺陷，导致凝血潜能增加、抗凝血活性降低和纤维蛋白溶解减少，增加了血栓形成的可能性[1]。
这种血栓形成倾向可分为遗传性和获得性，遗传性血栓形成倾向占主导地位。
妊娠在很大程度上取决于建立和维持足够的胎盘循环，胎盘绒毛、蜕膜和子宫螺旋动脉中血管功能病变以及继发性微血栓形成导致母体胎儿血液循环受损，进而可能引起产科并发症的发生[2]。
这种血栓形成倾向是否是子痫前期（pre-eclampsia，PE）、胎盘早剥、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）、习惯性流产或死产等不良妊娠结局的绝对危险因素还存在争议。
遗传性易栓症相关抗凝因子的研究进展朱锋【摘要】易栓症可定义为血栓形成的倾向性增高,主要由于凝血系统和抗凝血系统两方面因素造成.易栓症分为遗传性易栓症与获得性易栓症.现就遗传性易栓症的相关抗凝因子进行研究,从分子生物学水平上对抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)缺陷的病理机制、疾病的诊断及其相应的实验室检查予以综述.同时,结合近年来相关国内外研究报道提出两个观点:①遗传性AT-Ⅲ、PC、PS 缺陷在东西方人群的分布可能存在较大差异;②遗传性易栓症患者中存在联合缺陷.%Thrombophilia can be defined as increased tendency to thrombosis,mainly caused by the coagulation system and anticoagulation system. Thrombophilia is categorized into genetic thrombophilia and acquired thrombophilia. Here is to make a review on genetic thrombophilia factor for anticoagulant-related research, focusing on molecular biology level pathological mechanisms, diagnosis and appropriate laboratory tests of thrombin Ⅲ ( antithrombin Ⅲ, AT- Ⅲ ), and protein C( protein C, PC ), protein S( protein S, PS ) defects. Two points put forward according to recent domestic and foreign studes are: ①Hereditary AT- Ⅲ, PC, PS deficiencies distribution in the east and west population may be quite different; ②patients with heredita ry thrombophilia defects have joint defects.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)002【总页数】3页(P213-215)【关键词】易栓症;蛋白C;蛋白S;抗凝血酶Ⅲ;联合缺陷【作者】朱锋【作者单位】石河子大学医学院,新疆,石河子,832008【正文语种】中文【中图分类】R654.3易栓症一词意为血栓形成的倾向性增高，是1965年报道的一个家族性抗凝血酶缺陷时提出的［1］，此后在很长一段时期内被人们认为是遗传性抗凝功能缺陷的专业名词。
2023广东省易栓症诊治多学科专家共识（完整版）广东省精准医学会血液分会出凝血青年专委会，广东省易栓症多学科专家共识编写组1、易栓症概述1.1 易栓症前言易栓症导致VTE的病理过程，仍可用经典血栓形成理论进行解释,其主要机制为VirChe）W三要素：内皮细胞损伤、血流淤滞、以及血液成分异常口,2］。
因此，能够直接或间接影响上述三个基本环节的各种病理生理变化都可导致VTE 的发生，易栓症患者通常存在由凝血-抗凝血、纤溶-抗纤溶失衡引起的血液高凝状态，往往表现为更高的VTE发生倾向［2］。
现有研究表明，伴有遗传性凝血系统异常的患者在暴露于获得性危险因素中时，其发生VTE的风险显著高于无凝血系统异常人群⑶。
对于无VTE个人史但有VTE家族史的血栓形成倾向女性，妊娠期间其VTE发生的风险会增加2~4倍，且与患病亲属的数量正相关［4］。
对于伴有先天性抗凝血酶（Antithrombin,AT）缺陷的患者，其VTE风险增加5~50倍［5］0而对于伴有遗传性蛋白C缺陷以及（或）蛋白S缺陷的人群，其VTE发生风险增加6~11倍，且若同时伴有服用口服避孕药，VTE风险甚至可增至600倍⑹。
以上均说明了遗传性因素在易栓症的诊断以及VTE发生中扮演着重要的角色。
近年来，伴随着基因检测技术，尤其是高通量测序的发展，国内临床医生对遗传性易栓症的认识也在不断提高，为本病的诊治不断累积基础。
目前,在有明显获得性血栓危险因素的VTE患者中，即使多数指南认为易栓症的检测难以对血栓性疾病的临床决策作出建设性的指导[7-9],但随着检测技术的提高以及检测速度的提升，未来可以向临床决策提供更多的信息，加深对疾病发生、发展的认识，有助于提高个案诊疗细节的水平。
同时,VTE应重在预防、减少和避免PE等严重不良事件的发生。
对于不明原因的VTE患者，尤其是发病年龄较低的患者，应及时查找易栓病因，针对性干预,有利于患者早期规避获得性危险因素，降低遗传性与获得性危险因素叠加诱发VTE发生的风险。
儿童遗传性易栓症的研究进展近年来，越来越多的儿童遗传性易栓症案例被报道，而目前国内对于此病治疗和预防的认识还远远不够。
儿童血栓形成是多因素的，包括多种遗传性血栓性疾病，而各种遗传性血栓性疾病的流行病学特点不同、血栓形成的风险也不同。
静脉血栓形成是其典型表现。
尽管其基因突变的类型不同，但血栓的治疗是相对统一的。
早期识别易栓症和预防血栓症再发有助于提高危重患儿的生存率。
[Abstract] In recent years，more and more inherited thrombophilia cases of children were reported，and the current understanding of the disease is not enough in China. The treatment and prevention of children inherited thrombophilia have not been unified. Thrombosis in children has various factors，including multifarious inherited disorders. Epidemiology of the disorders varies，as does the risk of thrombosis. Venous thromboembolism is the typical presentation. Treatment of thrombosis is relatively uniform，regardless of the underlying genetic risk factor. Early diagnosis and prevention of the children inherited thrombophilia are beneficial to the survival rate.[Key words] Inherited thrombophilia；Children；Thrombus易栓症指易于发生血栓的一种病理状态，由于凝血因子、纤溶蛋白、抗凝蛋白等的先天性或获得性缺陷，或具有获得性易栓因素而容易形成血栓的疾病或状态，不是指某种单一疾病[1]。
妊娠期易栓症的临床诊断易栓症是各种遗传性或获得性因素导致血栓形成和血栓栓塞倾向的病理状态，其主要临床表现是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)[1]。
易栓症不一定发生血栓性疾病，但可能影响子宫－胎盘循环，导致胎盘微血栓形成，从而造成不良妊娠结局。
易栓症根据病因分为遗传性易栓症和获得性易栓症。
•遗传性易栓症的病因有明显的种族差异，在汉族人群中，遗传性易栓症的常见病因是蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏；遗传性易栓症是血栓栓塞性疾病比较明确的高危因素，与不良妊娠结局的关系一直存在争议，对胎盘源性疾病的发生可能有协同促成作用。
•获得性易栓症主要是抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)，可导致复发性流产、不明原因死胎、早发子痫前期和胎盘功能不良，增加围产期血栓栓塞风险。
无论是遗传性还是获得性易栓症，对于有血栓形成或血栓病史孕产妇的抗凝治疗没有争议。
目前APS的治疗主要使用低分子肝素和阿司匹林，治疗失败者称为难治性APS，其治疗仍在不断探索中；遗传性易栓症指标异常且有不能用其他原因解释的胎盘源性疾病的抗凝预防或治疗决策还存在争议。
一、易栓症分类由于妊娠孕妇的血浆凝血因子增加、抗凝活性下降和纤溶系统活性降低，使血液在妊娠期及产褥早期处于生理性高凝状态，合并易栓症时，发生血栓及不良妊娠结局的风险更高。
易栓症根据病因分为遗传性和获得性易栓症。
个体对VTE易感性的差异约40%~60%归因于遗传因素[2]，妊娠期间发生VTE的患者，约半数具有遗传性易栓症[3]。
遗传性和获得性易栓症的因素存在交互作用，当二者同时存在时血栓栓塞性疾病更易发生。
(一)遗传性易栓症遗传性易栓症是指由遗传因素引起的导致血栓形成倾向的病理状态。
常见病因包括蛋白C和蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、凝血因子ⅤLeiden(factor Ⅴ Leiden，FVL)突变、凝血酶原基因突变，其他病因还有高同型半胱氨酸血症、异常纤维蛋白原血症、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)基因多态性等。
ACOG实践简报：妊娠期遗传性易栓症遗传性易栓症与静脉血栓栓塞的风险增加以及怀孕的不良结局有关。
然而，当前用于指导筛查和管理这些妊娠状况的证据并不充分。
本文主要目的是回顾常见易栓症及其与母体静脉血栓栓塞风险和不良妊娠结局的关系，提出筛查适应证以及妊娠期间的管理建议。
经修订，本临床指南为易栓症患者的评估建议、更新关于预防女性孕期和产后遗传性易栓症的共识指南、讨论SOAP新发布的血栓预防和产科轴索麻醉注意事项提供更多信息。
临床注意事项和建议1.易栓症的评估适用于哪些人？筛查遗传性血栓形成倾向仅适用于当结果会影响管理决策的情况，不适用于治疗其他风险因素。
以下情况可考虑对遗传性易栓症进行靶向评估：a. 有静脉血栓栓塞史，有或没有复发的危险因素，且之前没有做过易栓症检测。
在一项基于人群的研究中，基于下面的因素，未经治疗孕妇的静脉血栓栓塞的复发风险有所不同：先前的栓塞是否与复发风险因素（如妊娠、雌激素包括避孕药）或不复发的风险因素（如骨折、手术、长期固定)有关（4.5% vs.2.7%；RR 1.71；CI 95%,1.0 - 2.8)。
遗传性易栓症的风险增加程度取决于易栓症的类型（表1）。
b. 直系亲属（如父母或兄弟姐妹）存在高风险的遗传性易栓症。
在这种背景下，如果测试会影响管理，那么考虑对已知的易栓症这个采用针对性检测。
在其他情况下，易栓症的检测不常规推荐。
具体而言，有胎儿丢失史或不良妊娠结局的妇女包括胎盘早剥、子痫前期，或胎儿生长受限，不推荐遗传性易栓症的筛查，因为目前尚没有足够的临床证据证明产前使用普通肝素或低分子量肝素可预防易栓症的复发，且尚未建立该因果关系。
尽管不推荐进行遗传性易栓症的检测，但是在复发性流产或死胎的情况下需考虑检测抗凝脂综合症的获得性抗体。
2.有静脉血栓栓塞史且先前未行易栓症检测的女性应推荐进行哪些实验室检测？对于有静脉血栓栓塞史的女性，推荐的遗传性易栓症筛查测试应该包括LeidenV因子突变（FVL）；凝血酶原G20210A突变；抗凝血酶；S蛋白和C蛋白不足（表2）。
ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－７３８６.２０２０.１８.０２７综述与讲座易栓症及子宫动脉搏动指数与子痫前期不良妊娠结局的相关性研究进展邢盈㊀温立娜㊀张佳㊀李海燕㊀马静项目来源:河北省医学科学研究课题计划(编号:２０１９０５３３)作者单位:０５００００㊀石家庄市ꎬ河北医科大学第二医院妇产科通讯作者:张佳ꎬ０５００００㊀石家庄市ꎬ河北医科大学第二医院妇产科ꎻＥ￣ｍａｉｌ:ｏｎｅｓｆｎ＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀子痫前期是妊娠期特有疾病ꎬ其与母婴不良妊娠结局的发生密切相关ꎬ然其发病机制目前尚不明确ꎬ有研究表明可能与妊娠期血液异常高凝状态及子宫动脉血流频谱异常密切相关ꎮ本文通过分析易栓症及子宫动脉搏动指数与不良妊娠结局的关系ꎬ以期能够及早地预测㊁治疗及改善母婴不良妊娠结局ꎮʌ关键词ɔ㊀子痫前期ꎻ易栓症ꎻ子宫动脉搏动指数ꎻ不良妊娠结局ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ７１４.２４５㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀１００２－７３８６(２０２０)１８－２８３７－０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａａｓｗｅｌｌａｓｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｉａｌｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ㊀ＸＩＮＧＹｉｎｇꎬＷＥＮＬｉｎａꎬＺＨＡＮＧＪｉａꎬｅｔａｌ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙꎬＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＨｅｂｅｉꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００００ꎬＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａｉｓａｓｐｅｃｉｆｉｃｄｉｓｅａｓｅｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙꎬｗｈｉｃｈｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｍａｔｅｒｎａｌａｎｄｉｎｆａｎｔａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａｉｓｓｔｉｌｌｕｎｃｌｅａｒꎬｗｈｉｃｈｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏａｂｎｏｒｍａｌｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｂｌｏｏｄｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗｓｐｅｃｔｒｕｍｏｆｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙ.Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｅｄｉｃｔꎬｔｒｅａｔａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｍａｔｅｒｎａｌａｎｄｉｎｆａｎｔａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓꎬｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｎａｌｙｚｅｄｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａａｓｗｅｌｌａｓｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａꎻｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａꎻｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘꎻａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓ㊀㊀子痫前期是妊娠期特有疾病ꎬ子痫前期与母婴不良妊娠结局密切相关ꎬ主要有子痫㊁ＨＥＬＬＰ综合征㊁胎盘早剥㊁早产㊁胎儿宫内生长受限㊁小于胎龄儿和宫内胎儿死亡等ꎮ然而关于子痫前期导致母婴不良妊娠结局的机制目前尚不明确ꎮ表明可能与妊娠期血液异常高凝状态及子宫动脉血流频谱异常密切相关ꎮ本文以此为出发点ꎬ旨在通过分析易栓症及子宫动脉搏动指数与不良妊娠结局的关系ꎮ以期通过及早的干预和治疗ꎬ改善母婴不良妊娠结局ꎮ１㊀易栓症与子痫前期不良妊娠结局相关性㊀㊀易栓症是指由于抗凝蛋白㊁凝血因子㊁纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷ꎬ或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的一种病理状态[１]ꎮ易栓症的发病因素主要分为遗传性及获得性ꎮ遗传性易栓症是指增加血栓形成倾向的先天性疾病ꎬ是由参与凝血的一个或多个因子的结构或数量异常引起的ꎬ临床表现为血凝增加ꎮ而获得性易栓症是后天出现的疾病ꎮ其中ꎬ遗传性易栓症危险因素主要包含以下几个方面ꎬ如凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变㊁遗传性高同型半胱氨酸血症㊁凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变和天然抗凝剂的缺乏ꎬ如蛋白Ｃ缺乏㊁蛋白Ｓ缺乏及抗凝血酶缺乏ꎻ而获得性易栓症的危险因素主要为:抗磷脂综合征㊁妊娠和产褥期㊁恶性肿瘤㊁口服避孕药和激素替代治疗㊁创伤及围手术期㊁获得性高同型半胱氨酸血症㊁长时间制动及年龄等[２]ꎮ不论何种易栓症ꎬ妊娠期均可能引起一系列不良妊娠结局ꎬ包括孕早期流产(复发性流产)和晚期的胎盘血管异常介导的相关问题(死胎㊁胎儿生长受限㊁胎盘早剥㊁子痫前期㊁子痫等)ꎮ在获得性的易栓症中ꎬ抗磷脂综合征是导致妊娠不良结局风险增加的主要原因ꎮ㊀㊀正常妊娠时ꎬ为了预防分娩过程中大量出血ꎬ从妊娠早期到产后１２周ꎬ机体的凝血系统会发生一些变化ꎮ妊娠期的高凝状态是由于改变了凝血过程的３个水平:降低血小板计数㊁增加促凝的活性和降低纤溶的活性[３]ꎮ妊娠期的变化增加了对活性蛋白Ｃ的抵抗并且使蛋白Ｓ的活性降低ꎮ此外ꎬ孕妇血清中Ⅰ㊁Ⅶ㊁Ⅷ㊁Ⅸ㊁Ⅹ㊁Ⅻ和血友病因子水平较高ꎬ纤溶抑制剂活性也较高ꎮ所有这些变化都是在妊娠过程中发生的ꎮ因此ꎬ在妊娠后期ꎬ凝血活性几乎是未孕女性的２倍ꎬ但在正常分娩时ꎬ这些变化都是自限性的[３]ꎮ这些变化被解释为妊娠过程中激素水平变化引起的ꎬ特别是随妊娠进展雌激素水平的增加ꎮ血小板数量低是由于血液稀释ꎬ同样也因为细胞体积的增加而导致血小板在外周破坏增多ꎮ在妊娠后期ꎬ血小板的数量波动在８００００~１５００００个/ｍｍ３ꎮ关于促凝的活性ꎬ妊娠晚期孕妇和未孕女性相比较血浆中纤维蛋白原㊁血友病因子Ⅹ㊁Ⅻ㊁Ⅷ水平增加了２００％ꎮⅦ在妊娠末期测得的值最高ꎮ因子Ⅱ㊁Ⅴ和Ⅸ在妊娠前３个月的开始有轻微的增加ꎬ然后它们的值趋于稳定ꎮ凝血因子Ⅺ是惟一一个没有明确数值的ꎬ有些研究支持其妊娠期是升高的ꎬ另一些研究显示妊娠期其值是降低的[３]ꎮ妊娠期抗凝血酶Ⅲ仍在正常范围ꎬ但对活化的蛋白Ｃ的抗性增强并且使蛋白Ｓ的活性降低[３]ꎮ纤溶酶活性低的特点是纤溶酶原激活物抑制剂１和２(ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ１ａｎｄ￣２ꎬＰＡＩ￣１ａｎｄＰＡＩ￣２)水平显著升高ꎮ因此ꎬ组织纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔ￣ＰＡ)的活性在妊娠期间下降[３]ꎮ内皮细胞释放ＰＡＩ￣１ꎬ胎盘释放ＰＡＩ￣２ꎬ且ＰＡＩ￣２仅存在于妊娠期女性的血浆中ꎮ胎盘重量与ＰＡＩ￣２水平之间有很强的相关性ꎮ凝血酶活性纤溶抑制剂在妊娠晚期的值略高ꎮ为除外妊娠的影响ꎬ不建议在分娩３个月内及哺乳期女性进行凝血功能的检查ꎬ由于这些改变ꎬ凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间缩短ꎮ同时ꎬ由于纤溶作用的改变ꎬＤ￣二聚体值增加ꎬ使得该参数难以用于排除孕妇静脉血栓栓塞[３]ꎮ㊀㊀凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变是遗传性易栓症中最常见的类型ꎬ它是由于因子Ⅴ的基因改良突变ꎬ该变体对蛋白Ｃ有天然抗性ꎮ因此凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变的存在就意味着高凝状态[４]ꎮ杂合子形式(１个等位基因的突变)血栓形成的风险增加了３~８倍ꎬ而２个拷贝(纯合子模式)增加了８０倍的风险ꎮ凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变血栓作用最常见的表现为下肢深静脉血栓形成(ｄｅｅｐｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓꎬＤＶＴ)ꎬ其次为上肢深静脉血栓形成ꎮ凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变是第二常见的遗传性易栓症ꎬ其存在的后果是凝血酶原表达水平增加了１３３％ꎬ从而使血液处于高凝状态(纯合子模式)ꎬ这种突变会导致静脉血栓事件发生风险增加２~４倍ꎬ而一般人群的患病率为１％~４％[４]ꎮ抗凝血酶的缺乏是血栓形成的一个非常严重的高危因素ꎬ尤其是纯合子类型[５]ꎮ主要分为两种类型:Ⅰ型是遗传缺陷导致的正常抗凝血酶数量异常ꎻⅡ型是由于蛋白表达异常引起的抗凝血酶定性表达异常ꎮ抗凝血酶的缺乏意味着静脉血栓的风险增加了７倍ꎬ尽管使用抗凝治疗ꎬ每年复发的风险也约为２.７％[４]ꎮ与抗凝血酶缺乏相似ꎬ蛋白Ｃ缺乏也分为定量和定性遗传缺陷ꎬ这两种类型对临床的影响没有差异ꎬ普通人群中蛋白Ｃ缺乏的发生率大概在０.２％[４]ꎮ蛋白Ｃ缺乏的血栓形成风险通常增加７倍以上ꎮ蛋白Ｓ缺陷可分为３种类型:Ⅰ型是蛋白Ｓ总量的减少ꎬ主要是由于合成减少ꎻⅡ型是蛋白Ｓ活性降低ꎻⅢ型是游离的蛋白Ｓ水平的降低ꎬ但其活性是正常的[５]ꎮ到目前为止ꎬ已经发现了７０多种不同的突变ꎮ蛋白Ｓ缺乏的发生率目前不清楚ꎬ因为其没有标准的检测方法[４]ꎮ它可使静脉血栓形成的风险增加８.５倍[４]ꎮ高同型半胱氨酸血症是一种促凝状态ꎬ它与动脉血栓时间的发生有关[４]ꎮ同型半胱氨酸是一种由蛋氨酸甲基化产生的天然氨基酸ꎬ其在体内积聚是由于生成转化过程不正常(同型半胱氨酸代谢需低水平的维生素Ｂ６㊁Ｂ１２或叶酸参与)或酶的遗传修饰异常ꎮ高同型半胱氨酸血症有两种突变对临床意义较大:最常见的Ｃ６７７Ｔ突变与酶活性降低有关ꎬ从而导致高同型半胱氨酸血症ꎬ另一种是Ａ１２９８Ｃ突变ꎬ它对同型半胱氨酸的影响较轻ꎮ并不是所有人都发展成高同型半胱氨酸血症ꎬ虽然这些突变确实损害了同型半胱氨酸的调节ꎬ但适当得摄入叶酸可以弥补这一缺陷[５]ꎮ㊀㊀易栓症患者血液中的凝血因子因为发生了定性或定量的异常ꎬ从而使其处于高凝状态ꎬ这也是导致早发型子痫前期的诱因ꎮ正常生理状态下ꎬ凝血与抗凝血处于动态平衡ꎬ促进和抑制血液凝固的物质相互作用与制约构成了凝血过程的自我控制与调节ꎮ从正常妊娠中期开始出现高凝状态和纤溶活性降低ꎬ至足月分娩时达高峰ꎬ形成妊娠生理性高凝状态ꎮ在易栓症前提下ꎬ血液浓缩㊁血液凝固的活化状态ꎬ抗凝相对不足ꎬ呈现类似慢性弥散性血管内凝血的血液改变ꎮ抗磷脂综合征的患者ꎬ其体内抗磷脂抗体可以与细胞膜上的磷脂结合ꎬ从而激活内皮细胞ꎬ使胎盘或补体系统激活ꎬ从而引起一系列反应ꎬ产生促炎物质ꎬ导致血管舒缩功能障碍ꎬ造成小动脉痉挛ꎬ进一步促成了子痫前期的发生[６]ꎮ㊀㊀Ｄｌｕｓｋｉ等[７]研究表明ꎬ通正常对照组相比ꎬ遗传性易栓症患者(主要包括ＡＰＣ￣Ｒꎬ蛋白Ｓ缺乏ꎬ蛋白Ｃ缺乏)发生不良妊娠的概率更高ꎮＷｕ等[８]研究发现ꎬ所有类型的易栓症都增加患子痫前期的风险ꎬ其中以高同型半胱氨酸血症风险最高ꎻ凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变㊁高同型半胱氨酸血症及凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变是发生胎盘早剥的危险因素ꎻ胎儿生长受限的高危因素包括狼疮抗凝物㊁凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变及凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变ꎬ但无统计学意义ꎻ妊娠早期的流产更容易发生在高同型半胱氨酸血症患者ꎻ妊娠最大的风险是蛋白Ｓ的缺失ꎮＳａｉｄ等[９]通过对２３０名澳大利亚患者进行临床对照试验评估不良妊娠结局与遗传性易栓症之间的关系ꎬ同样指出凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变显著增加胎盘早剥的发生率ꎮＬｙｋｋｅ等[１０]在大型丹麦国家的出生队列研究中评估了遗传性易栓症和胎儿生长受限ꎬ重度子痫前期及胎盘早剥的关系:凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变增加了胎儿生长受限ꎬ重度子痫前期及胎盘早剥的发生风险ꎻ凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变和不良妊娠结局无明显关系ꎬ亚甲基四氢叶酸还原酶(ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅꎬＭＴＨＦＲ)和重度子痫前期的发生密切相关ꎮＬｅｎｚ等[１１]报告了遗传性及获得性易栓症在２组孕妇中的发生率:一组是妊娠并发症和静脉血栓形成的孕妇ꎬ另一组为正常对照组ꎬＦＶＬꎬＭＴＨＦＲꎬＰＴＭꎬＰＡＩ￣１ꎬＡＴⅢꎬＰＣꎬＰＳꎬＬＡＣꎬ抗心磷脂抗体和抗β２微球蛋白Ｉ抗体ꎬ试验组８１.２％存在遗传性易栓症ꎬ而对照组为５２％ꎻ试验组有１５.８％存在凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变ꎬ对照组为７.８％ꎻ试验组５.９％存在凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变ꎬ对照组为２.９％ꎻ试验组２１.８％存在蛋白Ｓ缺乏ꎬ对照组为１１.８％ꎻ试验组１９.８％存在甲基四氢叶酸还原酶基因突变(ＭＴＨＦＲ)ꎬ对照组为９.８％ꎻ其中凝血因子Ⅴ基因Ｌｅｉｄｅｎ突变㊁ＭＴＨＦＲ及蛋白Ｓ的缺乏的差异具有统计学意义ꎬ易栓症是妊娠并发症的风险增高了２~１０倍ꎮ㊀㊀皇家妇产科学院指南不推荐对患有遗传性易栓症和妊娠早期复发性流产的女性进行抗血栓治疗以防止流产ꎬ但是他们推荐对遗传性易栓症引起对的孕中期的胎儿丢失进行肝素治疗[５]ꎮ而美国妇产科医师学会指南还是建议只在两种情况下筛查遗传性易栓症: (１)有静脉血栓栓塞病史的患者ꎬ而血栓栓塞病史与一过性危险因素有关ꎻ(２)有一级亲属病有高危血栓形成倾向的患ꎬ其他的情况ꎬ像是复发性流产或胎盘早剥ꎬ不常规进行易栓症的筛查[１２]ꎮＳｏｋｏｌ等[１３]对复发性流产患者不建议常规行遗传性易栓症的检测ꎬ即使发现有易栓症缺陷ꎬ也不建议在孕期行抗血栓治疗ꎻ对于有子痫前期高危因素者ꎬ不管有无易栓症的存在ꎬ都应该从孕中期开始使用低分子肝素ꎻ对于发生过妊娠晚期并发症的患者ꎬ不建议在妊娠期进行遗传性易栓症检测或抗血栓预防ꎻ对于行辅助生殖失败的女性ꎬ不建议进行常规对遗传性易栓症进行检测或血栓预防ꎮ患有遗传性易栓症的的孕妇是否建议使用抗凝治疗ꎬ这取决于遗传性血栓性血友病的类型和相关风险ꎬ是否有静脉血栓栓塞病史[１４]ꎮ即使华法林㊁低分子肝素和普通肝素不会在母乳中蓄积ꎬ也不会对胎儿产生抗凝血作用ꎬ根据风险￣效益比ꎬ低分子肝素(如依诺肝素㊁达尔特帕林)是妊娠期预防的首选药物[１２]ꎮ建议在妊娠的前３个月开始使用肝素进行预防性治疗ꎬ并在分娩前停用(在分娩开始时或计划剖宫产前)[１４]ꎮ分娩结束ꎬ在注射普通肝素后４~６ｈꎬ低分子肝素后６~１２ｈ凝血功能开始恢复[４]ꎮ㊀㊀对于以静脉血栓形成为特征的抗磷脂综合征患者ꎬ建议一开始使用低分子肝素治疗ꎬ后期用维生素Ｋ拮抗剂进行长时间抗凝治疗ꎬＩＮＲ维持在２~３ꎮ经长时间抗凝治疗后ꎬ复发性静脉血栓形成仍是抗磷脂综合征的常见并发症ꎮ当维生素Ｋ拮抗剂治疗失败时ꎬ可加大药物剂量ꎬ使ＩＮＲ调至３~４ꎻ可添加小剂量的阿司匹林ꎬ羟氯喹或者是他汀类ꎻ更换抗凝药物ꎬ如低分子肝素[１５]ꎮ对于狼疮抗凝物ꎬ抗心磷脂抗体和抗β２微球蛋白强阳性的患者ꎬ在预防复发性血栓形成方面ꎬ直接口服抗凝血剂效果低于维生素Ｋ拮抗剂[１６]ꎮ㊀㊀总而言之ꎬ对既往有不良妊娠结局ꎬ计划妊娠的女性ꎬ应做好易栓症的筛查及后续抗凝治疗ꎬ预防不良妊娠结局尤其重要ꎻ对已经妊娠的女性ꎬ做好孕期的监测及抗凝治疗ꎬ以改善易栓症引发的不良妊娠结局ꎮ２㊀易栓症胎盘病理改变㊀㊀胎盘是由低阻力血管组成的高度血管性器官ꎬ因而推测胎盘血管内凝块的形成可能导致胎盘功能不全㊁宫内生长受限等是合理的ꎮ然而ꎬ在任何生物模型中ꎬ胎盘环境中存在代偿机制以抵消血栓形成前状态ꎬ这些机制包括ａｎｎｅｘｉｎＶ(对预防绒毛间血栓形成至关重要)㊁组织因子通路抑制剂㊁血栓调节蛋白和前列环素[１７]ꎮ然而ꎬ当促凝因子压倒抗凝系统时ꎬ胎盘血栓形成的风险就此上升ꎮ母体体内存在的这种易栓状态可能破坏这种微妙的平衡ꎬ增强血栓形成和胎儿死亡的风险ꎮ虽然高凝状态常被认为是胎盘介导不良事件的原因ꎬ但抗凝治疗试验并不支持这一理论ꎮ胎盘血栓形成可能只是导致不良妊娠结局的整体病理生理机制之一ꎮ㊀㊀正常的妊娠的维持赖于母体￣胎盘￣胎儿三者之间充足的血运ꎬ而易栓症患者ꎬ其体内异常的凝血因子ꎬ加重了妊娠女性的高凝状态ꎬ进而导致胎盘血运出现障碍ꎬ胎盘组织出现血栓形成倾向ꎬ从而引起胎盘绒毛间隙纤维蛋白的沉积㊁胎盘血管血栓形成ꎬ蜕膜血管纤维素样坏死ꎬ胎盘灌注量下降ꎬ从而导致不良妊娠结局发生ꎮ㊀㊀妊娠期易栓症的胎盘病理改变主要是由于血液异常高凝状态ꎬ微血栓形成ꎬ母体的血流灌注不足ꎬ进而引起绒毛间隙缺氧ꎬ而严重的长期灌注不足可导致远端绒毛发育不全㊁胎儿氧摄取量减少㊁绒毛间隙氧自由基蓄积等ꎮ上述过程加速了凋亡与合体滋养细胞的转归ꎬ合体结节增加并最终脱落进入母体循环ꎬ进而引起母体循环中系统性内皮损伤ꎬ导致母体血循环障碍ꎬ引起胎盘出现梗死㊁绒毛周围大量纤维蛋白沉积㊁绒毛膜下血栓形成等病理改变ꎮ有研究报道ꎬ易栓症患者发生单一或多发胎盘梗死灶的发生率分别为７２％和４４％ꎬ而正常妊娠组的发生率分别为３９％和１４％ꎬ差异有统计学意义[１８]ꎮ㊀㊀易栓症主要病理改变包括胎儿血管血栓形成ꎬ胎儿血管栓塞ꎬ绒毛坏死等ꎮ胎儿血管血栓分为闭塞性和非闭塞性两种ꎬ闭塞性血栓对胎儿危害更严重ꎬ而非闭塞性的胎儿血栓性血管病变在干绒毛或胎儿面的血管中表现为附壁血栓㊁内膜垫等ꎬ附壁血栓远较闭塞性血栓多见ꎮ一项回顾性研究比较了５４例胎盘病理有胎儿血栓性血管病变与１００例无该病变的孕妇的临床资料ꎬ发现存在胎儿血栓性血管病变的病例中ꎬ妊娠期并发症ꎬ包括妊娠期高血压㊁子痫前期㊁急产㊁剖宫产㊁胎儿宫内生长受限㊁死胎㊁胎心率异常及血栓栓塞性疾病的发生率均较对照组升高[１９]ꎮ㊀㊀虽然妊娠期易栓症胎盘病理改变缺乏特征性ꎬ但目前而言ꎬ胎盘病理研究支持该疾病所伴发的胎盘病变多由母体血管闭塞和绒毛灌注不足所致ꎮ因此ꎬ对胎盘病理的研究有助于我们识别易栓症和了解易栓症导致不良妊娠结局的机制ꎮ３㊀子宫动脉搏动指数与子痫前期不良妊娠结局的相关性㊀㊀子痫前期患者胎盘滋养细胞侵袭能力降低ꎬ子宫螺旋动脉及子宫动脉不能发生相应转变ꎬ最终导致血管处于高阻低排的状态ꎮ彩色多普勒超声是一种无创的评估子宫动脉血流情况的方法ꎬ其工作原理是根据声波频率的变化ꎬ声波从探测器发送到血管中的红细胞并反射到探测器上ꎮ在大多数研究中ꎬ超声检测的指数包括阻力指数(ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｄｅｘꎬＲＩ)和搏动指数(ｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘꎬＰＩ)ꎮ关于子宫动脉的血流量与胎儿宫内状态的关系已经有很多研究ꎬ这反映了ＰＩ在妊娠末期下降趋势的重要性ꎮ有研究表明ꎬ子宫动脉搏动指数(ｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘꎬＵｔＡ￣ＰＩ)水平高有助于我们对不良围产期结局进行预测[２０]ꎮ㊀㊀Ｖａｌｉñｏ等[２０]对３０~３４周的３０７８０例单胎妊娠进行了研究ꎬ以评估妊娠３０~３４周的高ＵｔＡ￣ＰＩ对每个围产期结局的预测ꎬ发现在妊娠３０~３４周ꎬ高ＵｔＡ￣ＰＩ可以很好地预测不良围产期结局(在妊娠结局导致小于胎龄发生时)ꎬ然而ꎬ在不存在小于胎龄的情况下ꎬ其并不能很好地预测不良结局ꎮＨｏｆｓｔａｅｔｔｅｒ等[２１]对１１０例没有妊娠并发症的孕妇进行研究ꎬ发现ＵｔＡ评分的增加与不良结局风险的增加有关ꎬ此外ꎬ他们还得出结论ꎬ子宫动脉单侧切迹同单侧高ＰＩ值相比ꎬ能更好得对围产期妊娠结局进行预测ꎮ在妊娠期高血压患者中ꎬ尤其是重度子痫前期患者ꎬ具有单侧或者双侧舒张早期切迹持续存在的情况[２２]ꎮ在妊娠１８~２０周后ꎬ在除外胎盘附着位置影响的前提下ꎬ子宫动脉舒张早期切迹仍未消失ꎬ提示子宫动脉血流动力学出现异常ꎬ且双侧切迹的预测价值较单侧高[２３]ꎮ因此ꎬ双侧子宫动脉舒张早期切迹的存在为ＰＩＨ患者ꎬ尤其是重度子痫前期患者不良妊娠结局的高危因素ꎬ这与王雅韵等[２４]的研究结论一致ꎮＲａｔｉｕ等[２５]通过对１４７２例妊娠中期１９~２２周单胎妊娠进行回顾性研究ꎬ发现当患者子宫动脉出现双侧切迹ꎬ小于胎龄儿ꎬ胎儿生长受限ꎬ出生后１㊁５ｍｉｎ阿普加评分低ꎬ高剖宫产率ꎬ早产ꎬ胎盘功能不良和胎盘早剥等发生率明显升高ꎮ㊀㊀Ｇｏｍｅｚ￣Ｒｏｉｇ等[２６]等对１５６名有合并症的孕妇及３４４名无合并症的孕妇研究发现ꎬＵｔＡ￣ＰＩ单独测定用作不良妊娠结局的预测效果较差ꎬ同时指出ꎬＵｔＡ￣ＰＩ与血清胎盘生长因子(ｐｌａｃｅｎｔａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＰＩＧＦ)水平的测定可用于早期诊断妊娠晚期由胎儿宫内生长受限与子痫前期引起的不良围产期结局ꎮＺａｒｅａｎ等[２７]通过对１００妊娠３０~３４周的孕妇进行研究ꎬ以评估ＵｔＡ￣ＰＩ在预测不良围产期结局中的诊断价值ꎬ高ＵｔＡ￣ＰＩ组较低ＵｔＡ￣ＰＩ组不良妊娠结局发生率高ꎬ通过ＲＯＣ曲线分析的结果表明ꎬ在预测不良围产期结果时ꎬＵｔａ￣ＰＩ的诊断价值的评估表明ꎬ该指标的敏感性和特异性分别为３７.５％和７３.３％ꎬ因此ꎬ高ＵｔＡ￣ＰＩ作为鉴别不良围产期结局的诊断标准ꎬ不具备统计学意义ꎮ而Ｇｏｍｅｚ￣Ｒｏｉｇ等[２６]研究结果表明ꎬ在妊娠晚期ꎬＵｔＡ￣ＰＩ和血清ＰＩＧＦ都能够预测由于子痫前期或者胎儿宫内生长受限导致的不良围产期结局ꎬ基于ＵｔＡ￣ＰＩ与ＰＩＧＦ的关系ꎬ即ＰＩＧＦ导致妊娠期间血管的重铸ꎬ反过来亦可导致胎盘血管形成受阻ꎬ同样证实ＵｔＡ￣ＰＩ和ＰＩＧＦ都能够独立得预测不良妊娠结局ꎬ在平均ＵｔＡ￣ＰＩ的基础上添加ＰｌＧＦ的测定ꎬ对于预测不良围产期结局没有任何益处ꎮ㊀㊀因此ꎬ总体而言ꎬ多普勒超声监测子宫动脉血流动力血指标ＰＩꎬ似乎可以用于评估疾病严重程度ꎬ尤其是对于子痫前期所致的不良妊娠结局有一定的意义ꎬ为临床进行及时治疗干预ꎬ有积极意义ꎮ然而ꎬ将ＵｔＡ￣ＰＩ作为首选的预测指标ꎬ有待大样本的临床试验进一步研究ꎮ参考文献１㊀Ａｌ￣ＢａｄｒｉＡꎬＳｐｙｒｏｐｏｕｌｏｓＡＣ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ.ＣｌｉｎＬａｂＭｅｄꎬ２０１４ꎬ３４:５１９￣５３６.２㊀ＧａｌａｍｂｏｓｉＰＪꎬＵｌａｎｄｅｒＶＭꎬＫａａｊａＲＪ.Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ.ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１３４:２４０￣２４５.３㊀ＴｈｏｒｎｔｏｎＰꎬＤｏｕｇｌａｓＪ.Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙ.ＢｅｓｔＰｒａｃｔＲｅｓＣｌｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎａｅｃｏｌꎬ２０１０ꎬ２４:３３９￣３５２.４㊀ＨｏｔｏｌｅａｎｕＣ.Ｇｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ.ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ９０６:２５３￣２７２.５㊀ＴｒａｓｃａＬＦꎬＰａｔｒａｓｃｕＮꎬＢｒｕｊａＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｉｎｈｅｒｉｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙ.ＡｍＪＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２６:ｅ３６４￣３６４ｅ３７４.６㊀ＧｊｏｒｇｊｉｅｖｓｋｉＮꎬＤｚｅｋｏｖａ￣ＶｉｄｉｍｌｉｓｋｉＰ.Ｐｒｉｍａｒｙａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎａｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｏｆａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓｆｉｓｔｕｌａｓ.ＪＢｒａｓＮｅｆｒｏｌꎬ２０１９ꎬ４２:２５９￣２６３.７㊀ＤｉｕｓｋｉＤꎬＭｉｅｒｚｙńｓｋｉＲꎬＰｏｎｉｅｄｚｉａｌｅｋ￣ＣｚａｊｋｏｗｓｋａＥꎬｅｔａｌ.Ａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｉｎｈｅｒｉｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ.ＪＰｅｒｉｎａｔＭｅｄꎬ２０１８ꎬ４６:４１１￣４１７.８㊀ＷｕＯꎬＲｏｂｅｒｔｓｏｎＬꎬＴｗａｄｄｌｅＳꎬｅｔａｌ.Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａｉｎｈｉｇｈ￣ｒｉｓｋｓｉｔｕａｔｉｏｎｓ:ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｃｏｓｔ￣ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓａｎａｌｙｓｉｓ.ＴｈｅＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ:ＲｉｓｋａｎｄＥｃｏｎｏｍｉｃＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＴｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａＳｃｒｅｅｎｉｎｇ(ＴＲＥＡＴＳ)ｓｔｕｄｙ.ＨｅａｌｔｈＴｅｃｈｎｏｌＡｓｓｅｓｓꎬ２００６ꎬ１０:１￣１１０.９㊀ＳａｉｄＪＭꎬＨｉｇｇｉｎｓＪＲꎬＭｏｓｅｓＥＫꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓ:ａｃａｓｅ￣ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｉｎａｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ.ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄꎬ２０１２ꎬ９１:２５０￣２５５.１０㊀ＬｙｋｋｅＪＡꎬＢａｒｅＬＡꎬＯｌｓｅｎＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓ:ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅｄａｎｉｓｈｎａｔｉｏｎａｌｂｉｒｔｈｃｏｈｏｒｔ.ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２０１２ꎬ１０:１３２０￣１３２５.１１㊀ＬｅｎｚＢꎬＳａｍａｒｄｚｉｊａＭꎬＤｒｅｎｊａｎｃｅｖｉｃＤꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｈｅｒｅｄｉｔａｒｙａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙｉｎｃｒｏａｔｉａｎｗｏｍｅｎ.ＪＭａｔｅｒｎＦｅｔａｌＮｅｏｎａｔａｌＭｅｄꎬ２０１６ꎬ２９:２６４￣２６９.１２㊀ＡＣＯＧＰｒａｃｔｉｃｅＢｕｌｌｅｔｉｎＮｏ.１９７:ＩｎｈｅｒｉｔｅｄＴｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａｓｉｎＰｒｅｇｎａｎ￣ｃｙ:Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ.ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１３２:１０６９.１３㊀ＳｏｋｏｌＪꎬＫｕｂｉｓｚＰꎬＳｔａｓｋｏＪ.Ｃｏｍｍｅｎｔｏｎ:Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ:ｓｈｏｕｌｄｗｅｔｅｓｔ.ＳｅｍｉｎＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔꎬ２０２０ꎬ４６:５０１.１４㊀ＷａｌｓｈＪＭꎬＭａｌｏｎｅＦＤ.Ｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙ￣Ｔｈｅｓａｆｅｍｏｔｈｅｒｈｏｏｄｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍｂｕｎｄｌｅ.ＳｅｍｉｎＰｅｒｉｎａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ４０:９３￣９５.１５㊀ＣｈａｔｕｒｖｅｄｉＳꎬＭｃＣｒａｅＫＲ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ.ＢｌｏｏｄＲｅｖꎬ２０１７ꎬ３１:４０６￣４１７.１６㊀ＭａｒｔｉｎｅｌｌｉＩꎬＡｂｂａｔｔｉｓｔａＭꎬＢｕｃｃｉａｒｅｌｌｉＰꎬｅｔａｌ.ＲｅｃｕｒｒｅｎｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｏｒｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ.Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１８ꎬ１０３:ｅ３１５￣ｅ３１７.１７㊀ＬｅａｆＲＫꎬＣｏｎｎｏｒｓＪＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ.ＣｌｉｎＡｐｐｌＴｈｒｏｍｂＨｅｍｏｓｔꎬ２０１７ꎬ２３:１１６￣１２３.１８㊀ＭａｎｙＡꎬＳｃｈｒｅｉｂｅｒＬꎬＲｏｓｎｅｒＳꎬｅｔａｌ.Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｈｅｐｌａｃｅｎｔａｉｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｐｒｅｇｎａｎｃｙｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ.ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌꎬ２００１ꎬ９８:１０４１￣１０４４.１９㊀ＬｅｐａｉｓＬꎬＧａｉｌｌｏｔ￣ＤｕｒａｎｄＬꎬＢｏｕｔｉｔｉｅＦꎬｅｔａｌ.Ｆｅｔａｌｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｅｖｅｎｔｓａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｅｒｉｎａｔａｌｏｕｔｃｏｍｅｂｕｔｎｏｔｗｉｔｈｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ:ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙｏｆ５４ｃａｓｅｓｗｉｔｈａ３￣ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎ.Ｐｌａｃｅｎｔａꎬ２０１４ꎬ３５:６１１￣６１７.２０㊀ＶａｌｉñｏＮꎬＧｉｕｎｔａＧꎬＧａｌｌｏＤＭꎬｅｔａｌ.Ｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘａｔ３０￣３４ｗｅｅｋｓ ｇｅｓｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆａｄｖｅｒｓｅｐｅｒｉｎａｔａｌｏｕｔｃｏｍｅ.ＵｌｔｒａｓｏｕｎｄＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌꎬ２０１６ꎬ４７:３０８￣３１５.２１㊀ＨｏｆｓｔａｅｔｔｅｒＣꎬＤｕｂｉｅｌＭꎬＧｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎＳꎬｅｔａｌ.ＵｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｃｏｌｏｒＤｏｐｐｌｅｒａｓｓｉｓｔｅｄｖｅｌｏｃｉｍｅｔｒｙａｎｄｐｅｒｉｎａｔａｌｏｕｔｃｏｍｅ.ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄꎬ１９９６ꎬ７５:６１２￣６１９.２２㊀Ａｘｔ￣ＦｌｉｅｄｎｅｒＲꎬＳｃｈｗａｒｚｅＡꎬＮｅｌｌｅｓＩꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｖａｌｕｅｏｆｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙＤｏｐｐｌｅｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｓｅｖｅｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎａｒｉｓｋｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ.ＡｒｃｈＧｙｎｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔꎬ２００５ꎬ２７１:５３￣５８.２３㊀田宁ꎬ于松.彩色多普勒超声监测子宫动脉血流的研究进展.新乡医学院学报ꎬ２０１４ꎬ３１:７６６￣７６８.２４㊀王雅韵ꎬ苏海砾ꎬ拓胜军ꎬ等.子宫动脉血流动力学指标在预测妊娠高血压疾病不良结局中的价值.中国临床医学影像杂志ꎬ２０１７ꎬ２８:２６８￣２７２.２５㊀ＲａｔｉｕＤꎬＨｉｄｅ￣ＭｏｓｅｒＫꎬＭｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎＢꎬｅｔａｌ.Ｄｏｐｐｌｅｒｉｎｄｉｃｅｓａｎｄｎｏｔｃｈｉｎｇａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅ１９ｔｈａｎｄ２２ｎｄｗｅｅｋｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｉｎｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅ.ＩｎＶｉｖｏꎬ２０１９ꎬ３３:２１９９￣２２０４.２６㊀Ｇｏｍｅｚ￣ＲｏｉｇＭＤꎬＭａｚａｒｉｃｏＥꎬＳａｂｒｉａＪꎬｅｔａｌ.Ｕｓｅｏｆｐｌａｃｅｎｔａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｄｏｐｐｌｅｒｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓｉｎｖｏｌｖｉｎｇｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｆｅｔａｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｏｒｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａｔｏｐｒｅｄｉｃｔｐｅｒｉｎａｔａｌｏｕｔｃｏｍｅｓ.ＧｙｎｅｃｏｌＯｂｓｔｅｔＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ８０:９９￣１０５.２７㊀ＺａｒｅａｎＥꎬＳｈａｂａｎｉｎｉａＳ.Ｔｈｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｕｔｅｒｉｎｅａｒｔｅｒｙｐｕｌｓａｔｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘａｔ３０￣３４ｗｅｅｋ ｓｇｅｓｔａｔｉｏｎａｎｄａｄｖｅｒｓｅｐｅｒｉｎａｔａｌｏｕｔｃｏｍｅ.ＡｄｖＢｉｏｍｅｄＲｅｓꎬ２０１８ꎬ７:１１１.(收稿日期:２０２０－０３－０３)(上接２８３６页)３８㊀罗小红ꎬ周娟ꎬ洪学志ꎬ等.青蒿治疗难治性类风湿关节炎患者的疗效及对ＴＨ１７/Ｔｒｅｇ细胞因子的影响.中国医院药学杂志ꎬ２０１７ꎬ３７:２４５１￣２４５５.３９㊀林东.青蒿琥酯干预下Ｔｈ１７/Ｔｒｅｇ细胞在胶原诱导性关节炎大鼠脾淋巴细胞中的表达.桂林医学院ꎬ２０１５.４０㊀吴茜.血清氧化应激水平在评估类风湿性关节炎疾病活动度的价值研究.中西医结合心血管病电子杂志ꎬ２０１８ꎬ６:１７７￣１７８.４１㊀曹性玲ꎬ麻海娟ꎬ喻思ꎬ等.佛甲草对佐剂性关节炎大鼠氧化应激的影响.赣南医学院学报ꎬ２０１４ꎬ３４:３２９￣３３１.４２㊀宋永周ꎬ关健ꎬ李明ꎬ等.姜黄素对体外培养软骨细胞氧化应激反应的影响.实用医学杂志ꎬ２０１６ꎬ３２:１８８￣１９１.４３㊀杨欣ꎬ王乐.桔梗提取物对类风湿性关节炎大鼠的抗炎作用.现代食品科技ꎬ２０２０ꎬ３６:２２￣２７.４４㊀沈晓飞.翼首草提取物抗类风湿性关节炎药效及其机制研究.成都中医药大学ꎬ２０１１.４５㊀孔令宇ꎬ王文娟ꎬ席錾.百里醌对胶原诱导大鼠关节炎模型中氧化应激和炎症因子的影响研究.天然产物研究与开发ꎬ２０１４ꎬ２６:１４８３￣１４８７.４６㊀史栋梁ꎬ史桂荣.酸樱桃种子提取物对大鼠类风湿性关节炎的作用及其机制研究.中国现代医学杂志ꎬ２０１５ꎬ２５:２０￣２５.４７㊀任伟亮ꎬ焦永伟ꎬ张健ꎬ等.黄芪总黄酮对骨关节炎软骨细胞氧化应激和炎症因子分泌的影响.郑州大学学报(医学版)ꎬ２０１９ꎬ５４:６０３￣６０６.４８㊀石磊ꎬ王建杰ꎬ周成福.丹皮酚对佐剂性关节炎模型大鼠关节炎５￣羟色氨酸及白介素族的影响.中国生化药物杂志ꎬ２０１６ꎬ３６:２５￣２８.４９㊀苏培培.类风湿性关节炎共病的临床特点及危险因素分析.深圳中西医结合杂志ꎬ２０２０ꎬ３０:８７￣８８.５０㊀刘丽莹ꎬ麦泳仪.中药治疗类风湿关节炎及临床应用研究进展.临床医药文献电子杂志ꎬ２０２０ꎬ７:１９５.５１㊀柳玉佳ꎬ王莘智ꎬ旷惠桃ꎬ等.类风湿关节炎中医症候㊁证素分布的临床研究.北京中医药大学学报ꎬ２０２０ꎬ４３:７９￣８３.(收稿日期:２０２０－０３－１０)。
