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《络合诱导分辨率增强同轴打印小直径人工血管的研究》篇一一、引言随着医疗技术的不断进步，人工血管作为治疗心血管疾病的重要手段，其研发与应用日益受到关注。
小直径人工血管的制造技术，尤其是其结构与性能的优化，对提升血管移植手术的成效至关重要。
本研究的主题在于通过络合诱导分辨率增强的同轴打印技术，致力于打造更精细、更适配生物体内环境的小直径人工血管。
二、同轴打印技术及其在人工血管制造中的应用同轴打印技术是一种新兴的3D打印技术，它能够实现多材料、多层次、多功能的复杂结构制造。
在人工血管制造中，同轴打印技术能够有效地实现内外层材料的分离与复合，从而提高血管的强度和生物相容性。
然而，传统的同轴打印技术在制造小直径人工血管时，往往面临着分辨率低、精度不足的问题。
三、络合诱导分辨率增强技术的引入为了解决上述问题，本研究引入了络合诱导分辨率增强技术。
该技术通过控制打印过程中的络合反应，提高打印材料的分辨率和精度。
具体而言，该技术通过调整打印材料中的金属离子与配体的络合反应条件，使得打印过程中材料能够更加精确地沉积，从而达到提高打印精度的目的。
四、络合诱导分辨率增强同轴打印小直径人工血管的制造本研究利用络合诱导分辨率增强的同轴打印技术，制造小直径人工血管。
在制造过程中，我们首先设计并优化了血管的内外层材料配方，使其具有良好的生物相容性和机械性能。
然后，我们通过控制络合反应的条件，实现了高精度的同轴打印。
最后，我们对打印出的人工血管进行了后处理，以提高其生物活性和稳定性。
五、实验结果与讨论通过实验，我们发现络合诱导分辨率增强的同轴打印技术能够有效地提高小直径人工血管的制造精度和性能。
具体而言，我们的人工血管在结构上更加精细，内外层材料的分离与复合更加完美，从而使得血管的强度和生物相容性得到了显著提升。
此外，我们还发现，通过后处理的人工血管在生物活性、稳定性以及抗血栓形成等方面也表现出色。
六、结论与展望本研究成功地将络合诱导分辨率增强的同轴打印技术应用在小直径人工血管的制造中，实现了高精度的制造和优良的性能。
拿什么替代你，血管——探秘人造血管技术导致的动脉变窄甚至闭塞;颈动脉粥样硬化导致的中风;冠状动脉粥样硬化导致的心脏病等.当血管由于动脉硬化,老化或破损不能正常工作时,需进行管移植.公元前800年到公元前600年,SushrutaSamhita第一次用烙铁和沸油粘合血管的方式来治疗出血.公元前2世纪,Refus和Antyllus用结扎线将动脉捆起来止血,古罗马的Galen第一次将动脉和静脉区分开来.文艺复兴时期,AmbroisePare用结扎线治疗出血.1759年,Larobert和Hallowell为了修复血管后不损伤腔体而引入了血管的修复术和连接术,但脓毒病导致其失败.l9世纪下半叶,Lister~[JPasteur引入感染的控制方法,血管修复术和连接术才取得成功.l881年,Czerny第一次将无菌技术带入血管外科手术.l882年,C1uck成功地修复了狗的大腿动脉.l889年,Jassinowsky指出在无菌条件下受伤的颈动脉可以修复.1890年,Burci提出了连续缝合技术.l9世纪末期,札管修复试验不计其数,但所有这些试验都因为血栓的形成而告失败.2O世纪早期,"血管外科之父"Carrel和Guthrie使用白体静脉替代动脉移植成功后,血管外科在血管代用品领域有了较大的发展.lI缶床上,越来越多的血管重建和修补手术也增加了对血管的需求,而可用于移植的白体血管毕竟有限,因而从生物组织型人造血管,人1.合成人造m管列入丁{j物混44fzoo8.8f首都医药CAPITALMEOfCINE 拿什么替代你,血管探秘人造血管技术一本刊记者陈铮合型人造血管乃至组织工程型人造血管,人们始终没有停止探寻血管替代物的脚步.材料与织造技术决定着人造血管的发展人造『f『L管材料的研究道路分曲折.人造血管的研制开始于2O世纪初,各国学者首先采用金属,玻璃,聚乙烯,硅胶等材料制成的管状物进行大量动物实验,但因其易在短期内并发腔内血栓而未能存临床上得到广泛应用.l952年V oorhees首先研究将维纶制成人造血管,改变r【往人造血管管壁无通透性的缺点.按下来的几年中,V oorhees,Blakemore以及Jaretzki作了大量的临床试验,研制了带有网孔的人造血管,这是血管代用品发展史上的一个里程碑.随着纤维材料和医学生物材料的不断发展,继V oorhees之后,各国科研工作者研究出各种材料,各种加工方法生产的有孔隙的人造血管并用于动物实验和临床.随后,专家们测试了很多材料,~UPVC(聚氯乙烯),聚丙烯腈(腈纶),丝绸,尼龙以及粘胶.聚丙烯腈(腈纶)和尼龙制得的人造血管稳定性差,因此这两种材料很快被淘汰.PTFE(聚四氟乙烯)长丝直径比较大,其制得的人造血管不论是机织还是针织都较硬较重,因此较难缝合,其实用性不如聚酯(涤纶)人造血管.在中,小直径人造血管中,过去较多使用整体成型的膨化聚四氟乙烯(ePTFE),但其人造向管的顺应性较差,临床资料表明ePTFE人造血管的通畅率仅为30%.近年来聚氨酯(PU)材料备受关注,因为这种材料具备良好的顺应性和弹性,具有优良的抗血栓性.与ePTFE血管对比实验表明,PU血管在更短的时间内实现了内皮化,而且新生内膜厚度明显比ePTFE血管内膜薄.解决了材料的问题,接下来需要解决的就是人造血管织造方法及技术方面的难题.由于人造血管材料是纤维,因此织造方式成为决定人造血管功效的又一个关键点. 早期的人造血管均采取机织,采用了较长一段时间后又出现了针织人造血管.从总体上[召nmi看,针织物结构较松,柔顺性好,易于操作,不易脱边,有较好的缝合稳定性.但由于空隙大,渗透性较大,植入前需用患者的血液进行预凝.机织物结构紧密,强度高,空隙率低,无需患者进行血液预凝.但其刚性较强,手术中处理较困难,且切开端容易散边,缝合强度较低.20世纪70年代出现了机织和针织丝绒型人造血管,其内外表面都有伸出的纱圈,后由于渗透性大和抗张强度低而被淘汰.为了增加人造血管的纵向延伸性和侧向挠曲性,防止由于肢体弯曲造成人造血管弯折阻碍血液的流动导致血栓形成,现在大部分大直径的机织和针织人造血管均设计有圆周向的波纹,类似可弯曲的麦秆.为了改善血管的弹性和柔顺性,El本学者采用弹性纱和非弹性纱,通过针织或编织制成具有类似天然血管弹性的管状组织,从而改善了人造血管的顺应性.内皮化及复合体织造技术使人造物能够替代血管.1978年,Herring等人首先报道了使用内皮细胞种植技术对人造血管进行内皮化,从而开辟了人造血管研究的新途径.即将自体血管内皮细胞种植在人造血管的腔壁上,经过组织培养,使其形成内皮化的腔面,以增强抗血栓能力.20世纪80年代血管织造技术又有了新进展,主要就是将更多的缎纹浮点混合到机织的丝绒结构当中.事实证明,这样做有其临床价值:既可以改善初期的血栓粘连又可以改善体内后期的组织附着.目前使用比较多的人造血管是超薄超强纤维织物与金属支架结合的复合体,其中织物部分可用天然丝(真丝)或合纤丝(聚酯,聚乙烯,聚四氟乙烯),一般采用机织方法生产,也可采用含微孔的薄膜,如超薄聚四氟乙烯,聚氨酯薄膜等.因为在手术时需要将人造血管经股动脉或肱动脉通过导管送入病变位置,所以要求人造血管必须控制在一定的厚度以内,一股不超过0.12mm.同时,为了保证血管植入时不发生渗漏,织物的渗透率必须严格控制.所有这些对织造提出了很高的要求.人造血管的现状很多病人特别是患心血管疾病的病人的终末期治疗,都需要用血管替代物进行血管重建和修补手术.如血管狭窄,闭塞,扩张,损伤,畸形,受累等.随着科技日新月异的发展,目前血管替代物的研究也达到了一个新的高度.目前应用最多的人造血管主要有4类.生物组织型血管:生物组织型血管是指从病人自身,他人或者动物身上取得血管植入体内,分为自体移植,异体移植和异种移植.异体移植和异种移植中血管的免疫排斥等问题直到目前都未能很好解决,已基本放弃临床应用.自体移植血管从理论上讲是动脉旁路移植最理想的材料,但是可取用的自体血管少,其长度和口径往往都不能满足临床需要.合成型人造血管:合成型人造血管研制初期,鹅羽毛茎,玻璃管,象牙管,镁管,石蜡油玻璃铝管,铝钻合金,硅胶管,钢网管以及聚乙烯管都曾作为人造血管被尝试使用,但均以失败告终.转折出现在1952年,V oorhees在犬实验中,将涤纶人造血管移植于犬的腹主动脉获得成功,次年即应用于临床,同样获得成功.同时他们提出了一个重要理论:网孔原理.大致内容是:人造血管必须具备适合的网孔,人造血管植入后其外组织穿过网孔向内生长,在血管内形成一层新内膜,人造血管外面也有一层纤维组织膜.自此,各种带有网孔的人造血管纷纷研制成功.目前国际上普遍采用的商品化的有涤纶,膨化聚四氟乙烯和真丝人造血管.值得一提的是上海中山医院在1957年首创以纺绸真丝血管进行动物实验并获得成功,促进了我国血管外科的发展.生物混合型人造血管:由于一股合成人造血管的生物相容性尚未达到理想状态, 所以可以在这些高分子材料表面接上一层生物材料,以进一步提高其生物相容性,这就是生物混合型人造血管.一般所接的人工涂层包括以下几种:白蛋白,可提高人造血管的抗凝性能;纤维连接蛋白,可促进内膜形成,进而抑制凝血的发生;胶原蛋白,能促进内膜形成,防止凝血发生,还能提高人造血管的顺应性;明胶,有促进细胞黏附和生长的功能,从而在植入后能诱导内膜形成,防止凝血.组织工程型人造血管:运用组织工程技术构建的血管移植物具有高度组织相容性,可生长性,可塑性及无排斥反应,无血栓形成,不易感染等潜在优势,移植后又具有维持长期通畅,可自我更新的优势,因此是血管替代物研究领域的焦点.但构建组织工程型人造血管还存在很多工程技术难点. 比如体外制作的人造血管能否在体内保持原有的结构和功能,如何充分运用血液动力学的作用构建"器官样"血管,细胞与细胞间或者细胞与基质问的作用能否协调,如何开发既具有良好生物活性又对人体无损害的生物材料,如何缩短体外构建自体血管的时间以及解决种子细胞来源少的问题等.这些都限制了组织工程型人造血管在临床的应用. 人造血管的未来从最早的纺织物血管到如今生物组织型血管,合成型人造血管,生物混合型人造血管以及组织工程型人造血管,它们各有优缺点和适应症,但还没有一种可以完全满足临床需要,因而人们仍然在探寻更好的替代物.也许在不久的将来,以下几种血管替代物将成为临床上的理想选择.抗感染人造血管:目前广泛应用的血管替代物中,除自体血管具备一定的抗感染能力,其余像涤纶,膨化聚四氟乙烯及其他人造血管由于其化学惰性,一方面保证了植入后的稳定,另一方面也使病原菌容易种植于这类惰性物质的表面,并大量生长繁殖,导致感染.而人造血管植入后的感染不同于临床上一般的感染,内科保守治疗几乎无效.目前治疗方法只能是取出感染的人造血管,另行解剖旁路的血管搭桥,死亡率和截CAPITALMEDICINE首都医药J2008.8J45届[nm肢率都很高.因此,开发和研制具有抗感染活性的人造血管就显得很重要了.支架型人造血管:支架型人造血管经股动脉置入用于治疗主动脉瘤,主动脉夹层等疾病在国内国外的刊物上已经有不少报道.较传统开放性手术,支架型人造血管的应用明显降低了手术风险,减轻了病人痛苦,也为越来越多的患者所接受.但是,支架型人造血管在很多方面,比如其支架强度,生物相容性,易操作性,安全性,能应用于大弯角的支架型人造血管等方面,都需要进一步研究和改善.内皮细胞衬里人造血管:随着血管内皮细胞在维持血流通畅,抑制内膜下增生方面的重要性被人们逐渐认识,科研人员开始了内皮细胞衬里人造血管的研究.1978年Herring首先使用内皮细胞种植技术对人造血管进行内皮化,开辟了人造血管内皮化的新途径.国内的汪忠镐教授在上世~P.80年代初进行了这方面的研究.但是,目前该项技术还有很多问题需要解决,最重要的是如何更快更好地收集足够的内皮细胞.因此该技术有待进一步研究完善,尚不宜大量推广. 生物降解性血管:以生物组织为基础,建成新的血管,植入体内后,首先发挥疏通血液的作用,同时又起到支架的作用.待到一定时期,这种移植血管19动降解,随后,代之以自体生长出的血管.小口径人造血管:大口径的人造血管替代人体大动脉,就目前的报道和临床效果来看还是令人满意的.但是内径小于6ram的人造血管移植未获得满意效果,主要原因在于血栓形成以及新生内膜增厚,使得人造血管闭塞.目前对于小口径血管的研究,人们选择了两个突破口,一是选用顺应性更好的人造血管材料,另外就是开发内皮衬里小口径血管,以提高其远期通畅率.小口径人造血管移植仍是国际难题目前,大口径人造ff『L管的研究已经取46f2008.8f首都医药CAPITALMEDICINE 得突破性进展,在临床上得到广泛应用.而存小口径(直径小于6mm)人造血管研究方面,由于血管栓塞以及组织相容性等方面的核心问题没有得到有效解决,离实际应用还有很大的距离.理想的小口径人造血管要有良好的物理稳定性,力学性能,生物相容性,抗凝血性及抗感染性,其中力学性能和组织血液相容性是保旺血管的长期稳定性及通畅性的主要因素,也是突破人造血管技术的关键.理想的人造血管应具备一些必须的特点:良好的组织相容性和血液相容性;与宿主健康血管相近似的动力学性能;能与所替代的血管愈合成一体,有血管内膜长入;不易形成缸栓,长期保持通畅;不易发生退行性改变,性能稳定;耐受血管内压力,不易形成动脉瘤;受压后不易变形或扭折成角;不引起异物反应或排斥反应;可以对抗感染;缝合容易,不易撕裂,能适应不同的口径和长度.目前小口径人造血管存在的主要问题是血液与管腔接触时易引发血小板聚集,促使血栓形成.其中血液中凝血酶原是一个关键因素,人造血管的表面孔隙率及渗透压也是诱导血小板聚集的重要因素.此外,小口径人造血管很难保证良好的力学性能.现已商品化的多种高分子材料人造血管均已在临床上广泛使用,包括涤纶人造血管,真丝人造血管,膨化聚四氟乙烯人造血管,但是均无法完全达~uJ4,口径人造血管的必要要求. 涤纶人造血管:涤纶人造血管通畅率较高,长期以来被成功地用于血管桥接.它是通过针织和梭织两种方式制成的具有良好机械性能的高分子材料,适用于大口径动脉的替代.但其血液相容性不佳,无法完全满足小口径人造血管的制造要求.真丝人造血管:真丝人造血管1957年8月开始应用于临床.但其螺旋型皱缩不够稳定,易造成血管吸瘪,并且保形性差,应用不是非常广泛,现在已不在临床中使用.膨化聚四氟乙烯人造血管:国内外应用最广泛的人造血管材料是膨化聚四氟乙烯,具有很好的生物相容性与杭凝性,且孔径小,不需做预凝处理.然而临床资料表明, 自体血管移植物两年后的通畅率可达75%, 但膨化聚四氟乙烯人造血管移植物的通畅率仅为30%,尤其是直径小于6mm的膨化聚四氟乙烯人造血管上述缺点更加明显,远期通畅率极差,这可能与膨化聚四氟乙烯人造血管的顺应性较差有关.涤纶,真丝和膨化聚四氟乙烯人造血管的共同缺陷在于顺应性都非常差,完全不具备人体动脉的柔韧性与弹性,这个缺陷在与小El径动脉吻合时就表现得非常明显,这也是血栓易在吻合口部位形成的主要原因. 血液相容性对植入生命体内的材料的一个重要的要求就是它能与血液相容而不会引起血凝结,毒性和免疫反应.因此,血液相容性是生物医用材料极其重要的性能.而对抗凝血性的研究一直是提高医用生物材料血液相容性的关键.人造血管材料的抗凝血性能主要是指对血液的亲和性.人造血管应可抑制血小板的附着和聚集,能发生生物融合反应,能形成模拟生物组织表面.血液组分大部分为水,材料的血液相容性很大程度上表现为亲水性.组织相容性,是指人工生物材料移植人体内后,在短期内不会出现明显的急性毒性反应.在长期过程中,不会引起严重的炎症反应,排斥反应,细胞毒性反应以及畸变. 目前所用材料制成的小口径人造血管,尚无法有效解决这些问题.目前小口径人造血管的顺应性差是移植失败的原因之一.血管在体内会承受一定压力,局部血管病变,血管损伤打破了血管的平衡状态,所以血管替代物除了要重建血管本身以外,还要重建这种平衡.这就要求人造血管材料有一定的刚性,能承受压力而不塌陷.还要有一定的曲性(顺应性),即在与19体血管连接时,改变原来血管的弯曲度.人造血管顺应性分为体积顺应性,径向顺应性,轴向顺应性.目前所用的人造血管, 最多只有2项顺应性适合,尚没有材料能完全达到顺应性的要求.■。
人造血管的研究与进展人造血管是指在体外培养人体细胞和组织，制作出与自然血管相似的血管。
随着医学技术的不断进步，人造血管的研究和制备已经开展了多年，它被认为是一种极为重要的治疗手段，尤其是对于心脑血管疾病患者来说。
在这篇文章中，我们将介绍人造血管的研究和进展。
一、人造血管简介人造血管是一种新型的生物医学工程技术，它可以用来修复或替换人体缺陷的自然血管。
目前，人造血管的研究和制备主要包括三个方面：材料学、细胞学和模拟学。
其中，材料学研究主要集中在寻找适宜的材料，包括聚合物、金属合金、生物降解性材料等；而细胞学研究则主要是针对材料的表面性质和化学成分，通过体外培养人体细胞和组织，使其在固定的支架上形成血管组织；而模拟学研究则是通过计算机模拟和实验仿真来分析和描述人造血管的力学性能和流体动力学特性。
二、人造血管的制备方法1. 自组装方法自组装法是指利用化学和生物学技术，将体外培养的人体细胞和自然血管内皮细胞等组成血管壁的材料，通过特定的温度、酸碱度和电荷等因素调节，使其自行组装形成相应的血管壁材料。
自组装技术不仅可以直接制备出生物相容性高、生物相似性好的人造血管，而且还可以制备出具有一定生物活性的纳米材料和三维细胞培养组织。
2. 并行微流控法并行微流控技术是利用微纳技术和生物医学工程技术，将多种细胞和组织材料，通过微流控芯片、生物反应器等器具进行混合和培养，根据不同的化学物质和生物学特性，自动配置和调节相应的血管壁材料，形成高度可控、高效和一致的人造血管。
3. 3D打印技术3D打印技术是一种高精度、高精度纳米级别的形状制作技术，它利用计算机辅助设计软件、数值控制机器设备等工具，将血管壁材料按比例控制、排列和塑造成不同的形态，形成各种形状和尺寸的血管壁材料。
3D打印技术不仅可以制备出与自然血管非常相似的人造血管，而且还可以对血管壁材料进行形状、大小和壁厚的设计和调节，实现对人造血管功能的高度控制和精确化程度。
新型人造血管的研究与应用随着医学技术的不断进步和科技的不断创新，全球范围内的医疗设备和治疗手段越来越先进，其中，人造血管技术的研究和应用也逐渐成为了医学界的热点和关注焦点。
人造血管是一种科技创新的产物，它具有非常广阔的临床应用前景，可以为心脑血管疾病患者提供更为安全、可靠和有效的治疗手段。
一、新型人造血管的原理与分类人造血管是通过人工合成的方式来模拟天然血管，使其可以应用于多种组织和器官的修复和再生。
在新型人造血管的研究中，研究者们通常会选择合适的材料、结构和形态来设计和制造人造血管。
根据结构和材料的不同，人造血管可以分为多种不同的类型，比如合成纤维素类人造血管、生物活性材料类人造血管、聚合物类人造血管等。
其中，聚合物类人造血管是十分常见的一种类型，它是由聚合物材料合成的模型，具有高度的柔性、可塑性和生物相容性。
二、新型人造血管的研究与应用1.临床应用前景人造血管可以在多种疾病的治疗中发挥重要的作用，比如在冠心病和动脉硬化等心脑血管疾病的治疗中，心血管疾病严重威胁着人类的生命健康，对于这些疾病患者，可移植的健康人血管数量有限，而人工合成的新型人造血管则可以发挥其优异的功能和性质，为这些疾病患者提供更为安全、有效的治疗手段。
2.研究进展与挑战在新型人造血管的研究中，研究者们通常需要面对一些困难和挑战。
例如，在材料选择和构建结构等方面需要掌握一定的专业技术和知识，新型人造血管的耐用性和生物相容性等科学问题也需要进一步解决。
此外，新型人造血管在临床应用中的安全性和有效性等方面也需要进一步的研究和探索。
三、新型人造血管的发展趋势1.新型材料的应用新型人造血管的研究与应用中，有许多新材料可以应用于人工合成，比如聚合物增强的复合材料、生物可降解材料等，可以进一步提高人造血管的耐用性和长期生物相容性。
2.微型制造技术应用新型人造血管的研究与应用中，微型制造技术的发展可以提供更加灵活和高效的人造血管制造手段，促进新型人造血管的研发进展。
小口径人工血管支架材料：问题与前景徐志伟;谭燕;吴昊;李温斌【摘要】BACKGROUND:Long-term patency rate of smal-caliber artificial blood vessels is stil the most important issue to be solved. <br> OBJECTIVE:To review the materials and fabrication technologies of smal-caliber artificial blood vessels as wel as endothelialization of smal-caliber artificial blood vessels. <br> METHODS:A computer-based search of PubMed (2000-2013) and Wanfang database (2003-2013) was done for relevant articles using the key words of“smal-caliber, vascular graft, electrospun, layer-by-layer assembly, endothelialization”in English and Chinese, respectively. A total of 125 articles were retrieved, and final y, 41 were included for further analysis. <br> RESULTS AND CONCLUSION:At present, smal-caliber vascular graft materials include natural biological materials, biodegradable polymers, composite materials and xenogeneic biomaterials. Preparation technologies of smal-caliber artificial blood vessels mainly include electrospinning, self-assembly, rapid prototyping, and gel spinning. Numerous methods can elicit endothelialization of smal-caliber artificial blood vessels, but each method has its flaws and cannot ensure long-term patency radical y. With the development and diversification of preparation technologies and in-depth study of endothelialization of vascular prostheses, the long-term patency of smal-caliber artificial blood vessels wil gradual y be resolved.%背景：小口径人工血管移植后远期通畅率的问题仍然是目前亟待解决的首要问题。
丝涤混构小口径人造血管的成型及性能研究由于内膜损伤、器质性或功能性破损等原因导致的小口径血管疾病正日益威胁着人类的健康。
目前治疗小口径血管疾病最有效的方法是血管移植。
自体血管由于具有完整内皮并且无免疫排斥反应等优点,毋庸置疑成为了血管移植的理想选择。
但是自体血管资源有限并且获取需要对病人进行二次手术,所以小口径人造血管的研制具有十分重要的意义。
由于小口径人造血管植入后各项机制研究尚不明确,所以至今仍未实现大规模商业化应用。
造成小口径人造血管移植后失败的原因很多,主要是其综合性能不能满足宿主血管的性能要求,造成移植后各项性能与宿主血管不匹配,从而导致移植失败。
因此,如何制备综合性能优良的小口径人造血管仍是目前小口径人造血管研究中的热点和亟需解决的难题。
此外,小口径人造血管综合性能研究体系还不完善,比如目前少见对小口径人造血管动态力学性能的研究。
研究者将较多的精力用在对小口径人造血管单一性能的研究上。
但如前所述,小口径人造血管移植失败是由于其综合性能不能满足宿主血管性能导致的。
单一性能的满足并不能保证小口径人造血管的成功。
针对以上问题,本论文设计成型了丝涤混构小口径人造血管。
首先,为使小口径人造血管兼具良好的生物相容性和力学性能,确定选用真丝和涤纶为原料。
基于免预凝、可控真丝(丝素)分布及提高小口径人造血管顺应性的设计原则,并参考商用大中口径人造血管结构参数,对小口径人造血管成型参数进行了设计。
利用机织技术一次成型管壁均匀的无缝丝涤混构小口径人造血管。
进一步地,为达到提高细胞在小口径人造血管管壁上粘附的目的,基于提高管壁真丝含量和孔隙率的设计原则,采用编织纱技术成型复丝编织纱并作为经纱,同时达到了织造前免上浆,植入后少感染等效果(此技术已申请国家发明专利,发明专利公开号：CN102920531A)。
在管壁结构设计时,提出丝素表达率的概念并将其作为指标,对丝涤混构小口径人造血管内壁丝素覆盖程度进行预测,指导成型参数设计。
研究与技术丝绸ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＳＩＬＫ蚕丝基小口径人工血管研究进展Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｓｉｌｋ￣ｂａｓｅｄｓｍａｌｌ￣ｃａｌｉｂｅｒａｒｔｉｆｉｃｉａｌｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ曾㊀姚１ꎬ吕金凤１ꎬ王介平１ꎬ刘㊀彬２ꎬ周㊀婵１(１.重庆市畜牧科学院蚕业研究所ꎬ重庆４０２４６０ꎻ２.西南大学生命科学学院ꎬ重庆４００７１５)摘要:心血管疾病居全球死亡率首位ꎬ其中冠状动脉和周边堵塞性血管疾病威胁巨大ꎮ为了降低该疾病对人类生命的严重威胁ꎬ小口径人工血管移植术(搭桥)是较为普遍的治疗手段ꎬ但目前常用的制备方法和材料存在长期通畅率低㊁易形成血栓和难以在体内促进血管内皮化等问题ꎮ桑蚕丝因具备良好的力学性能㊁生物相容性及可控的生物降解性而被广泛用于小口径人工血管ꎮ本文综述了蚕丝基小口径人工血管在动物体内的应用ꎬ总结了以蚕丝基为材料制备小口径血管的优势ꎬ分析了存在的缺陷和改进方向ꎬ以期为蚕丝基小口径人工血管的研究发展提供参考ꎮ关键词:蚕丝ꎻ丝素蛋白ꎻ心血管疾病ꎻ小口径人工血管ꎻ抗血栓ꎻ内皮化中图分类号:ＴＳ１０１.４㊀㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号:１００１７００３(２０２４)０１００３８０８ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣７００３.２０２４.０１.００５收稿日期:２０２３０５１０ꎻ修回日期:２０２３１２０５基金项目:重庆市科研院所绩效激励引导专项项目(２２５３１Ｊꎬ２２５２９Ｊꎬｃｓｔｃ２０２２ｊｘｊｌ０２５９)ꎻ重庆荣昌农牧高新技术产业研发专项项目(２２５４１Ｃ￣２２)ꎻ重庆市现代山地特色效益农业(蚕桑)技术体系多元化发展研究室项目(１８３０４)作者简介:曾姚(１９９５)ꎬ女ꎬ硕士研究生ꎬ研究方向为蚕桑资源综合利用和蚕丝生物医学材料研发ꎮ通信作者:周婵ꎬ副研究员ꎬｃｈａｎｚｈｏｕｍ＠１６３.ｃｏｍꎮ㊀㊀心血管疾病(ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅꎬＣＶＤ)是一类由心脏和血管异常引起的疾病ꎬ包括心肌梗塞㊁心力衰竭㊁心律异常㊁主动脉瘤㊁外周动脉疾病㊁血管栓塞性疾病和静脉血栓等[１]ꎬ它具有高患病率㊁高致残率和高死亡率的特点ꎬ约占全世界死亡人数的１/３[２]ꎮ引发该类疾病的因素包括过度饮酒㊁吸烟㊁肥胖㊁高胆固醇及高血糖等[３￣５]ꎬ这表明衰老并不是心血管疾病的唯一诱因[６]ꎮ并且统计结果显示ꎬ预计２０３０年全球心血管病死亡人数将上升至２３４０万人[７]ꎮ因此ꎬ寻找合适的预防和治疗手段来应对心血管疾病迫在眉睫ꎮ心血管疾病治疗方式广泛ꎬ当血管堵塞程度较轻时ꎬ药物治疗和保持良好生活方式是最佳的治疗方案ꎮ他汀类药物的降脂疗效常被用于心血管疾病的防治[８]ꎮ支架植入是将球囊导管扩张或金属支架置入冠状动脉病变处ꎬ以膨胀的方式支撑血管壁ꎬ从而使狭窄㊁闭塞的血管扩张保持血流通畅ꎬ它是处理急性血管闭塞最有效的手段[９]ꎮ旁路移植是取自体动静脉或人工血管移植物ꎬ绕过动脉闭塞部位ꎬ连接阻塞部位的上下端ꎬ从而直接建立一条新的血流通路的方法ꎬ目前包括大隐静脉㊁乳内动脉和桡动脉等在内的动静脉移植物仍然是血管重建的 金标准 [１０]ꎮ但是ꎬ自体移植会对患者造成二次伤害ꎬ并且血管的来源有限ꎬ因此人工血管移植治疗是目前心血管疾病最有希望的疗法ꎮ研究表明ꎬ涤纶[１１]㊁聚四氟乙烯[１２]和聚氨酯[１３]等材料被广泛应用于大口径血管(内径ȡ６ｍｍ)移植手术ꎬ但是它们在小口径人工血管(内径<６ｍｍ)的应用上存在较大的局限ꎮ如小口径的涤纶管状织物会与血液形成纤维 血栓复合体从而引发血管阻塞ꎬ最终导致机体死亡[１４]ꎬ使用组织纤溶酶原选择性经导管溶栓启动激活剂([ｔＰＡ]阿替普酶)对血栓溶解后进行移植[１５]ꎬ可大幅度提高血管通畅率ꎮ聚四氟乙烯制备的狗静脉移植物在植入动物体内后ꎬ狗的存活率只有３６％ꎬ死亡原因主要是血管栓塞[１６]ꎮ聚氨酯移植物用于Ｓｐｒａｇｕｅ￣Ｄａｗｌｅｙ(ＳＤ)大鼠的肾下主动脉移植手术ꎬ在植入后存在易形成血栓㊁长期顺应性不强等问题[１７]ꎮ涤纶㊁聚四氟乙烯和聚氨酯等材料用于小口径血管移植ꎬ如何保持其长期通畅性一直是外科手术的难题ꎮ同时ꎬ这些材料制备的血管难以在体内促进血管内皮化ꎬ从而导致移植效果不佳ꎮ近年来的研究结果显示ꎬ桑蚕丝具有良好的生物相容性㊁机械性能㊁可降解性和促进细胞黏附等特性而被广泛应用于生物医学工程领域[１８￣１９]ꎬ并且它在小口径血管移植手术方面也显示出独特的修复作用[２０]ꎮ基于此ꎬ本文综述了蚕丝基人工小口径血管的应用现状及其性能优势ꎬ同时也讨论了存在的问题和未来发展ꎬ以期为改进小口径血管研究及转化提供参考ꎮ８３第６１卷㊀第１期蚕丝基小口径人工血管研究进展１㊀蚕丝性能及生物医学应用蚕丝是一种天然蛋白质纤维ꎬ由家蚕五龄幼虫分泌ꎬ包含丝胶蛋白和丝素蛋白ꎮ丝蛋白具有重复性一级结构ꎬ包括无规卷曲㊁α￣螺旋㊁β￣转角和β￣折叠等在内的二级结构和晶体网格结构ꎬ这些多级结构是影响力学性能的关键[２１]ꎮ蚕丝具有吸湿性被用于伤口缝合[２２]ꎬ同时它还具有良好的生物相容性㊁可调控的降解性和优秀的机械性能而被广泛用于骨㊁软骨㊁韧带㊁肌腱和骨骼肌等运动系统中[２３]ꎮ研究结果表明ꎬ家蚕丝纤维具有良好的机械性能(拉伸强度４.３~５.２ｇ/ｄｅｎꎬ拉伸模量８４~１２１ｇ/ｄｅｎꎬ断裂应变１０％~２３.４％)[２４]常被用作组织工程材料ꎮ因此ꎬ蚕丝是一种极具潜力的生物医用材料ꎮ２㊀蚕丝基小口径人工血管的应用与优势蚕丝是一种来源丰富㊁性质优良的天然蛋白质纤维ꎬ它被广泛用于制备生物医用材料ꎬ人工血管是其中之一ꎮ以蚕丝为原料制备人工血管ꎬ具有制备方式多样㊁生物相容性良好㊁抗血栓形成和促进血管内皮化等优势ꎮ２.１㊀制备方式多样人工血管的制备需具备快捷㊁方便㊁批量生产㊁合理的制造成本ꎬ以及制备出的血管要接近天然血管性能等特点[２５]ꎮ具备一定降解率的蚕丝基组织工程材料能够为细胞生长和组织形成提供良好的环境[２６]ꎮ研究表明ꎬ蚕丝具有可控的降解性ꎬ通过控制溶解㊁水解条件等方法来改变制备的组织工程移植体的降解速率ꎬ其降解产物可以促进内皮细胞增殖[２７]ꎮ因此ꎬ可使用蚕丝通过凝胶纺丝㊁编织和浸渍㊁双拉舍尔针织㊁静电纺丝㊁冷冻干燥和塑模及３Ｄ打印等方式制备小口径人工血管ꎬ如表１所示ꎮ利用蚕丝或蚕茧制备血管移植体时ꎬ首先需要将其进行脱胶和溶解ꎬ该过程通常使用０.０２~０.０５Ｍ的碳酸钠和９.３Ｍ的溴化锂来实现ꎮ表１㊀蚕丝基血管移植体的制备方法Ｔａｂ.１㊀Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｏｆｖａｓｃｕｌａｒｇｒａｆｔｂａｓｅｄｏｎｓｉｌｋ丝胶处理得到丝素纤维ꎬ将丝素溶于９.３Ｍ溴化锂ꎬ再经过透析㊁浓缩得到２５％~３５％的丝素水溶液ꎬ所得溶液通过２７或３０号针排出并缠绕在旋转的芯轴上得到管状物ꎬ该管状物需进行冷冻干燥和甲醇处理后用于移植[２８]ꎮ编织和浸渍获得的血管移植物通常也需要碳酸钠或马赛皂进行脱丝胶处理ꎬ随后在编织机上借助聚氯乙烯棒编织丝素纤维以形成管状物ꎬ同时将丝素管浸入丝素蛋白水溶液ꎬ最后浸入５０％乙醇使涂覆的丝素蛋白不溶[２９]ꎮ以生丝为原料ꎬ使用双拉舍尔针织机制备蚕丝管后经过脱丝胶处理ꎬ然后用含有聚乙二醇二缩水甘油醚的丝素蛋白水溶液涂覆丝管ꎬ冷冻干燥得到血管移植体[３０]ꎮ生丝脱丝胶得到丝素纤维ꎬ将其溶解㊁透析和浇铸获得丝素膜ꎬ再将丝素膜溶于甲酸混匀获得纺丝液ꎬ将其注入注射泵输送至喷丝头ꎬ喷丝头在电压差的作用下产生纤维被圆柱形旋转收集器收集ꎬ形成管状移植物ꎬ再将管状物浸入乙醇ꎬ最后真空干燥[３１]ꎮ为了避免有机溶剂在制备生物医用材料过程中的大量使用ꎬＺｈｏｕ等[３２]的研究结果表明ꎬ水可以作为一种优良溶剂用于静电纺丝制备人工血管ꎬ并且使用水作溶剂可以获得连续纤维ꎬ同时可以将水溶性生物活性分子混合赋予移植物基本功能ꎮＣｈａｎ等[３３]对比了水纺制和六氟异丙醇纺制的移植体ꎬ结果显示水纺制的移植物从３周到６周的新生内膜面积急剧增加ꎬ然后达到稳定水平ꎮ相比之下ꎬ六氟异丙醇纺制的移植体从３周逐渐增加到２４周ꎬ比水纺制具有更长的稳定周期ꎬ并且在移植时细胞的渗透速度显著高于水纺制ꎬ这得益于六氟异丙醇纺制比水纺制具有更高的孔隙率(４５.１％ʃ１.２％ｖｓ２３.３％ʃ１.７％)ꎮ虽然静电纺丝技术被广泛用于制备人工血管ꎬ但是在静电纺丝和纺织层之间实现强黏合可能是一个挑战ꎬ因为沉积静电纺丝纤维的纺织品表面不是均匀平坦的ꎬ而是存在微观的粗糙或凹陷的部位ꎬ这阻止了两个表面之间的连续接触[３４]ꎮ用Ｎａ２ＣＯ３溶液进行脱丝胶获得丝素纤维ꎬ再将丝素纤维溶于溴化锂ꎬ透析获得丝素蛋白水溶液ꎮ将水溶性有机溶剂加入丝素蛋白水溶液ꎬ混合后注入模具ꎬ在低温(－２０ħꎬ－７０ħꎬ－１９６ħ)下进行冷冻和干燥处理ꎬ浸入甲醇诱导丝素蛋白结晶ꎬ最终形成管状移植体[３５]ꎮ与其他工艺获得的丝素管相比ꎬ冻干管增加了孔隙率ꎬ有助于细胞向管内迁移[２８]ꎬ但有研究发现ꎬ经过冷冻干燥９３Ｖｏｌ.６１㊀Ｎｏ.１Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｓｉｌｋ￣ｂａｓｅｄｓｍａｌｌ￣ｃａｌｉｂｅｒａｒｔｉｆｉｃｉａｌｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ制备的血管支架在力学性能上难以达到预期目标[３２]ꎮＫｉｍ等[２６]利用甲基丙烯酸缩水甘油酯化学改性丝素蛋白能够制备出有效的数字光处理３Ｄ生物打印墨水ꎬ该墨水能够根据设计的ＣＡＤ图像打印出血管ꎬ但是通过打印的方法制备组织工程材料需要克服生物相容性和结构稳定性等问题ꎬ并且丝素蛋白没有合适的光固化位点ꎮＣｈｅｎｇ等[３６]将猪颈动脉脱细胞后所得细胞外基质作为支架制备的组织工程血管移植体显示出巨大的潜力ꎬ这提示蚕丝基或可用于脱细胞组织工程制备血管移植体ꎮ人工血管表面孔隙率是诱导血小板聚集的重要因素ꎬ冷冻干燥丝素管表面粗糙并具有高孔隙率能够有助于细胞生长迁移ꎬ在冻干管中制备过程中加入肝素能够抑制平滑肌细胞的增殖ꎬ同时能促进新血管形成ꎬ这与高孔隙率和温和的制造工艺(如使用乙醇作为制备溶剂)密不可分[３５]ꎮ综上ꎬ不同制备工艺对于人造血管的孔径㊁力学性能㊁细胞迁移速率㊁细胞附着率等影响较大ꎬ如调节静电纺丝参数(溶剂㊁纺丝液浓度和流速等)以增加丝血管移植物的纤维和孔径可增强宿主的体内重塑[３３]ꎮ增加静电纺丝制备丝素管过程中甲醇的处理时间ꎬ材料结晶度增加ꎬ这对丝素血管移植体的生物降解速率产生了显著的影响[３７]ꎮ调节凝胶纺丝过程中丝素蛋白溶液的浓度可以提高丝素管的孔隙率ꎬ这有利于细胞的进入和移植体的降解[３８]ꎮ以蚕丝基为原料利用不同的制备方法生产的血管移植体具有多种尺寸和孔径可以更好地满足外科手术ꎬ这得益于蚕丝独特的生物可控降解性ꎬ但是在方法的选择上要综合考虑是否能够保持良好的力学性能及良好的生物相容性(如静电纺丝)ꎮ选择六氟异丙醇和乙醇作为溶剂能够有效地控制丝纤维的厚度和孔隙率ꎬ这对移植后血管重塑具有深远的影响ꎮ２.２㊀生物相容性良好具备良好的细胞相容性通常是血管移植体在进行植入手术前的基本要求ꎮ以蚕丝基为基础的小口径血管移植体在与人冠状动脉平滑肌细胞㊁人主动脉内皮细胞㊁人脐静脉内皮细胞㊁平滑肌细胞㊁小鼠成纤维细胞㊁ＮＩＨ３Ｔ３细胞和人脐动脉平滑肌细胞等[３９￣４３]进行共培养时显示出极佳的细胞相容性ꎮ静电纺丝制备的丝素血管移植体有利于细胞黏附㊁存活和生长ꎬ在将成年人冠状动脉内皮细胞㊁人主动脉平滑肌细胞和人主动脉不定纤维细胞接种至移植体后３ｈ检测到每种细胞类型的黏附率为６１％ʃ５％ꎬ三种细胞类型显示出活跃的新陈代谢(葡萄糖和谷氨酰胺的消耗ꎬ乳酸的释放)和长达２０ｄ的增殖时间[３４]ꎮＳｈａｙａｎ等[４４]利用静电纺丝技术将薄层镍钛诺和丝素蛋白组合以制备复合移植物ꎬ当移植物与平滑肌细胞和内皮细胞共培养４８ｈ后细胞以梭形形态扩散ꎬ并稳定地附着在移植体上ꎬ并且附着的内皮细胞数量及其在移植体上扩散形态均优于涤纶和膨体聚四氟乙烯ꎮＭａｒｃｏｌｉｎ等[１８]的研究结果表明ꎬ涂覆明胶的丝素蛋白管状移植体与Ｌ９２９小鼠成纤维细胞系共培养２４ｈ后细胞就已经扩散变平ꎬ经过７ｄ的培养细胞密度变大ꎬ与脐静脉内皮细胞共培养３ｄ和７ｄ后细胞黏附及生存状态良好[４５]ꎮＬｉｕ等[４０]通过与氯磺酸反应制备了硫酸化丝素蛋白ꎬ并用硫酸化丝素蛋白海绵修饰了针织丝素蛋白支架ꎬ提高了血管移植体的血液相容性ꎮ研究表明ꎬ丝素蛋白管上接种ＮＩＨ３Ｔ３细胞２４ｈ后ꎬ细胞黏附到管上ꎬ细胞活力随着培养时间的增加呈线性增加ꎬ并且时间越长细胞更加扁平和扩展[３７]ꎮＭａ等[４３]将ＮＩＨ３Ｔ３细胞与丝素蛋白纳米纤维㊁低聚原花青素纳米纤维和聚氨酯纳米纤维共培养７ｄ后检测细胞生长状况ꎬ除了聚氨酯纳米纤维表现出很低的细胞生长数ꎬ另外两者共培养后的细胞数呈对数级增长ꎬ均显示出良好的细胞相容性ꎮ即使是在动态培养的条件下ꎬ将血管细胞(人冠状动脉平滑肌细胞和人主动脉内皮细胞)接种到模拟血管结构的管状电纺丝素蛋白支架上ꎬ细胞也能在支架上增殖和排列ꎬ细胞有效分配营养和氧气方面动态流动也优于静态培养[３９]ꎮ同时ꎬ人冠状动脉平滑肌细胞与静电纺丝丝素蛋白支架共培养３６ｄ后ꎬ细胞生长状态仍良好[４２]ꎮ有研究显示ꎬ在移植体中掺入胶原蛋白可以进一步促进细胞生长和增殖ꎬ提高生物相容性ꎬ但是过量的胶原蛋白则会导致移植体机械性能降低[３２]ꎮ这些结果表明ꎬ以蚕丝基为基础制备的血管移植体具有良好的细胞相容性ꎬ细胞与支架共培养后生长状况良好ꎬ并且能够在材料上定植生长ꎬ共培养结果显示出蚕丝基血管支架具有使细胞短期高效定植的特点ꎬ这些特性有利于移植后血管内皮化的进程ꎬ但是也要预防在这个过程中细胞发生过度增殖的现象ꎮ２.３㊀抗血栓形成在血管移植手术后ꎬ移植物中形成血栓易引起血管堵塞ꎬ这对于手术的成功是极大的阻碍因素ꎬ也极易造成死亡[１４]ꎮ从制备材料上着手降低血栓形成的风险对于血管置换手术至关重要ꎮＬｏｖｅｔｔ等[２８]将蚕丝和聚四氟乙烯这两种血管移植材料制备的管状物与天然大鼠腹主动脉力学性能相比ꎬ聚四氟乙烯(弹性模量(９１８ʃ５２.９)ＭＰａꎬ极限抗拉强度(４３.４ʃ４.６)ＭＰａ)相较于蚕丝(弹性模量(２.２０ʃ０.９０)ＭＰａꎬ极限抗拉强度(０.２７３ʃ０.１１)ＭＰａ)显示出更好的强度ꎬ将其用于治疗血流量较高且阻力低的大直径血管移植是有益的ꎬ但是蚕丝更能与小直径的大鼠主动脉(弹性模量(２.４４ʃ０.７６)ＭＰａꎬ极限抗拉强度(０.５１９ʃ０.１１)ＭＰａ)的机械性能匹配ꎬ从而降低血栓形成的可能性ꎮ结合编织和静电纺丝技术ꎬ以丝素为原料制备出包括内部和外部静电纺丝层和中间纺织层的仿生血管移植体具有良好的血液相容性ꎬ在体内试验期间未观察到血０４第６１卷㊀第１期蚕丝基小口径人工血管研究进展栓形成[３４]ꎮＹａｇｉ等[３０]通过彩色多普勒成像和脉冲波监测ＳＤ大鼠体内丝素蛋白制备的血管移植物通畅性ꎬ结果显示ꎬ植入大鼠腹主动脉２１周后的移植物几乎没有血栓形成ꎮ同样地ꎬＥｎｏｍｏｔｏ等[４６]也通过彩色多普勒成像和脉冲波监测到１０个聚四氟乙烯移植物有４个在第４周时堵塞ꎬ相比之下２７个丝素蛋白移植物只有３个发生了堵塞ꎬ丝素移植物的通畅率(８５％)显著高于聚四氟乙烯(４８％)ꎬ并且堵塞的聚四氟乙烯移植物中有血栓形成ꎮ通过端到端吻合的方式将丝血管移植物植入ＳＤ大鼠的腹主动脉ꎬ大鼠没有表现出急性血栓㊁凝血和下肢缺血的现象ꎬ并且蚕丝膜上黏附的蛋白量低于聚四氟乙烯膜[３８]ꎮ蚕丝基血管移植物在植入犬颈动脉３个月后的评估中ꎬ移植物的腔内层中观察到充分的胶原化和内皮化ꎬ这表明该移植物具有高效的抗血栓形成作用[４７]ꎮ膨体聚四氟乙烯血管移植体在第４周的通畅率(８０％)低于丝素蛋白血管移植体通畅率(１００％)ꎬ通畅性的丧失是由于血栓形成ꎬ因为红细胞和纤维蛋白积聚在管腔内[４８]ꎮ为了实现小口径血管移植的长期通畅和结构完整性ꎬ理想的血管移植体应该具有抗血栓表面ꎬ多项研究结果均表明蚕丝基的抗血栓能力较强ꎬ这与其良好的生物相容性和机械性能密不可分ꎮ但是蚕丝基人工小口径血管也显示出平滑肌细胞的过度增生问题[２８]ꎬ这是导致血栓的潜在因素之一ꎬ未来或可通过将丝蛋白与抗凝剂如肝素㊁水蛭素ꎬ以及抗血栓形成靶因子如紫杉醇㊁华法林㊁阿司匹林和氯吡格雷等混合ꎬ以提高抗血栓形成性ꎮ２.４㊀促进血管内皮化天然血管有三个解剖层:内膜㊁中膜和外膜ꎮ内膜由单层内皮细胞组成ꎬ中膜主要包含平滑肌细胞和弹性蛋白纤维ꎬ外膜由胶原蛋白㊁弹性蛋白㊁成纤维细胞及最主要的结缔组织成分组成(图１)[４９]ꎮ其中ꎬ内皮细胞参与血栓溶解和凝血过程ꎬ并且在正常稳态条件下内皮细胞可防止血栓形成[５０]ꎮ健图１㊀血管结构Ｆｉｇ.１㊀Ｖａｓｃｕｌａｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅ康的内皮发育对于血管移植手术的成功是有利的[５１]ꎬ内皮细胞的正常生长对于血管重塑十分必要ꎮ利用丝素网与内皮细胞共培养ꎬ细胞可沿着丝素网黏附和扩散ꎬ并且这些细胞在丝素网上形成微血管样结构[２９]ꎮ通过静电纺丝的方法利用丝素蛋白溶液制备的血管移植体ꎬ植入动物体内７ｄ后ꎬ支架内表面的弹性蛋白表达量约为天然血管中定量的５０％[５２]ꎬ１个月时ꎬ宿主细胞沿着移植物内腔快速迁移ꎬ并形成融合内皮[３８]ꎬ３个月时ꎬ移植体管腔中有内皮细胞稳定定植[３１]ꎮ通过冷冻干燥制备的丝素蛋白多孔血管支架ꎬ植入ＳＤ大鼠皮下２周后可以明显地观察到新生毛细血管[３５]ꎮ将水凝胶纺丝技术生产血管移植物ꎬ植入ＳＤ大鼠腹主动脉４周后ꎬ管腔表面产生了血管细胞重塑的融合内皮[２８]ꎬ在聚四氟乙烯移植物上并未观察到血管细胞较为活跃的增殖现象ꎮ通过双拉舍尔针织机制备丝素纤维管状物ꎬ再将移植物表面进行硫酸化处理ꎬ结果显示移植体上内皮细胞能够稳定存在１４ｄ以上ꎬ这有利于血管移植物的内皮化及加速形成融合功能性内皮单层[４０]ꎮ针织获得的丝素管状移植物植入动物体内３周时ꎬ移植体内表面出现明显的内皮细胞定植[４７]ꎬ植入４周后ꎬ移植物的内部被血管内皮细胞覆盖ꎬＣＤ３１阳性内皮细胞数量显著多于膨体聚四氟乙烯组[４８]ꎬ３个月在移植物表面聚集了平滑肌细胞和血管内皮细胞[５３]ꎮ通过编织的方法制备的丝素血管移植体在植入动物体内１个月ꎬ在移植体外部形成了一层薄再生组织[５４]ꎬ植入３个月后ꎬ所有移植物都有血管内皮细胞生长[５５]ꎬ在３个月和１２个月时ꎬ移植体中ＣＤ３１的基因表达水平分别为自体血管的４５ ８％和７５.３％[５６]ꎬ１年后ꎬ丝素蛋白移植物的组织学分析显示移植物内形成内皮层和介质样平滑肌层ꎬ这显示正常血管中血管细胞产生了迁移[４６]ꎬ内皮细胞和平滑肌细胞迁移到丝素移植体中ꎬ并组成内皮和中膜样平滑肌层[２９]ꎮ蚕丝基血管移植体植入体内后ꎬ血管内皮细胞能够顺利地迁移并定植到移植体内腔ꎬ同时ꎬ管腔表面能够产生融合内皮这对于进行血管置换手术后的血管重塑具有重要意义ꎬ也表明利用丝素蛋白制备的血管移植体有望成为天然血管的有效替代品ꎮ但是ꎬ通过研究可以发现ꎬ蚕丝基血管移植物产生的内皮化过程主要集中在血管移植体和天然血管的缝合部位[５７]ꎬ少有研究可以直接证实内皮化过程可以在血管移植物中心进行ꎮ因此ꎬ如何加快整个蚕丝基小口径血管移植体的内皮化和提高内皮化的完整性ꎬ尚需要进行深入研究ꎮ３㊀结㊀语在外科血管移植手术领域ꎬ对于人工血管的需求越来越大ꎬ特别是小口径的血管移植体ꎬ因为它通常与血栓形成的高１４Ｖｏｌ.６１㊀Ｎｏ.１Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｓｉｌｋ￣ｂａｓｅｄｓｍａｌｌ￣ｃａｌｉｂｅｒａｒｔｉｆｉｃｉａｌｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ发生率相关ꎬ最终导致移植失败ꎮ蚕丝具有可控的生物降解性使它可以通过多种方式制备血管移植体ꎬ良好的细胞相容性能让它在体内逃过免疫系统的视线ꎬ它的抗血栓形成能力可以最大限度地避免移植体植入体内后的栓塞ꎬ并且近似天然血管的机械性能和顺应性保证移植体与宿主的适应ꎬ从而保证短期和长期内移植处血液的通畅性ꎮ这些研究结果表明ꎬ蚕丝基人工小口径血管具有独特的优势ꎬ也显示出了极大的临床应用前景ꎬ蚕丝基小口径人工血管在不久的将来或许能够用于临床治疗ꎮ此外ꎬ可以从基因工程改善蚕丝性能㊁脱细胞基质㊁新型梯度多层片和丝织物表面改性等方面入手制备组织工程血管移植体ꎮ虽然ꎬ众多研究都验证了蚕丝基血管移植体的有效性ꎬ但它在动物体内的应用中也存在一定缺陷:１)在制备移植体时脱胶和溶解丝素蛋白的试剂残留对于体内的长期植入是否存在副作用ꎬ以及是否影响了血管移植物的有效性缺乏验证ꎻ２)对于植入动物体内的远期通畅率来说ꎬ缺乏足够长的时间和移植物数量来验证ꎻ３)关于移植体的临床应用ꎬ缺乏与人类亲缘关系相近的物种作为试验动物模型ꎻ４)蚕丝具有可降解性ꎬ降解过程大多需要借助炎症反应ꎬ如何平衡降解和机体炎症之间的关系需要更深入的研究ꎻ５)蚕丝基血管移植体降解过程要能保持合适的力学性能和抵抗长期变形的能力以便满足组织重塑的要求ꎬ这是保证较高远期通畅率的因素之一ꎬ但目前缺乏相关的参考数据ꎻ６)蚕丝基小口径血管能够有效地促进内皮增生ꎬ但是如何控制这种增生的速度和预防过度增生也是一个问题ꎻ７)目前常用的制备方法中丝素血管移植体表面普遍存粗糙和不平整等问题ꎬ这可能会导致移植体表面吸附蛋白质和聚集血小板ꎬ从而影响血流ꎮ因此ꎬ今后可以着重从改进制备方式优化研制工艺入手来提高丝素血管移植体质量ꎬ同时对于蚕丝的可控降解性也需要更深入地研究ꎬ这有利于诠释降解与机体炎症和组织重塑之间的内在联系ꎬ也能为蚕丝在生物医学材料领域的应用提供有力的参考数据ꎮ«丝绸»官网下载㊀中国知网下载参考文献:[１]ＴＨＯＭＡＳＨꎬＤＩＡＭＯＮＤＪꎬＶＩＥＣＯＡꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌａｔｌａｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ２０００￣２０１６:Ｔｈｅｐａｔｈｔｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌ[Ｊ].ＧｌｏｂＨｅａｒｔꎬ２０１８ꎬ１３(３):１４３￣１６３.[２]ＲＯＴＨＷＥＬＬＰＭꎬＣＯＵＬＬＡＪꎬＳＩＬＶＥＲＬＥꎬｅｔａｌ.Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ￣ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｏｆｅｖｅｎｔ￣ｒａｔｅꎬｉｎｃｉｄｅｎｃｅꎬｃａｓｅｆａｔａｌｉｔｙꎬａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｆｏｒａｌｌａｃｕｔｅｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓｉｎａｌｌａｒｔｅｒｉａｌｔｅｒｒｉｔｏｒｉｅｓ(ＯｘｆｏｒｄＶａｓｃｕｌａｒＳｔｕｄｙ)[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２００５ꎬ３６６(９４９９):１７７３￣１７８３.[３]ＫＯＥＮＥＮＭꎬＨＩＬＬＭＡꎬＣＯＨＥＮＰꎬｅｔａｌ.Ｏｂｅｓｉｔｙꎬａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０２１ꎬ１２８(７):９５１￣９６８.[４]ＧＯＬＤＳＴＥＩＮＪＬꎬＢＲＯＷＮＭＳ.Ａｃｅｎｔｕｒｙｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｃｏｒｏｎａｒｉｅｓ:Ｆｒｏｍｐｌａｑｕｅｓｔｏｇｅｎｅｓｔｏｓｔａｔｉｎｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１５ꎬ１６１(１):１６１￣１７２.[５]ＳＡＲＷＡＲＮꎬＧＡＯＰꎬＫＯＮＤＡＰＬＬＹＳＲꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬｆａｓｔｉｎｇｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｒｉｓｋｏｆｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ:Ａｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１０２ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].ＴｈｅＬａｎｃｅｔꎬ２０１０ꎬ３７５(９７３３):２２１５￣２２２２.[６]ＮＯＡＬＥＭꎬＬＩＭＯＮＧＩＦꎬＭＡＧＧＩＳ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ[Ｊ].ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１２１６:２９￣３８.[７]ＣＯＲＤＥＬＬＥＪꎬＭＡＮＴＥＲＯＳ.Ｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｍａｌｌｓｉｌｋ￣ｂａｓｅｄｔｉｓｓｕｅ￣ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｖａｓｃｕｌａｒｇｒａｆｔｓ[Ｊ].ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｒｔｉｆｉｃｉａｌＯｒｇａｎｓꎬ２０２０ꎬ４３(１０):６３１￣６４４.[８]ＶＡＵＧＨＡＮＣＪꎬＧＯＴＴＯＡＭꎬＢＡＳＳＯＮＣＴ.Ｔｈｅｅｖｏｌｖｉｎｇｒｏｌｅｏｆｓｔａｔｉｎｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬ２０００ꎬ３５(１):１￣１０.[９]ＧＯＲＩＴ.Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓａｆｔｅｒｃｏｒｏｎａｒｙｓｔｅｎｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ(ＡＳｈｏｒｔＧｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌＣａｒｄｉｏｌｏｇｉｓｔ)[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０２２ꎬ１１(１３):２０９４.[１０]ＮＩＳＨＩＢＥＴꎬＫＯＮＤＯＹꎬＭＵＴＯＡꎬｅｔａｌ.Ｏｐｔｉｍａｌｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｇｒａｆｔｄｅｓｉｇｎｆｏｒｓｍａｌｌｄｉａｍｅｔｅｒｖａｓｃｕｌａｒｇｒａｆｔｓ[Ｊ].Ｖａｓｃｕｌａｒꎬ２００７ꎬ１５(６):３５６￣３６０.[１１]ＲＯＷＥＮＭꎬＩＭＰＥＬＬＩＺＺＥＲＩＰꎬＶＡＹＮＢＬＡＴＭꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｉｅｓｉｎｔｈｏｒａｃｉｃａｏｒｔｉｃｇｒａｆｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ:Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｐｏｒｃｉｎｅｍｏｄｅｌａｎｄａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎ￣ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄｄａｃｒｏｎｇｒａｆｔｓａｎｄｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄａｌｌｏｇｒａｆｔｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｏｒａｃｉｃａｎｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙꎬ１９９９ꎬ１１８(５):８５７￣８６５.[１２]ＧＯＲＤＯＮＢＭꎬＦＩＳＨＢＥＩＮＭＣꎬＬＥＶＩＤＳ.Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ￣ｃｏｖｅｒｅｄｓｔｅｎｔｓｉｎｔｈｅｖｅｎｏｕｓａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｓｙｓｔｅｍ:Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｆｉｎｄｉｎｇｓｉｎａｓｗｉｎｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ:ＴｈｅＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬ２００８ꎬ１７(４):２０６￣２１１.[１３]ＢＯＢＲＹＳＨＥＶＹＶꎬＩＮＤＥＲＳＪꎬＣＨＥＲＩＡＮＳＭꎬｅｔａｌ.Ｃｏｌｏｎｉｓａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｇｒａｆｔｓｂｙｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔｃｅｌｌｓｉｎａｓｈｅｅｐｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ:ＯｆｆｉｃｉａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙꎬ２００１ꎬ９(２):１６６￣１７６.[１４]ＳＡＵＶＡＧＥＬＲꎬＢＥＲＧＥＲＫＥꎬＭＡＮＳＦＩＥＬＤＰＢꎬｅｔａｌ.Ｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｒｔｅｒｉａｌｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓｆｏｒｓｍａｌｌａｎｄｍｅｄｉｕｍｃａｌｉｂｅｒａｒｔｅｒｉｅｓ[Ｊ].ＳｕｒｇｉｃａｌＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａꎬ２４。
人造血管材料应用研究一、引言人造血管材料的应用研究旨在替代或修复受损的自然血管，以改善血液循环功能。
随着心脑血管疾病的增加和人口老龄化的加剧，人造血管材料的研究和应用变得尤为重要。
本文将回顾人造血管材料的起源与发展、不同类型的人造血管材料及其特点，以及未来的发展方向。
二、人造血管材料的起源与发展人造血管材料的研究可追溯到20世纪50年代。
当时，医学界对创造可用于血管替代的材料产生了浓厚兴趣。
最早的人造血管采用了纱布、大麻包扎或金属（如棉纱或银丝）等材料。
然而，这些材料的应用效果并不理想，容易导致血栓形成和炎症反应。
随着科技的不断进步，人造血管材料的研究进入了新的阶段。
20世纪70年代，人造血管中的关键组织工程技术开始发展起来，人们开始尝试构建具有与天然血管相似结构和功能的材料。
三、不同类型的人造血管材料及其特点1. 合成材料型人造血管合成材料型人造血管是最常见的人造血管类型之一。
它是利用聚合物、金属或复合材料等人工合成的材料制成的。
聚合物人造血管可分为可吸收和不可吸收两种类型。
可吸收的聚合物人造血管能够逐渐被机体吸收并降解，无需再次手术取出，减少了术后併发症的风险。
不可吸收的聚合物人造血管具有较高的机械强度和稳定性。
金属型人造血管，如钢丝或不锈钢丝，具有较高的机械强度和耐久性。
然而，金属材料的主要问题在于其与血液之间的相容性，容易引起血栓形成和炎症反应。
2. 生物型人造血管生物型人造血管是利用细胞和生物材料相结合制成的。
它通常由生物材料作为载体，将自体细胞或其他来源的细胞种植在材料上以促进再生。
由于生物型人造血管具有较好的生物相容性和生物活性，它被广泛应用于临床实践中。
3. 生物脱细胞型人造血管生物脱细胞型人造血管通过去除天然血管组织中的细胞和免疫原物质，然后再进行重新构建，以提高其相容性和功能。
四、人造血管材料的应用现状目前，人造血管材料已在心脏和外周动脉疾病的治疗中得到广泛应用。
在冠状动脉疾病的治疗中，人造血管材料的应用可以大大改善患者的生活质量和预后。
