中药有效组分抗肝纤维化研究进展

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 中药抗肝纤维化研究进展【关键词】 肝纤维化;中药;中药复方;综述 病毒性肝炎、酒精及化学毒物等因素长期损伤肝脏,导致慢性炎症活动,肝细胞受损伤后修复,形成不同程度的肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)。

HF是纤维增生和降解不平衡,纤维组织在肝脏过度沉积的结果。

研究证实,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用,有效干预HSC的生物学行为则能成功防治HF。

目前最有效的抗HF 措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素,对原发病的有效治疗本质上就是阻止细胞外基质(ECM)沉积或是促进其降解。

HF是慢性肝炎发展到肝硬化的必经阶段。

最新研究发现,HF甚至早期肝硬化都是可以逆转的,因而促进了抗肝纤维化药物的研究[1-2]。

理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性,对肝脏有特异的靶效应,无毒或低毒。

近年来,国内外研究证明中草药抗HF具有广阔的应用前景。

笔者就中草药及其复方抗HF的研究近况作一简要综述。

 1 有效成分 1.1 柴胡皂苷 柴胡皂苷(saikosaponins,SS)是由伞形科植物柴胡的根中提取的有效成分。

HSC的激活是HF发生的中心环节,这一过程发生、发展有多种细胞、细胞因子(可溶性介质)、ECM(不溶性介质)和非肽类介质(乙醇、活性氧等)参与。

故目前防治HF的关键是针对与HSC激活相关的环节,主要是：①减轻肝损伤;②抑制HSC激活,减少ECM产生;③调节细胞因子紊乱,促进活化HSC凋亡。

SS对上述环节有一定作用。

研究证明,SS能直接抑制HSC内DNA合成,抑制HSC的激活,从而抑制HSC合成ECM能力[3-4]。

 1.2 甘草甜素 甘草甜素(Glycyrrhizin,GL)是从中药甘草中提取的有效成分,即甘草酸的钾、钙盐。

第13期2020年5月No.13May ，2020中医药治疗肝纤维化的研究进展摘要：自19世纪50年代德国科学家创立肝纤维化的理论后，肝纤维化逐渐成为全世界关注的焦点。

中医药治疗肝纤维化的研究，已有半个世纪之久，从单药治疗肝纤维化发展到多方案、多角度治疗肝纤维化，其呈现出多元化的特点。

从中药方剂、中成药及中药单药等角度分析中医药治疗肝纤维化的进展，总结中医药治疗肝纤维化的规律和特点：1.多数复方以活血化瘀、泄浊通络为基础，重视补益扶正之法，同时关注调补脏腑；2.中成药数量较多，剂型丰富，在临床运用中通常配合抗病毒药物治疗肝纤维化；3.中药单药研究逐渐转向细胞及分子层面，其抗纤维化机制主要与抗氧化、抑制肝星状细胞（HSC ）活化与增殖、保护肝细胞及抗炎等作用相关。

为临床治疗肝纤维化提供理论依据。

关键词：中医药；肝纤维化；进展；综述中图分类号：TB472文献标志码：A江苏科技信息Jiangsu Science &Technology Information孙霞（句容市中医院，江苏句容212400）基金项目：镇江市重点研发计划（社会发展类）；项目名称：基于Hedgehog 信号通路研究健脾化浊通络法治疗胃癌前病变效应机制；项目编号：SH2018087。

作者简介：孙霞（1985—），女，江苏南通人，硕士；研究方向：中医消化病学。

0引言自19世纪50年代德国科学家创立肝纤维化的理论后，肝纤维化逐渐成为全世界关注的焦点。

现代医学认为，肝纤维化是指由各种原因引起的肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿反应［1］，其本质是机体对肝脏的慢性肝损伤做出的修复反应［2］，是肝炎发展为肝硬化的中间站，影响着肝病患者的预后。

因此，在整个肝病的发展过程中，阻止或者缓解肝纤维化的发展，在治疗肝病的过程中具有重要价值。

目前，临床上没有公认针对肝纤维化的西医有效治疗方法，大多从阻止星形细胞的活化角度来抗纤维化。

中医药治疗肝纤维化的研究，自20世纪70年代以来，已有半个世纪之久，并且经历了经验总结、实验探索和循证医学研究等阶段［3］。

抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。

研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。

目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。

最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。

本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。

关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0 引言肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。

随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。

经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。

因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。

1 化学药物1.1 抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。

许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。

【关键词】肝纤维化中药疗法近年来，肝纤维化及其并发症对人体健康造成的损害日益受到重视。

既有数量惊人的肝炎后肝纤维化问题，也有生活水平提高后产生的酒精性肝纤维化问题，还有传统的血吸虫病卷土重来造成的肝纤维化问题。

肝纤维化的形成以细胞外基质增加为特征，其实质是由于细胞外基质的合成和降解失衡导致胶原在肝内过量沉积所致，血清学上表现为ha，pciii等水平升高。

临床上可见患者肝脾肿大、面红、蜘蛛痣、肝掌、面色晦黯及舌质青紫或有瘀斑；在祖国医学属于胁痛、积聚或臌胀等范畴。

用西药治疗肝纤维化尚未有突破性进展，寻找合适的中药治疗肝纤维化成为近几年来的热点。

哪些药能治疗肝纤维化？用药配伍和疗程怎样？各药的疗效如何？这些都需要探索和研究，也是中医中药国际化的必然要求。

作者整理了近几年国内关于肝纤维化的中药疗法相关文献，以期为这一领域的研究提供帮助。

1 肝炎后肝纤维化的中药疗法肝炎后肝纤维化在肝纤维化疾病中是最常见的一种，中药疗法的方案也多种多样，有的根据不同个体的不同病期及不同证候，辨证施治给予不同组方；有的一方通用或一方为主辅以成分适当加减；有的进行中西医结合治疗。

这里选择几例简单介绍之。

1.1 标本兼顾辨证施治周信有教授［1］在肝炎后肝纤维化治疗上强调标本兼顾，攻补兼施，综合运用，整体调节，反对墨守一方一法。

他认为肝炎后肝纤维化，其病因病机主要是正气亏虚，复感邪毒，内外合因，导致乙肝发生；乙肝迁延不愈，肝失疏泄，肝气郁结，肝络阻塞，导致血淤肝硬，引起臌胀和癥积。

而胁下癥积、瘀血不行又可阻碍气机，导致新血不生，成为促进气血虚损的因素，如此则形成“虚”与“淤”互为因果、恶性循环的特点。

在肝功能代偿期，辨证为肝郁脾虚和肝郁血瘀，治疗上既要采用活血祛瘀，也要疏肝理气及健脾益气。

处方：虎杖、茵陈、板蓝根、半枝莲、仙茅、仙鹤草、淫羊藿、党参、白术、黄芪、赤芍、皮参、莪术、鳖甲、枳实各20 g，制附片、砂仁各9 g。

水煎2次和均分3次口服。

中医药治疗肝纤维化机制的研究进展（1.广西中医药大学2012级研究生,广西南宁530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院,广西南宁530000；3.广西中医药大学2011级研究生,广西南宁530000）纤维化是机体对炎症所致组织损伤的自我修复反应，主要表现为肝内持续的炎症反应导致细胞及其间质的生态平衡失调与ECM的代谢异常。

而多途径、多层次、多靶点的综合药理学作用是具有多思维特点中医药抗肝脏细胞纤维化的特色，值得我们应该进一步应用和研究。

标签：肝纤维化；中医药；综述肝纤维化(Hepatic fibrosis, HF)是指各种病因引起肝脏慢性损伤后,肝脏纤维增生和纤维分解不平衡，肝组织内细胞外基质过度增生和异常沉积所致的肝脏结构和肝功能发生异常的一系列病理改变。

也是慢性肝病发展为肝硬化的中间病理环节。

各种致病因子作用于肝脏细胞可导致肝脏细胞坏死、炎症细胞聚集，坏死的肝脏细胞可释放活性氧族、细胞内代谢产物、细胞因子等激活肝库普弗细胞。

目前对促进胶原合成的细胞因子、酶的拮抗剂等进行了大量的研究，最近有人发现肝脏三磷酸腺苷(ATP)水平的下降与肝纤维化的形成有一定的联系。

现今治疗肝纤维化的主要策略有：①保护和防止肝损伤，②抗炎，③与细胞因子发生拮抗作用，④阻断胶原的合成，⑤加快胶原的分解，⑥阻碍肝星狀细胞(Hepatic stellate cell HSC)的形成，⑦促使HSC 的凋亡，⑧对基因进行调节和控制，⑨中医药等。

近几年来，对中医中药抗肝脏细胞纤维化的机理进行了深入的研究，现将目前中医中药抗肝脏细胞纤维化的研究近况综述如下。

1中医药对肝脏胶原合成及肝功能的作用目前认为，肝内主要有5种胶原分布，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原，肝纤维化时，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原含量明显增加。

胶原的合成、沉积、降解和吸收的动态平衡直接影响肝纤维化的形成与发展。

抑制胶原合成能有效减轻肝纤维化程度。

陆氏和沈氏[1-2]等发现氧化苦参碱以注射或口服给药都可明显降低CCl4诱导的大鼠肝纤维化指标血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、PⅢNP(Ⅲ型胶原N)等的水平。

中药有效成分抗肝纤维化的实验研究进展阴赪宏,王宝恩,贾继东,马红中药治疗肝纤维化有着悠久的历史,积累了丰富的经验。

近年来,有关学者运用中药有效成分进行抗肝纤维化实验研究,效果较为满意,为探索临床抗肝纤维化药物提供了新的途径,现综述如下。

1甘草甜素甘草甜素是从中药甘草中提取的有效成分。

王吉耀等研究发现,甘草酸可明显抑制成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达,使Ⅰ、Ⅲ型前胶原的合成减少。

动物体内实验研究表明,在四氯化碳联合乙醇大鼠肝纤维化模型中,甘草甜素可使血清ALT水平下降,肝脏脂肪变性和纤维化程度降低,肝脏内核因子(NF-κB活性下降并与正常组相接近;甘草甜素治疗且能够抑制四氯化碳诱生的肝细胞生长因子(HGF表达水平的明显升高,灰度扫描校正值正常对照组为0.6217±0.4178,模型对照组为2.5492±1.2288,药物预防组为0.5615±0.3432。

由此可见,甘草甜素能够抑制四氯化碳联合乙醇诱导的慢性肝损伤大鼠肝脏内NF-κB的结合活性和HGFmRNA 表达水平的增加,这可能是甘草甜素具有保护肝毒素性肝损伤和肝纤维化作用的分子机制之一。

2氧化苦参碱氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分,具有抗炎、免疫调节等作用。

宋健等应用噻唑蓝(MTT法及Northern杂交分别检测NIH3T3成纤维细胞增殖及Ⅲ型胶原mRNA的表达,结果表明,氧化苦参碱质量浓度达到0.0625mg·ml-1时可明显抑制MIH3T3细胞增殖活性(P<0.01,经组间均数t检验,0.0625mg·ml-1、0.25mg·ml-1、1.0mg·ml-1处理组间光密度值均有显著性差异(P<0.01,并且受抑制NIH3T3细胞较正常生长细胞突减少,核分裂期细胞少;氧化苦参碱0mg1ml-1、0.1mg·ml-1、1.0mg·ml-1组胶原α1(Ⅲ·β-atin-1 mRNA灰度值比率分别为1.63±0.18、1.03±0.20、0.35±0.09,组间比较P<0.01,呈剂量依赖性。

中医药抗肝纤维化实验研究进展【关键词】中医药；抗肝纤维化；动物实验；综述肝纤维化(hepatic fibrosis，HF)是各种致病因子如慢性肝炎病毒感染、血吸虫感染、慢性酒精中毒、代谢性疾病、持续胆汁淤积等引起的肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿反应，以细胞外基质(ECM)在肝内过量沉积为病理特征。

阻止或延缓HF的发生是治疗各种慢性肝病、预防肝硬化的关键，但目前临床尚无理想抗HF药物。

由于HF的发生机制是一个复杂的网络结构，单一环节的干预很难取得理想的疗效。

在此背景下，研究人员将目光转向了中医药。

中医药防治肝病的长期临床实践积累给抗HF的中药研究奠定了坚实的基础，其多途径、多靶位、多层次的作用特点在抗HF方面显示了独有的优越性，具有广阔的前景。

笔者现就近年来中药复方、单体及其有效成分抗HF的实验研究作一概述。

1 减轻肝细胞炎症HF是炎症刺激或肝细胞发生坏死时，肝内纤维组织异常增生的病理过程。

高氏等[1]采用CCl4诱导大鼠HF，以银杏叶提取物进行干预，并设复方鳖甲软肝片为阳性对照组。

结果表明，银杏叶提取物高、中、低剂量组及复方鳖甲软肝片能显著降低HF大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及血清透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)的含量，使肝组织炎症活动度及HF程度得到改善。

吴氏等[2]研究表明，抗肝纤1号方能显著减轻肝细胞变性、坏死程度，降低CCl4致HF小鼠肝组织脯氨酸羟化酶、脯氨酸、羟脯氨酸(Hyp)含量。

张氏等[3]研究发现，三七能显著降低CCl4中毒性HF大鼠血清ALT、HA、LN、Hyp，使肝细胞损害、肝脏脂肪变性、炎细胞浸润程度减轻，成纤维细胞和胶原纤维增生减少。

2 抗肝细胞坏死，促肝细胞再生肝细胞损害是肝硬化、HF的始动环节。

肝细胞增殖在慢性肝病中对维持肝功能起重要作用，且与其预后直接相关。

中医药在保护肝细胞、抗肝细胞损害上具有巨大的潜力。