贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2020

!热点关注!!抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识""#"#版#$解读中国药理学会!中日友好医院中图分类号!>?@?A<文献标志码!B文章编号!<C@"D"<"E""#"###$D#$<=D#CF G H!<#A<E##?I J:+00-:<C@"4"<"EA"#"#A#$A##<摘!要!针对抗肿瘤生物类似药!’-*+*)K,2L+,0+K+(’20"B*M0#的临床使用问题"利用治疗药物监测!*652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3" O F P#技术有助于指导和规范合理用药"中国药理学会和中日友好医院共同发起并制定了$抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识!"#"#版#%&该共识共计Q个临床问题<@条推荐意见"阐明了临床治疗中对B*M0进行O F P的必要性’个体化监测方案要点’技术方法和临床药师参与环节等"指导药师发挥主动性"利用O F P向医师提供切实的药学技术支撑"保证患者最大程度的获益&关键词!抗肿瘤生物类似药(治疗药物监测(药学专家共识!"#$%&%$#’#()")*"+,’%-’./01&$%#2)"3$"343)"#,$5,$%’&$4#(.6%478)"(#)%("7)* 9"#(#4-)%:()3(-(;’%3#<=<=0>(#()"$%86+-505R6’2K’N,(,3+N’(S,N+5*/&86+-’4T’7’-U2+5-.06+7V,07+*’(9:?5@925!H-2507,-05*,*6572,L(5K05W+0*+-3+-*65N(+-+N’()05,1’-*+*)K,2L+,0+K+(’20#B*M0$&*65)05,1 *652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3#O F P$*5N6-,(,3/N’-65(7*,3)+.5’-.0*’-.’2.+X5*652’*+,-’()05,1B*M0&*6586+-505 R6’2K’N,(,3+N’(S,N+5*/’-.86+-’4T’7’-U2+5-.06+7V,07+*’(J,+-*(/+-+*+’*5.’-.1,2K5."R6’2K’N/%W752*8,-05-0)0 ,-*65O652’75)*+N F2)3P,-+*,2+-3,1B-*+*)K,2M+,0+K+(’20#"#"#%.+*+,-$%:O65N,-05-0)01,N)050,-Q N(+-+N’( 72,L(5K0’-.K’Y50<@25N,K K5-.’*+,-0&Z6+N6N(’2+1+50*65-5N500+*/,1O F P1,2B*M0+-N(+-+N’(*25’*K5-*&Y5/7,+-*0 ,1+-.+&+.)’(+X5.K,-+*,2+-372,32’K&*5N6-+N’(K5*6,.0’-.7’2*+N+7’*+,-,1N(+-+N’(76’2K’N+0*0&’-.3)+.50 76’2K’N+0*0*,72,&+.572’N*+N’(76’2K’N5)*+N’(*5N6-+N’(0)77,2**,N(+-+N+’-0L/O F P&0,’0*,5-0)25*65K’W+K)K L5-51+*01,27’*+5-*0:A0B CD@6?!B-*+*)K,2L+,0+K+(’20’O652’75)*+N.2)3K,-+*,2+-3’R6’2K’N/5W752*N,-05-0)0!!生物类似药是指在质量(安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品&针对其注册临床试验的监管评估要点主要包括免疫原性(药物代谢动力学#76’2K’N,Y+-5*+N0&R[$I药物效应动力学#76’2K’N,./-’K+N0& R F$以及临床疗效比较研究)<4E*+"##E年&欧洲药品管理局#%)2,75’-K5.+N+-50’35-N/&%P B$发布了,生物类似药指南#草案$-+截至"#<?年?月&欧盟已审批通过C"个生物类似药+"#<#年=月&美国颁布了,生物制品价格竞争与创新法案#"##?年$-&制定了有关生物类似药审批的内容&目前美国已审批通过"E个生物类似药+"##?年&日本发布生物类似药研发注册(审评审批等指导文件&框架基本参照欧盟的生物类似药监管体系+截至"#<?年C月&日本共批准了<Q个生物类似药产品上市+目前&我国已有E个生物类似药品获批&相对于欧美等发达国家仍有较大的数量差距)$4C*+其中&已在我国获批上市的抗肿瘤生物类似药#’-*+*)K,2L+,0+K+(’20&B*M0$为利妥昔单抗和贝伐珠单抗&获得了其参照药的大部分适应证+靶向抗肿瘤药治疗大大延长了恶性肿瘤患者的生存期&改善了生活质量+B*M0属于靶向抗肿瘤药中最重要的单克隆抗体#K,-,N(,-’(’-*+L,.+50&K B L0$制剂&目前有贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗=种注射制剂+随着西妥昔单抗(帕妥珠单抗和地诺单抗等K B L0的专利保护到期&将有越来越多的B*M0上市&临床合理用药会面临更多极具挑战的现实问题+多数注册临床研究结果表明&与参照药相比&贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗的生物类似物具有相似的疗效(安全性及免疫原性)$&@*+但值得注意的是&单克隆抗体具有R[I R F复杂性(非线性动力学(暴露差异大(非特异性途径消除(特异性靶标介导以及药物处置个体差异大等特征)Q*+许多研究都倾向于推荐对B*M0开展治疗药物监测#*652’75)*+N .2)3K,-+*,2+-3&O F P$&实施个体化治疗策略)?4<#*+O F P是一门研究个体化药物治疗机制(技术(方法和临床标准&并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科+通过测定患者体内的药物暴露(药理标志物或药效指标&利用定量药理模型&以药物治疗窗为基中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$!$<=!!准&制订适合患者的个体化给药方案&核心是个体化药物治疗)<<*+鉴于B*M0药理的复杂性(B*M0真实世界证据的局限性&仅根据相关药品说明书和指南的规定方案使用B*M0&可能难以保障药物的有效和安全使用+有必要对B*M0进行基于个体化治疗策略的O F P&发挥药师在临床用药中的药学技术支撑作用&以保证患者最大程度获益+,抗肿瘤生物类似药治疗药物监测药学专家共识#"#"#版$-聚焦B*M0的O F P&旨在解决现有证据支持基础上面临的临床治疗问题&建议各级医疗机构临床医师和药师参考+EF共识制定方法基于临床反映出的问题&本共识由中国药理学会(中日友好医院共同发起&经中国药理学会批准&中国药理学会治疗药物监测质量规范专项工作组和治疗药物监测研究专业委员会立项&由中日友好医院药学部起草并具体实施+采用名义群体法&由临床专家和药学专家组成指导专家组&共同讨论确定共识涉及的相关专业问题+共识起草小组专家针对涉及问题进行系统检索与分析&整理研究证据&并根据我国现状(临床需求和研究证据做出相关推荐意见+选择具有O F P经历和背景的专家群体作为外审专家&采用德尔菲法问卷方式&开放收集以O F P组织为主的药学专家的外审意见&意见推荐程度分为"强%"中%"弱%"否%四级&外审专家就每条推荐意见自主选择分级&以选项专家人数的百分比#\$显示推荐结果+指导专家组以视频会议的形式审核外审结果(修订推荐意见&最后形成共识+<F临床问题及相关推荐意见<G EF临床问题$9#:3实施568是否必要推荐意见<.B*M0是单克隆抗体类药物&与参照药一样具有生物制剂特有的复杂性&具有以药物暴露为特征的较大R[个体差异&同时R F受多重因素影响&推荐对接受该类药物治疗的患者实施O F P#外审表决."强%占@=A"E\&"中%占""A$E\&"弱%占EA""\&"否%占#$+推荐意见".实施B*M0的O F P时&推荐专科药师参与全程治疗#外审表决."强%占Q@A="\&"中%占<<A"@\&"弱%占<A E<\&"否%占#$+推荐意见=.对目标患者要进行药物重整#外审表决. "强%占Q<A C?\&"中%占<$A E?\&"弱%占"A Q"\&"否%占#$&以协助主治医师实施个体化治疗+证据解读.B*M0的R[个体间差异非常大+数据表明&曲妥珠单抗体内药时曲线下面积#!"#$的个体间差异达<#\]=$\&谷浓度的个体间差异高达<#倍’利妥昔单抗体内!"#的个体间差异达CA"倍&谷浓度的个体间差异高达"=倍’贝伐珠单抗体内!"#的个体间差异达"A E倍)<#*+因此&有必要通过监测药物暴露进行个体化调整生物类似药的剂量+B*M0呈非线性动力学特征&有效浓度范围尚不明确+一项多中心!期临床试验中&<CC例复发性非霍奇金淋巴瘤患者接受了E次利妥昔单抗输注治疗&血清平均抗体浓度与肿瘤体积的测量值(基线时循环M细胞数量成反比’血清利妥昔单抗的半衰期#$<I"$(峰浓度##K’W$和清除率#8^$随着输注给药的次数增加均发生了很大变化)<"*+现有R[I R F研究中&多采用非线性混合效应模型法建立群体R[模型&如利妥昔单抗生物类似药>_O P Q=的中央隔室表观分布容积#%<$和8^分别估算为=A<?^和<"A$K(I6&体表面积可引起%<的个体差异’贝伐珠单抗的%<和8^分别估算为"A??^和#A#<<=^I6&8^和%<随体重增加而增加)<=4<E*+<G<F临床问题$如何个体化制定9#:3监测方案推荐意见E.推荐临床药师根据患者情况进行用药评估&患者用药应符合药品说明书#外审表决."强%占C?A#<\& "中%占=#A??\&"弱%占#&"否%占#$+推荐意见$.针对情况复杂的患者&还应该充分参考参照药的药品说明书#外审表决."强%占CCA"\&"中%占"QA<@\& "弱%占EA""\&"否%占<A E<\$+推荐意见C.初始使用B*M0(进行B*M0替代转换以及B*M0替代参照药进行转换使用时&推荐专科药师制定风险管控计划&以最大程度保障患者安全获益#外审表决."强%占@@A EC\&"中%占""A$E\&"弱%占#&"否%占#$+推荐意见@.推荐在制定初始治疗方案时&检测药物相关基因及基因多态性#外审表决."强%占@@A EC\&"中%占<?A@"\&"弱%占"A Q"\&"否%占#$+推荐意见Q.设定药物剂量应考虑患者体重指数#M P H$ #外审表决."强%占$EA?=\&"中%占=CA C"\&"弱%占@A#E\& "否%占<A E<\$+证据解读.曲妥珠单抗及其生物类似药的作用靶点是人表皮生长因子受体"#6)K’-57+.52K’(32,Z*61’N*,225N57*,2"&V%>"$基因调控的细胞表面R<Q$糖蛋白)<$*+V%>"是乳腺癌患者重要的预后指标&也是抗V%>"药物治疗的主要预测指标)<C*+ V%>"阳性胃癌是一类独特的疾病亚型&V%>"阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获益&V%>"基因扩增水平的高低可用来预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益)<@*+胃癌患者中&V%>"基因与第<@号染色体#8%R<@$的比值‘EA@]$&有助于预测曲妥珠单抗治疗的敏感性)<Q*+利妥昔单抗可明显提高弥漫性大M细胞淋巴瘤的疗效&若M N(4C阴性表达&8F EE&C和S*’*4=阳性表达&积极利妥昔单抗联合化疗具有重要意义)<?4"#*+血清乳酸脱氢酶升高和M N(4"表达阴性等是治疗效果的不利因素)"<*+<G HF临床问题$如何在治疗过程中调整9#:3方案推荐意见?.B*M0的治疗方案调整应根据患者的R[I R F 特征进行&推荐综合考虑药品及患者的参数如$<I"(!"#(8^(稳态浓度#800$和表观分布容积#%$#外审表决."强%占@@A EC\&"中%占<QA=<\&"弱%占EA"=\&"否%占#$+推荐意见<#.药物血清浓度是反映患者R[的标志指标&推荐进行常规监测#外审表决."强%占C@A C<\&"中%占=#A?Q\&"弱%占<A E<\&"否%占#$+推荐意见<<.药物抗药抗体#’-*+4.2)3’-*+L,./&B F B$血清浓度是药物疗效和风险控制的参考指标&推荐进行常规监!$<E!!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期测#外审表决."强%占CEA@?\&"中%占"QA<@\&"弱%占@A#E\&"否%占#$+证据解读.建议根据血药浓度将B*M0调整至最佳剂量&以获得最大临床受益+结直肠癌患者的贝伐珠单抗血药谷浓度应‘<$A$K3I^+对于M细胞淋巴瘤患者&提高利妥昔血药浓度有助于增强疗效&减少免疫原性反应+曲妥珠单抗的谷血药浓度应‘"#K3I^+研究结果表明&贝伐珠单抗的单次剂量在#A<]<#K3I Y3范围内&可以获得的血药浓度范围为"A Q]"QE K3I^&药物剂量与血药浓度存在相关性)""*+一项在转移性结直肠癌患者中开展的多中心(前瞻性观察研究结果发现&低贝伐珠单抗浓度与高肿瘤负荷有关&谷浓度‘<$A$K3I^可延长患者的总生存期和无进展生存期)"=*+一项在日本开展的多中心临床"期研究结果显示&复发性或难治性进展期M细胞淋巴瘤患者经利妥昔单抗治疗后&缓解组患者的谷浓度为#$?A@a<<A E$#3I K(&显著高于非缓解组患者的#E=A#a CA E$#3I K()"E*+低利妥昔单抗浓度引起疗效降低的原因&可能与产生B F B有关)"$*+研究结果表明&药物暴露量与乳腺癌患者的生存期存在相关性)"C4"Q*’较低的血药浓度与胃食管癌的疾病进展有关)"?4=<*+临床前研究和临床研究结果显示&曲妥珠单抗的血药谷浓度‘"#K3I^可获得对肿瘤细胞最大的抑制效果&获得更好的临床治疗效果)"?&="*+在生物学标志物检测方面&血管内皮生长因子#&’0N)(’2 5-.,*65(+’(32,Z*61’N*,2&9%b U$I9%b U受体通路相关因子#9%b U4B(9%b U48和9%b U4F等$(血管病理生理相关因子#血管细胞黏附分子4<(%4选择素和血管生成素"等$和缺氧相关因子#缺氧诱导因子"$(碳酸酐酶?等$与贝伐珠单抗等之间的关联在多项临床研究中的结果不一致&均未获得确切的结论&暂不做推荐)==4=C*+<G IF临床问题$9#:3血药浓度的检测方法推荐意见<".推荐建立液相色谱4质谱分析方法#(+c)+. N62,K’*,32’76/4K’00075N*2,K5*2/&^84P S$测定贝伐珠单抗(曲妥珠单抗和利妥昔单抗生物类似药的血药浓度&进一步评价血清(血浆与全血样本的测定差异性#外审表决."强%占@EA C$\&"中%占"<A<=\&"弱%占EA""\&"否%占#$+推荐意见<=.推荐采用免疫测定方法检测贝伐珠单抗(曲妥珠单抗和利妥昔单抗生物类似药的血清药物浓度&要充分认识免疫测定方法与^84P S方法的差异性#外审表决."强%占$CA=E\&"中%占E#A QE\&"弱%占"A Q"\&"否%占#$+证据解读.酶联免疫分析法是测定B*M0血药浓度最为常用的方法)"?&="&=@*&其他的方法包括高效液相色谱法(^84P S和基于流式荧光技术的方法等+其中已建立有高效液相色谱串联质谱法测定@种K B L0制剂血药浓度的方法&适合O F P开展)=Q4E#*+ <G JF临床问题$是否需要在使用9#:3时检测相关基因推荐意见<E.推荐开展B*M0敏感性(不良反应(R[I R F以及B F B相关基因及其多态性检测&以强化该类药物个体化治疗的信息相关性#外审表决."强%占C@A C\&"中%占"QA<@\& "弱%占EA"=\&"否%占#$+证据解读.贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗的疗效&毒(副作用和耐药机制都与多种基因有关+9%b U4B和细胞间黏附分子<基因多态性有可能作为贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌临床结果的预测指标)E<*+内皮型一氧化氮合酶基因多态性与贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌相关不良事件有关)E"*+趋化因子8_8^<"及其受体8_8>E基因多态性与采用贝伐珠单抗一线化疗的转移性结直肠癌患者的预后之间具有关联性&内皮素4<基因多态性可作为贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的生物标志物)E=*+编码U N%受体!’#U8b>=B$基因多态性可以预测利妥昔单抗对类风湿性关节炎和淋巴瘤的治疗反应&携带9等位基因的患者可能与更好的治疗反应相关)EE*+M细胞分化抗原#8F"#$20"#@#@@#88和人类""号染色体的>B8"20<=#$Q==Q B O基因型是利妥昔单抗诱导毒性的独立预测因子&B O R结合盒转运蛋白b亚家族成员"20""=<<=@和重组人中性粒细胞胞浆因子E20<QQ=<<"的b b基因型是利妥昔单抗治疗弥漫大M细胞淋巴瘤患者的危险因素)E$*+V%>"阳性提示曲妥珠单抗对乳腺癌患者具有良好的治疗效果&多药耐药基因<8=E=$O多态性对乳腺癌患者的预后也具有重要意义)EC*+锚蛋白重复序列EE基因沉默与V%>"阳性乳腺癌患者的曲妥珠单抗耐药性有关&U N%受体多态性与V%>"阳性乳腺癌患者的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和曲妥珠单抗的临床效果相关)E@4EQ*+曲妥珠单抗引起的心脏毒性风险与V%>"基因C$$位突变导致缬氨酸替代异亮氨酸显著相关&该位点H(5I9’(杂合型患者发生心脏毒性的风险显著高于纯合型患者)E?*+<G KF临床问题$9#:3相关基因的检测方法推荐意见<$.推荐使用F;B测序(免疫组织化学#+K K)-,6+0*,N65K+0*2/&H V8$(荧光原位杂交#1(),250N5-N5+-0+*)6/L2+.+X’*+,-&U H SV$(双色银染原位杂交和循环肿瘤N*F;B 等方法检测生物类似药相关基因#外审表决."强%占C?A#<\& "中%占=#A??\&"弱%占#&"否%占#$+证据解读.F;B测序是基因突变检测的"金标准%&临床对基因的常用检测方法U H SV测定法及H V8测定法+近年来&液体活检技术开始应用于肺癌基因检测&如循环肿瘤N*F;B等方法)$#*+以V%>"为例&阳性判断标准包括H V8#d d d$或H SV阳性’H V8 #d d$&应进一步通过U H SV检测最终确定’H V8#d$或H V8#4$&则可以判断为V%>"阴性’V%>"阳性的判断也可以通过U H SV 检测确定)$<*+<G LF临床问题$药师在9#:3临床治疗中的作用推荐意见<C.针对患者使用B*M0&推荐专科药师制定药品不良反应与毒(副作用监测比对记录&分别和生物制剂参照药(治疗方案中的联合用药制定出比对表&实施目标监测#外审表决."强%占QQA@=\&"中%占<<A"@\&"弱%占#&"否%占#$+证据解读.贝伐珠单抗(利妥昔单抗和曲妥珠单抗的药品说明书显示&=种药物的不良反应及毒(副作用广泛(复杂&量效关系机中国医院用药评价与分析!"#"#年第"#卷第$期!%&’()’*+,-’-.’-’(/0+0,1.2)34)05+-6,07+*’(0,186+-’"#"#9,(:"#;,:$!$<$!!制复杂(影响因素多&需有专科药师加以有效监护)$*+<G MF临床问题$药师在9#:3临床评价中的作用推荐意见<@.针对患者治疗时不具有O F P实验室技术支持条件的医疗机构&推荐由专科药师有条件地开展药品有效性(经济性快速评估&建立快速评估评价指标&及时获得效果结局判断&以保障患者获益#外审表决."强%占Q=A<\&"中%占<$A E?\&"弱%占#&"否%占<A E<\$+证据解读.常用的疗效评价指标包括有效或无效(存活或死亡(生存期长短(某种症状或体征的出现或消失(并发症的发生与否以及与病情有关的实验室指标的变化等)$"*+以肿瘤反应为主要研究终点的肿瘤疗效评价标准中&疗效评价分为完全缓解(部分缓解(疾病稳定以及疾病进展等&有效率e完全缓解率d部分缓解率)$=*+恶性肿瘤治疗患者的经济负担较重&治疗时对其进行合理的药物经济学评估可以为医师(患者和医疗服务付费方在优选治疗方案方面提供可靠依据+药物经济学常见的研究方法有成本4效果分析(成本4效用分析和成本4效益分析等)$E4$$*+具体研究方法可从医疗服务付费方的角度评价B*M0对肿瘤治疗预算的影响&或直接比较B*M0与参照药的治疗成本)$C4$@*+HF附则HG EF共识制定利益声明共识专家和共识起草成员均要求填写利益声明表&并对存在利益冲突的成员进行管理+本共识得到了中国药理学会立项批准并提供专项经费支持’同时&按照学会相关规定合法接受不限于一家企业的资助&以承担课题组成员参与本共识制定的费用&但资助企业不参与共识证据综合(评价和推荐意见制定的过程+HG<F共识文件更新周期本共识全文预计将于"#"#年$月发布&共识及共识解读将在相关领域的期刊上发表+本共识计划在"年间更新版本+主要起草人$张相林#主任药师&中日友好医院$覃旺军#副主任药师&博士&中日友好医院$陈文倩#主管药师&博士&中日友好医院$指导专家$杜冠华#教授&中国医学科学院药物研究所(中国药理学会$缪丽燕#教授&苏州大学附属第一医院$赵志刚#教授&首都医科大学附属北京天坛医院$张伶俐#教授&四川大学华西第二医院$李国辉#主任药师&中国医学科学院肿瘤医院$赵荣生#主任药师&北京大学第三医院$郭瑞臣#教授&山东大学齐鲁医院$李焕德#教授&中南大学湘雅二医院$武新安#教授&兰州大学第一医院$顾景凯#教授&吉林大学生命科学学院$王!卓#主任药师&海军军医大学第一附属医院I上海长海医院$邱!峰#主任药师&重庆医科大学附属第一医院$张!峻#教授&昆明医科大学第一附属医院$张!弋#主任药师&天津市第一中心医院$董!梅#主任药师&哈尔滨医科大学附属肿瘤医院$李晓宇#主任药师&复旦大学附属中山医院$贺鹏程#教授&西安交通大学第一附属医院$范!磊#教授&江苏省人民医院$张翼鷟#教授&中山大学附属肿瘤医院$杨申淼#教授&北京大学人民医院$外审专家$中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会常务委员及以上职务专家&中国药师协会治疗药物监测药师分会委员&各省市治疗药物监测学术组织主任委员&北京药师协会治疗药物监测药师分会委员&北京药学会治疗药物监测专业委员会委员&北京药学质量控制和改进中心治疗药物监测质控组专家&参与专家共计@"人+参考文献)<*国家食药监管总局发布生物类似药研发与评价技术指导原则)T*:中国医药生物技术&"#<$&<##"$.<$C:)"*B0N65-L25--52F S:U F BG11520%.)N’*+,-’(>50,)2N50,-M+,0+K+(’2’-.H-*52N6’-35’L(5R2,.)N*0)T*:B KT;)20&"#<Q&<<Q#"$.EC: 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贝伐珠单抗生物类似药和原研药治疗非小细胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta分析陈海韬;杨森森;邓为上;杨昌缘;陈吉生【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2022(33)8【摘要】目的比较贝伐珠单抗生物类似药与贝伐珠单抗原研药治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性、安全性和免疫原性,为临床用药提供循证参考。

方法计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普网、万方数据、和中国临床试验中心等数据库,检索时限均为建库起至2021年9月25日。

收集贝伐珠单抗生物类似药(试验组)对比贝伐珠单抗原研药(对照组)用于NSCLC的随机对照试验(RCT)。

筛选文献、提取资料并采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入的RCT进行质量评价后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析、敏感性分析和发表偏倚分析。

结果共纳入11项RCT,合计6 596例患者。

Meta分析结果显示,两组患者的总有效率[RR=0.97,95%CI(0.92,1.02),P=0.22]、总不良反应发生率[RR=1.00,95%CI(0.99,1.01),P=0.79]、严重不良反应发生率[RR=1.04,95%CI(0.96,1.13),P=0.38]、抗药抗体阳性率[RR=1.10,95%CI(0.88,1.36),P=0.41]及常见不良反应(除呕吐外)发生率(P>0.05)比较,差异均无统计学意义。

敏感性分析结果显示,所得结果稳健。

发表偏倚分析结果显示,本研究存在发表偏倚的可能性较小。

结论贝伐珠单抗生物类似药治疗NSCLC的有效性、安全性和免疫原性均与贝伐珠单抗原研药相当。

【总页数】6页(P1003-1008)【作者】陈海韬;杨森森;邓为上;杨昌缘;陈吉生【作者单位】广东药科大学附属第一医院临床药学重点专科【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.贝伐珠单抗联合卡铂与贝伐珠单抗单药治疗恶性胸腔积液的疗效和安全性2.培美曲塞+奈达铂联合贝伐珠单抗治疗后行培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗在晚期非鳞非小细胞肺癌中的疗效与安全性分析3.EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析4.从贝伐珠单抗生物类似药IBI305的Ⅲ期临床研究结论看其临床优势5.国内首个贝伐珠单抗生物类似药获批上市因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

生物类似药临床药理学研究技术指导原则一、概述本指导原则旨在为生物类似药的临床药理学研究提供技术指导，包括研究方案设计、试验实施、数据处理与分析、药效学研究、安全性评价、免疫原性评估、药代动力学研究、药物相互作用评估、特殊人群用药考虑和参照药品的选择等方面。

本指导原则旨在确保生物类似药的临床研究质量和安全性，为药品监管机构和研发机构提供参考。

二、研究方案设计1.研究目的：明确临床药理学研究的目的，包括研究药物的生物类似性、药效学、安全性、免疫原性、药代动力学和药物相互作用等方面。

2.研究对象：根据研究目的选择合适的研究对象，包括健康志愿者、患者和特殊人群等。

3.研究设计：采用适当的临床研究设计，如随机、对照、平行组等，以确保研究的科学性和可靠性。

4.剂量选择：根据研究目的和研究对象选择合适的剂量，并进行合理的剂量设置。

5.研究周期：根据研究目的和研究对象确定合适的研究周期，以确保研究的全面性和充分性。

6.样本量：根据研究目的和研究设计确定合适的样本量，以确保研究的统计学可信度。

三、试验实施1.试验操作规范：遵循统一的试验操作规范，包括试验前的准备、试验过程中的监测和记录、试验后的数据处理和分析等。

2.试验场所：选择合适的试验场所，包括医院、临床试验机构等，确保试验的顺利进行和安全性。

3.受试者保护：采取必要的受试者保护措施，如知情同意、隐私保护、安全保障等。

4.伦理审查：进行临床试验前需通过伦理审查，确保研究的科学性、合理性和安全性。

四、数据处理与分析1.数据处理：对试验数据进行及时、准确的处理，包括数据收集、整理、核对等方面。

2.数据分析：采用适当的统计分析方法对数据进行深入分析，以评估药物的药效学、安全性、免疫原性、药代动力学和药物相互作用等方面。

3.数据报告：按照规范的数据报告要求撰写临床药理学研究报告，包括研究结果及其解释、结论和建议等。

五、药效学研究1.有效性评估：通过药效学指标的观察和测量，评估药物的疗效和作用机制。

核准日期：2021年11月30日修改日期：2022年07月18日2022年09月16日2022年10月14日汉贝泰®（贝伐珠单抗）是安维汀®（贝伐珠单抗）的生物类似药1贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：汉贝泰®英文名：Bevacizumab Injection汉语拼音：Beifazhu Dankang Zhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）100 mg（4 ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。

本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。

【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至棕黄色液体。

【适应症】转移性结直肠癌1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。

本品说明书与原研产品说明书保持一致。

贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

复发性胶质母细胞瘤贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。

肝细胞癌本品联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

【规格】100 mg（4 ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。

【用法用量】贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。

贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。

如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。

如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

目录一、概述 (1)二、贝伐珠单抗生物类似药临床试验路径 (2)三、贝伐珠单抗生物类似药临床试验设计要点 (4)（一）健康受试者药代动力学比对研究 (4)（二）临床有效性比对研究 (6)（三）安全性和免疫原性研究 (9)四、小结 (10)五、参考文献... . (11)一、概述贝伐珠单抗（bevacizumab）是由Roche Pharma (Schweiz) Ltd.研发、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重组人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。

贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于初治转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治疗，商品名为A V ASTIN TM[1]。

截至目前，A V ASTIN已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、mCRC、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症[2]。

A V ASTIN（中国商品名为安维汀）于2010年2月获中国食品药品监督管理局批准进口注册，适应症为mCRC，后增加非鳞NSCLC适应症。

截至目前，A V ASTIN在全球超过100个国家和区域获批了七个肿瘤适应症，是目前抗肿瘤生物类似药的研发热点。

A V ASTIN肿瘤适应症广泛、且专利已陆续过期（欧洲专利2019年，美国专利2017年）[3]，目前国内外多个医药企业正在研发其生物类似药，并已有生物类似药获得批准[4-5]。

为更好推动生物类似药的开发，在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[6]基础上，结合安维汀特点，撰写了本技术指导原则，将以审评视角，讨论贝伐珠单抗生物类似药的临床试验方案设计及审评考虑，以期规范和促进我国贝伐珠单抗生物类似药的研发。

国家药监局药审中心关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.07.20
•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第15号
•【施行日期】2020.07.20
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2020年第15号
国家药监局药审中心
关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导
原则》的通告
为指导我国注射用曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》（见附件）。

根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。

特此通告。

国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月20日附件：注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则。

2024年贝伐珠单抗注射液市场调研报告1. 引言贝伐珠单抗注射液是一种根据贝伐珠单抗药物开发的注射液。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，通过针对特定癌细胞（比如乳腺癌、胃癌等）表面的HER2受体，抑制肿瘤生长和扩散。

贝伐珠单抗注射液是贝伐珠单抗的一种剂型，常用于癌症治疗。

2. 方法本报告采用市场调研的方法，对贝伐珠单抗注射液市场进行分析。

主要收集了该产品在市场上的销售数据、销售渠道、竞争对手情况以及客户需求等相关信息，然后进行统计和分析。

3. 市场规模根据市场调研数据，贝伐珠单抗注射液在过去几年逐渐受到市场的认可和接受。

该产品的市场规模逐年增长，预计在未来几年仍将保持良好的发展态势。

4. 市场趋势贝伐珠单抗注射液在癌症治疗领域具有较高的疗效，且副作用较小，因此备受医疗机构和患者的关注。

该产品在市场上的竞争对手较少，并且存在一定的市场垄断现象。

5. 销售渠道分析贝伐珠单抗注射液主要通过医疗机构进行销售，比如医院、诊所等。

销售渠道广泛，覆盖了大部分医疗机构，且与相关配套设备和服务相结合，满足医疗需求。

6. 竞争对手分析目前市场上，贝伐珠单抗注射液的竞争对手较少。

然而，随着市场发展，可能会出现新的竞争对手进入市场，增加市场竞争压力。

因此，贝伐珠单抗注射液生产商需要保持技术创新和产品优势，以维持市场份额。

7. 客户需求分析贝伐珠单抗注射液的主要客户为癌症患者及其家属。

客户需求包括疾病治疗效果、价格合理性、药物副作用等方面。

生产商需要根据客户需求不断改进产品质量、降低价格、提高服务质量，以满足客户的要求。

8. 市场前景贝伐珠单抗注射液作为癌症治疗的重要药物，具有广阔的市场前景。

随着癌症发病率的增加，对该产品的需求也会相应增加。

同时，随着医疗技术的不断进步，贝伐珠单抗注射液的疗效和副作用的控制将会进一步提高，也将促进市场的发展。

9. 结论贝伐珠单抗注射液市场具有良好的发展前景。

然而，生产商需要密切关注市场动态，及时调整销售策略和产品优势，以应对竞争对手的挑战，并满足客户需求，实现市场份额的增长。

贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，近年来关于其在肺癌治疗中的研究进展引起了人们的广泛关注。

本文将对贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的研究进展进行详细介绍，以期为临床实践提供一定的参考价值。

一、贝伐珠单抗的药理作用与临床应用贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，它可以靶向表皮生长因子受体（EGFR）的外胞质结构域，抑制EGFR的自身磷酸化，阻断了该受体的信号转导通路，抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。

目前，贝伐珠单抗已经在非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。

二、贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究现状1.适应症扩大最初，贝伐珠单抗主要适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者，但是随着临床研究的不断深入，人们发现贝伐珠单抗还可以适用于EGFR阳性、ALK阴性的NSCLC患者。

一系列的临床试验表明，在这个群体中，贝伐珠单抗与化疗或其他靶向药物的联合治疗效果显著，有效提高了治疗的有效率和生存期。

2.治疗方案优化在贝伐珠单抗的临床应用中，研究者们还不断尝试优化治疗方案，使其更具个性化和精准化。

一些研究表明，贝伐珠单抗与其他靶向药物或化疗药物的联合应用可以取得更好的治疗效果，减缓肿瘤的进展，延长患者的生存期。

3.治疗效果预测由于贝伐珠单抗不同患者的治疗效果存在差异，因此研究者们试图寻找有效的生物标志物来预测患者对贝伐珠单抗的治疗反应。

一些研究表明，EGFR突变、p-Akt、PTEN等因子的表达状态可能与患者对贝伐珠单抗的治疗反应相关。

4.治疗耐药机制研究尽管贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，但是随着治疗时间的延长，一部分患者会出现药物耐药的现象。

研究者们也着力探讨贝伐珠单抗耐药机制，以期找到更有效的治疗策略。

目前，有关贝伐珠单抗耐药机制的研究主要涵盖了EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、HER2突变等因素。

三、展望贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展为肺癌患者带来了许多新的治疗选择，并且为治疗方案的优化和个性化提供了更多的可能。

贝伐珠单抗长期治疗诱导胶质母细胞瘤侵袭转移的研究进展宋志杰;陈来照
【期刊名称】《中国微侵袭神经外科杂志》
【年(卷),期】2024(28)2
【摘要】胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤,以贝伐株单抗(BVZ)为主的抗血管生成药物在临床试验中取得积极的治疗效果,其可以缓解肿瘤灶周围的组织水肿,从而降低颅内压。

但在长期的治疗过程中却无法体现出良好的抗肿瘤效果,甚至表现为反跳性的肿瘤侵袭转移。

目前,研究认为缺氧诱导、上皮间质转化、肿瘤相关巨噬细胞等与GBM的侵袭性增强存在一定相关性,但具体的分子生物机制尚待进一步探讨,这或许是BVZ治疗后总生存率没有显著改善的原因之一。

因此,靶向BVZ治疗期间诱发肿瘤侵袭转移的关键因子及环节和识别早期治疗反应的生物标志物有望为GBM治疗方案提供新思路。

【总页数】5页(P120-124)
【作者】宋志杰;陈来照
【作者单位】山西医科大学第二医院神经外科
【正文语种】中文
【中图分类】R730.264
【相关文献】
1.贝伐珠单抗联合卡铂与贝伐珠单抗单药治疗恶性胸腔积液的疗效和安全性
2.培美曲塞+奈达铂联合贝伐珠单抗治疗后行培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗在晚期非
鳞非小细胞肺癌中的疗效与安全性分析3.贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的研究进展
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贝伐珠单抗质量标准及其重要性一、引言贝伐珠单抗是一种广泛应用于临床治疗多种癌症的生物药物，其质量的优劣直接关系到患者的治疗效果和生命安全。

因此，建立和执行严格的质量标准对于确保贝伐珠单抗的安全性和有效性至关重要。

本文将对贝伐珠单抗的质量标准进行详细描述，并阐述其重要性。

二、贝伐珠单抗简介贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF的生物活性，发挥抗肿瘤作用。

它主要用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、脑胶质瘤等多种癌症。

贝伐珠单抗的疗效在临床实践中得到了广泛证实，被誉为“抗癌神药”。

三、质量标准为确保贝伐珠单抗的质量和安全性，各国药品监管机构都制定了相应的质量标准。

以下是一些关键的质量标准：1. 纯度：贝伐珠单抗的纯度应达到95%以上，以确保其治疗效果和安全性。

通过高效液相色谱法（HPLC）和毛细管电泳法（CE）等方法可以对贝伐珠单抗的纯度进行检测。

2. 生物学活性：贝伐珠单抗应具有特定的生物学活性，能够与VEGF紧密结合，从而发挥抗肿瘤作用。

生物学活性的检测方法包括细胞增殖抑制试验、酶联免疫吸附试验（ELISA）等。

3. 杂质：贝伐珠单抗中不应含有过多的杂质，如宿主细胞蛋白、DNA、内毒素等。

这些杂质可能引起患者的免疫反应，降低药物的疗效。

因此，需要对生产过程中的原料、中间体及成品进行严格的质量控制。

4. 稳定性：贝伐珠单抗应具有良好的稳定性，以保证在储存和运输过程中保持其生物学活性。

通过加速稳定性试验和长期稳定性试验可以对贝伐珠单抗的稳定性进行检测。

5. 无菌性：由于贝伐珠单抗是注射剂，因此需要保证其在生产过程中符合无菌要求，以避免感染风险。

无菌性检测可以通过微生物限度检查、无菌检查等方法进行。

6. 安全性：贝伐珠单抗的安全性评价包括急性毒性试验、长期毒性试验、致敏试验等。

这些试验可以评估药物对动物的毒性作用，为人体使用提供参考。

贝伐珠单抗生物类似药与原研药疗效及不良反应的回顾性分析比较黄丽霞;刘基华;刘雪莹;刘澍;黄红兵;刘韬;周捷【期刊名称】《中国处方药》【年(卷),期】2022(20)8【摘要】目的比较贝伐珠单抗原研药安维汀与国产生物类似药安可达在与化疗药物联用治疗的方案中,两者的疗效和不良反应是否具有显著性差异,为优化抗肿瘤治疗方案提供参考。

方法收集接受贝伐珠单抗+培美曲塞+奥沙利铂(方案1)、贝伐珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂(贝伐珠单抗+XELOX)(方案2)和贝伐珠单抗+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂(贝伐珠单抗+FOLFOX)(方案3)治疗的结直肠癌患者,分别将患者分为安维汀组、安可达组和先后使用过两种药物的更替用药组,收集患者的肿瘤标志物指标、影像学诊断结果、血常规指标和生化指标,用卡方检验分析各组出现的肿瘤学指标异常和不良反应事件的频次是否具有显著性差异。

结果在安维汀组、安可达组和更替用药组中,出现肿瘤学指标的异常均没有显著性差异(P>0.05)。

在不良反应事件的分析中,使用方案1治疗时,安维汀组胃肠道反应的发生率显著低于安可达组(P<0.017);使用方案3治疗时,安可达组白细胞降低的发生率显著低于安维汀组(P<0.017);而在方案2中,各组各项不良反应发生率并无显著性差异。

结论在三个治疗方案中,各组疗效均没有显著性差异,反映出两个厂家的贝伐珠单抗疗效相当。

在治疗方案1中,为了降低胃肠道反应的发生率,可尝试选用安维汀进行治疗。

在治疗方案3中,为减轻药物骨髓毒性所致的白细胞减少的发生率,可尝试选用安可达进行治疗。

【总页数】4页(P1-4)【作者】黄丽霞;刘基华;刘雪莹;刘澍;黄红兵;刘韬;周捷【作者单位】中山大学肿瘤防治中心药学部;东莞黄江医院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.贝伐珠单抗联合卡铂与贝伐珠单抗单药治疗恶性胸腔积液的疗效和安全性2.从贝伐珠单抗生物类似药IBI305的Ⅲ期临床研究结论看其临床优势3.国内首个贝伐珠单抗生物类似药获批上市4.贝伐珠单抗生物类似药和原研药治疗非小细胞肺癌有效性、安全性和免疫原性的Meta分析5.曲妥珠单抗生物类似药对比原研药治疗HER-2阳性乳腺癌有效性和安全性的Meta分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

贝伐珠单抗仿制药生物活性测定方法的开发与应用【摘要】贝伐珠单抗（vascular endothelial growth factor，VEGF）是人体血管内皮生成的重要调控因子，利用这种因子开发仿制药物，也能够改善一些肿瘤疾病对人体结构造成的血管异常现象。

如一些仿制药物的应用过程中，可以与贝伐珠单抗（VEGF）的特异性结合，进而阻断肿瘤对人体血管的改变，使血管内皮细胞生长因子受体无法活化，这便能够阻碍肿瘤细胞进行生成相关血管。

【关键词】贝伐珠单抗；仿制药；测定方法针对生物仿制药物的药效活性检测而言，主要应用的方法即基于细胞的检测方法，这种方法具有特异性高、变异度小的优点，但具体的检测过程中，通常会受到一些条件限制，如检测过程中由于操作程序复杂、实验周期长，因此，往往会伴随一些人为操作上的误差问题。

基于表面离子共振技术是建立在活性检验的方法上，再进行检测，是近些年来广泛应用的小分子制药和生物制药领域中的检测技术。

本文对贝伐珠单抗仿制药生物活性测定方法进行说明，并对该药物的开发及应用进行分析。

相关过程如下。

1.一般材料及方法1.1一般材料试验用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞株；基础培养液；完全培养基；生长因子；明胶。

1.2方法1.2.1采用基于HUVEC增值抑制法活性方法进行开发。

（1）培养实验用人脐静脉内皮细胞（HUVEC），在复苏细胞的前一天采用0.25%的明胶溶液包进行培养，并将明胶放置到培养瓶中，使明胶均的布置在培养瓶的底层位置；待将人脐静脉内细胞放置到培养瓶中后，将培养瓶放置到37℃培养箱中，至少放置2h；使37℃水完全预热培养基。

从液氮中取出细胞冻存管，并快速的将细胞冻存管放置于37℃水浴中解冻，解冻后放入安全柜中，将细胞转移至加好培养基的细胞培养瓶中后，应将其置于37℃、5%CO2的培养箱中。

当复苏后的细胞回合度达到80%时，消化细胞并对细胞进行传代，此时可以进行冻存或者铺板。

（2）贝伐珠单抗（VEGF）的浓度优化，为了使VGEF的作用充分发挥，应加强溶液浓度的研究，使得VEGF对细胞产生最大的刺激作用，进而发挥出药物的最大作用。

我院贝伐珠单抗生物类似药与原研药相关不良反应回顾性分析Δ丁年羊1＊，李莉2，方攀奇1，徐思露1，赵敏1，燕丹1 #（1.江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所药学部，南京　210009；2.南京市食品药品监督检验院，南京　211198）中图分类号 R969.3文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）04-0472-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.04.17摘要目的分析某院贝伐珠单抗生物类似药与原研药相关药物不良反应（ADR）的发生情况，为临床合理用药提供数据支持。

方法对江苏省肿瘤医院2022年1－12月上报的贝伐珠单抗生物类似药和原研药相关ADR报告进行回顾性分析。

结果我院使用贝伐珠单抗的患者共6818人次，上报ADR报告136份，贝伐珠单抗生物类似药的ADR发生率显著高于原研药（2.18% vs.0.71%，P＝0.004）。

ADR报告中，治疗方案以贝伐珠单抗与其他肿瘤治疗药物的联合治疗方案为主（129人次）；痊愈和好转的患者有118人次；一般ADR报告108份，严重ADR报告28份；ADR主要累及系统/器官以心血管系统为主，贝伐珠单抗生物类似药与原研药引起的高血压/血压升高、白细胞/血小板降低、腹泻和发热发生率比较，差异均无统计学意义。

结论贝伐珠单抗生物类似药的相关ADR发生率明显高于原研药，但ADR临床表现无明显差异，临床医生可以根据患者及其家属意愿选择使用。

关键词贝伐珠单抗；生物类似药；原研药；药物不良反应；合理使用Retrospective analysis of adverse drug reactions of bevacizumab biosimilar and original drug in our hospitalDING　Nianyang1，LI　Li2，FANG　Panqi1，XU　Silu1，ZHAO　Min1，YAN　Dan1（1. Dept. of Pharmacy，Jiangsu Cancer Hospital/The Affiliated Cancer Hospital of Nanjing Medical University/Jiangsu Institute of Cancer Research，Nanjing 210009， China；2. Nanjing Institute for Food and Drug Control， Nanjing 211198， China）ABSTRACT OBJECTIVE To analyze the occurrence of adverse drug reactions （ADR）between bevacizumab biosimilars and original drugs，and to provide data support for rational use of drugs in clinical.METHODS ADR reports of bevacizumab biosimilars and original drugs reported by Jiangsu Cancer Hospital from January to December 2022were retrospectively analyzed. RESULTS A total of 6818patients were treated with bevacizumab，and 136 ADR patients were reported. The incidence of ADR caused by bevacizumab biosimilars was higher than original drugs （2.18%vs. 0.71%，P＝0.004）. In ADR reports，the main treatment plan was bevacizumab combined with other tumor drugs （129patients）；118patients were cured and improved；there were 108 general reports and 28 serious reports； the main system/organ involved in ADR was the cardiovascular system； there were no statistical significance in the incidence rates of hypertension/blood pressure increase，leukocyte/platelet decrease，diarrhea and fever caused by bevacizumab biosimilars and original drugs.CONCLUSIONS The incidence of ADR related to bevacizumab biosimilars is significantly higher than that of the original drugs，but there is no significant difference in the clinical manifestation of ADR. Clinicians can use bevacizumab biosimilars or original drugs based on the willingness of patients and their families. KEYWORDS bevacizumab； biosimilars； original drugs； adverse drug reactions； reasonable use贝伐珠单抗是由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其能通过阻断游离VEGF与其受体结合，抑制肿瘤组织血管生成而发挥抗肿瘤作用。

生物药的仿制指导原则主要包括以下几方面：生物药仿制应遵循交叉试验法（cross-over法）进行试验，对受试者采用随机分组。

对于半衰期较长的药物，如果难以实施交叉试验法，可采用“并列组间比较试验法”进行试验。

受试者例数应满足一定数量要求，以确保生物等效性的判定。

如果试验例数不足，导致等效性无法判定，可以遵循试验原则进行一次“追加试验”。

追加试验的例数一般为正式试验的一半以上，如果正式试验与追加试验的受试者总计达到30名以上，在不依赖置信限的情况下，可以根据试验制剂与参比制剂的生物利用度差值以及溶出度试验结果进行生物等效性判定。

受试者原则上应选取健康成年志愿者，但如果药物的适应人群为特定人群，也可以选择该人群作为受试者。