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第一章绪论毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物体和生物系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。
现代毒理学的研究内容：三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)。
描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料。
机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康的目的。
毒理学研究方法：动物实验或体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。
毒理学应用：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。
毒理学替代法▲或痛苦的方法；减少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法，替代整体动物实验的方法，例如采用细胞、组织或特定的动物器官等进行的体外试验，选用昆虫等模型生物进行的体内试验，以及利用理化技术和计算模型预测独行的方法。
第二章毒理学基本概念外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对生物体健康引起的有害作用。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
兽医毒理学讲义目录第一章绪论···································································- 2 -第一节概论 ·································································- 2 -第二章毒物的生物转运与生物转化········································- 3 -第一节毒物的生物膜转运 ···············································- 3 -第三章毒作用···································································- 7 -第一节毒作用的分类 ·····················································- 7 -第二节毒作用机理 ························································- 7 -第三节影响毒作用的因素 ·············································- 12 -第四章动物性食品中兽药及化学物残留································- 14 -第一节概述······························································- 14 -第五章毒理学的研究与方法···············································- 15 -第六章外来化学物的安全性···············································- 18 -第一节食品安全性毒理学评价 ·······································- 18 -第二节兽药临床前安全性毒理学评价试验指导原则···········- 21 -附：名词解释 ··································································- 23 -第一章绪论第一节概论一、毒理学的目的其目的在于评价工业化学物，环境污染物和其它的物质对人、畜所致的危害。
《毒理学》网上教案第一单元绪论第一节概述一、概念㈠毒理学是从医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其作用机理的科学。
但近些年来，毒理学的研究范围已扩大到各种有害因素，如核素、微波等物理因素以及生物因素等，不只限于化学物质；但经典的毒理学主要研究内容仍然是化学物质对机体的生物学作用及其机理。
㈡卫生毒理学是从预防医学的角度，研究人类在生产和生活过程中，可能接触的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。
它是毒理学的一个重要分支，亦是预防医学的基础学科，为劳动卫生、环境卫生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法，是预防医学的重要组成部分。
㈢外来化合物是存在于人类生活和外界环境中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。
外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。
常见的外来化合物有农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物及霉菌毒素等。
二、卫生毒理学研究任务在预防医学领域中，卫生毒理学的研究任务主要有三，一是研究机体与外来化合物相互作用的规律即中毒机理；二是对外来化合物进行安全性评价；三是为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。
三、卫生毒理学研究方法㈠动物实验１、体内实验法通常在整体动物进行，使实验动物在一定时间内，按人体实际接触方式接触一定剂量的受试外来化合物，然后观察动物可能出现的形态或功能变化。
实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。
通常检测外来化合物一般毒性，例如急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。
２、体外实验法大多利用游离器官、原代培养细胞、细胞系和细胞器等进行。
利用器官灌流技术可对肝脏、肾脏、肺和脑等进行灌流，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试外来化合物接触，观察脏器出现的形态和功能变化，同时还可观察受试物在脏器中的代谢情况；游离细胞和细胞器多用于外来化合物对机体各种损害作用的初步筛检、作用机理和代谢转化过程的深入研究，有许多优点。
第一章 药物毒理学的基本原理第一节 毒理学概述 毒理学：研究外源化学物（X enobiotics ）对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用★ 外源化合物（X enobiotics ）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
包括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化学物等。
内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。
主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
药物毒理学：是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。
● 药物毒理学（drug toxicology ）：是研究药物对生物有机体毒性作用性质和机理的一门学科。
药物是用于诊断、预防和治疗疾病的化学物质，其特殊性在与药物具有明显的两重性， 它一方面可以解除人们的病痛，造福于人类，另一方面作为一种化学异物，可能会对用 药的有机体产生一定的损害作用（Adverse effect ）。
药物毒理学工作者即研究、分析和阐述药物对机体的这种损害作用。
药物毒理学的研究目的1、了解药物的毒性反应确定药物毒性作用的剂量，为临床安全用药提供剂量依据，药物对机体的作用关键取决于剂量。
16世纪 瑞士 帕拉塞尔苏斯（Paracelsus ）All substances are poisons ：there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.在新药开发阶段有助于评价一个新药是否具有开发利用的价值，倘若一个新化合物其治疗剂量与毒性剂量十分接近，则开发成新药的价值就几乎不存在了。
在临床上有助于医生合理地使用药物，临床医生安全、合理地用药有赖于对药物毒理学知识的详尽了解，包括人所能耐受的剂量及不同剂量下产生的中毒症状，从而密切注意和及药物是一把双刃剑 治病 致病 药物毒理学 Pharmaceutical toxicology 药理学 pharmacology 安全合理用药时发现用药过程中可能出现的毒副作用。
2、确定药物毒性作用的靶器官（Target organ）药物可以直接发挥毒性作用的器官就称为该药的靶器官。
绝大多数药物对机体器官系统的损害都具有一定的选择性。
靶器官的确定有助于分析药物毒性作用的机制，也可指导进一步的研究工作。
在同一靶器官产生相同毒效应的药物，其作用机制可能不同。
3、研究药物的毒性作用、作用性质和机制，即了解药物是否具有毒性作用，有什么样的毒性作用以及为什么会产生这些毒性作用。
并对这种毒性作用从严重程度、发生频率和高发人群等方面做出定量的评价实验动物重复给药的长期毒性试验，还可了解药物的代谢动力学特征，确定是否具有蓄积毒性作用，揭示药物在体内的处置情况。
4、了解药物的毒性作用是否可逆，即了解被药物毒性作用所损害的生理功能在停药或采取某些治疗措施后是否可以恢复正常，这也算决定一个新药命运的重要依据之一。
5、在基于对毒性作用及其机制了解的基础之上，寻找特异性解毒剂（Antidote）和其他防治毒性作用的措施，探求低毒的衍生物，为开发新药提供思路。
6、毒理学作为生命科学的一个分支学科，与其它相关学科相辅相成，解释某些生命现象，推动和促进生命科学的发展。
现代生命科学的发展，尤其是遗传学、分子生物学等领域的发展对毒理学研究的促进很大，更新了人们原有的毒理学知识，并使毒理学实验方法大为改观，例如三致试验在毒理实验中的引入；从另一个角度看，由于毒理学研究的深入，也补充乃至更新了遗传学、分子生物学领域的知识。
例如由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因构型的改变，由此带来细胞分化上的变异（致癌）或组织、胚胎发生发育的异常（致畸），对其中因果关系的研究无疑大大丰富了遗传学、分子生物学的知识。
毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，生命科学的新理论、新技术推动了毒理学的发展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。
几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用，研究外源化合物有害作用的毒理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。
药物毒理学的研究内容1、药物对靶器官毒性作用机制的研究2、对药物进行一般毒性试验的研究：急性毒性、长期毒性、局部毒性试验3、对药物进行特殊毒性试验的研究：生殖毒性、致突变、致癌试验等药物毒理学研究在新药开发中的作用--药物安全性评价药物不良反应的重大“药害”事件药源性危害（“药害”）是指药品不良反应以及因不合理用药所致的药物毒副反应。
早在上世纪70年代，WHO就指出，全球有1/3的病人不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。
药害的严重性与普遍性逐渐公开与全世界人们的面前。
历史上重大的药害事件1、三十年代美国用乙二醇替代丙二醇作溶剂制成磺胺制剂，造成1077人中毒死亡。
2、五十年代法国的有机锡胶囊，造成207人中毒，其中102人死亡。
3、最为著名的例子当属1961年前后发现的反应停事件，导致8000余名新生儿出现海豹肢样先天畸形，引起社会上很大的震动，这些药害事件大多是由于动物实验不充分、观察不够仔细或受当时实验条件的限制所造成的。
★毒理学安全性评价药物安全性评价是科学性和技术性很强的一项工作，其基本内容包括急性毒性试验、长期毒性试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验，以及皮肤、引道、直肠等局部用药的刺激性试验和过敏性试验、药物依赖性试验、制剂安全性试验等，试验项目多，涉及到毒理学的很多分支学科、相关学科以及基础学科的知识。
●第一阶段的急性毒性试验●第二阶段的遗传毒性试验、致畸试验和30天喂养试验●第三阶段的亚慢性毒性试验、繁殖试验和代谢试验●第四阶段的慢性毒性试验和致癌试验★毒理学安全性评价试验的四个阶段和内容●第一阶段：急性毒性实验一次性投较大剂量后观察动物的变化，观察期大约为一周，从而判定动物的致死量（LD）和半数致死量（LD50）。
如果半数致死量大于5000mg/kg，无死亡，可认为该品毒性较低，无需做致死量精确测定。
●第二阶段：遗传毒性试验、30天喂养试验、传统致畸试验遗传毒性实验的组合应该考虑原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原则，从Ames试验或V79/HGPRT基因突变试验、骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、TK基因突变试验或小鼠精子畸形分析（或睾丸染色体畸变分析试验）中分别各选一项。
●第三阶段：亚慢性毒性试验实验期在3个月左右，检验药物的毒性对机体的重要器官或生理功能的影响，包括繁殖和致畸实验。
●第四阶段：慢性毒性试验考察少量该品长期对机体的影响，确定最大无作用量（MNL），一般以寿命较短、敏感动物的一生为一个试验阶段，如用大白鼠试验2年，小白鼠试验1.5年。
第二节毒理学简史古代与中世纪毒理学毒理学一词源于希腊文字“toxikon”公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍公元前2650年，黄帝撰写了《内经》古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒的知识。
启蒙时代毒理学16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541)意大利内科医生Ramazzini(1633－1714)1775年英国外科医生Pott(1714-1788)意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官毒性概念。
西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。
19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、CO中毒的作用机制进行了研究。
现代毒理学1930年实验毒理学的第一本杂志《Archives of Toxicology 》创刊，同年在美国成立了NIH 1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美国FDA 的成立1955年，Lehman 和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》 通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965）药理学与毒理学药理学主要研究药物对生物体的有益作用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神经传递或肾重吸收异常；毒理学则研究化学物对机体全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答这样一个问题：“会有什么有害作用发生?”特别是化学物的安全性毒理学评价(描述毒理学)，具有筛查的特征。
毒理学：接触相——————————毒物动力学相——————————毒效相剂量 靶器官 效应药理学：药剂相——————————药物动力学相——————————药效相图1 毒理学和药理学的共性第三节 毒理学的研究方法毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。
体内试验体外试验限定人体试验和流行病学调查起作用 部分 可吸收 部分 弥散 溶解 挥发 吸收 分布 代谢 排泄第四节药物的毒性作用毒物：在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。
毒物及其分类●按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等日常化学品：化妆品、洗涤用品等农用化学品：如化肥、杀虫剂等医用化学品：如药物、消杀剂等环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种物质生物毒素：如动物毒素、植物毒素等军事毒物：如芥子气等战争毒素放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素毒素（toxin）：毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
●植物毒素：由植物产生的能引起人及动物中毒的物质。
●动物毒素：由动物产生的能引起人及动物中毒的物质。
●霉菌毒素：由霉菌产生的能引起人及动物中毒的物质。
●细菌毒素：由细菌产生的能引起人及动物中毒的物质。
✧毒性（toxicity）：一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性。
★影响毒性的因素剂量：毒性反映毒物的剂量与机体反应之间的关系。
因此，引起机体某种有害反应的剂量是衡量毒物毒性的指标。
毒性较高的物质，只需要相对较小的剂量或浓度即可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，则需要较高的剂量或浓度才能呈现毒性作用。
剂量与作用关系示意图接触途径：多数情况下，外源化学物需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒性，而同一种外源化学物经由不同途径（经口、经呼吸道等）与机体接触时，其吸收系数（即入血量与接触量之比）是不同的。
