抗凝血蛋白药物的研究进展

复里亏报（医学版）　Ｆｕｄａｎ　Ｕｎｉｖ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　３６１　

抗凝血杀鼠药的分析研究进展　

严　慧（综述）　沈　敏　（审校）　

（司法部司法鉴定科学技术研究所法医毒物化学研究室一上海市法医学重点实验室上海２０００６３）　

【摘要】抗凝血杀鼠药是目前广泛使用的一类慢性杀鼠药，与急性杀鼠药如毒鼠强相比，该类鼠药具有适口性　好、不易被鼠拒食等特点，杀鼠效果显著。随着对该类药物研究的不断深入和新分析技术的使用，抗凝血杀鼠药　的分析，尤其是难度较大的生物体内该类鼠药的分析研究取得了较大进展。本文就抗凝血杀鼠药分析的研究进　展，结合各种研究成果做一综述，为法医毒物分析工作者提供参考。　【关键词】抗凝血；　鼠药；分析；华法林　【中图分类号】ＤＦ　７９５．２　【文献标志码】Ｂ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－８４６７．２０１１．０４．０１８　

Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ　

ＹＡＮ　Ｈｕｉ，ＳＨＥＮ　Ｍｉｎ５　

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｆｏｒｅｎｓｉｃ　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｆｏｒｅｎｓｉｃ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｊｕｓｔｉｃｅ　Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｆｏｒｅｎｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２０００６３，Ｃｈｉｎａ）　

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ　ａｒｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｔｏｘｉｃａｎｔｓ　ｔｈａｔ　ａｒｅ　ｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｒｏｄｅｎｔ　ｃｏｎｔｒｏ１．　Ｔｈｅｙ　ａｒｅ　ｈｉｇｈｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ　ｔｈａｔ　ｋｉｌｌ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｎｏ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｃｏｍｐａｒｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｔｅｔｒａｍｉｎｅ．Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ａｃｈｉｅｖｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ｉｎ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓａｍｐｌｅｓ．Ｗｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ　ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ　ｆｏｒ　ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｓｔ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ；　ｒｏｄｅｎｔｉｃｉｄｅｓ；　ａｎａｌｙｓｉｓ；　ｗａｒｆａｒｉｎ　

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投稿邮箱：zuixinyixue@世界最新医学信息文摘 2019年 第19卷 第51期·综述·非瓣膜病性房颤的抗凝药物研究进展王丽显（保定市第一中心医院 全科医疗一科，河北 保定 071000）

0　引言心房颤动（房颤）是一种极速型不规则的房性心律失常，是临床上最常见的心律失常，发生率随着年龄而增加，房颤对临床的主要风险是增加血栓栓塞的风险，与非房颤患者相比，脑卒中发生率增加了5倍，死亡率增加了2倍。随着老龄化社会的进展，房颤的发生率和房颤患病人数逐年增加，大规模的流行病学研究显示房颤发生率为0.77%，标准化后的发生率为0.61%，其中在50-59岁人群中为0.5%，而大于80岁组上升为7.5%。房颤卒中的致残率高，有效的抗凝治疗是房颤治疗的基础。瓣膜病性房颤患者需要终身抗凝，而对于非瓣膜病性房颤患者2016欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科学会（EACTS）联合发布的最新《2016欧洲房颤管理指南》推荐使用CHA2DS2-VASC评分进行卒中风险预测，推荐所有CHA2DS2-VASC≥2的男性患者，进行口服抗凝治疗，以防止血栓产生；推荐所有CHA2DS2-VASC≥3的女性患者，进行口服抗凝治疗。对进行口服抗凝药的房颤患者，若对新型口服抗凝药物（NOAC），阿哌沙班、达比加群酯、依度沙班、利伐沙班无禁忌，则应优选NOAC，次选华法林。本文就房颤抗凝药物的研究进展进行综述。1　新型口服抗凝药物——华法林华法林是一种香豆素口服抗凝剂，通过维生素K抑制肝细胞内凝血因子II、VII、IX和VII的合成而起到抗凝作用。在肝线粒体中的羧化酶可以将凝血因子的谷氨酸转化为γ-羧基谷氨酸，和钙离子融合，发挥凝血活性，华法林对羧化酶有抑制和抗凝作用。华法林已经被临床实明是能显著减少房颤患者的血栓栓塞的口服抗凝剂，被广泛的应用于多种疾病的抗凝血治疗中。但华法林的抗凝血作用受许多因素的影响、治疗窗窄、出血率高、患者依从性差，从而限制了华法林的使用。华法林主要在肝脏中代谢，而且以肝药酶为主，其代谢也随着个体酶基因多态性的不同而变化，对临床疗效也不同。经基因多态性研究表明，维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）和细胞色素P4502C9（CYP2C9）的多态性起着重要作用。华法林的抗凝血作用受到多种药物的相互影响，大剂量青霉素和阿司匹林可抑制环氧合酶活性，影响血小板功能，增强华法林的抗凝作用，发生出血现象，利福平和抗酸剂可抑制华法林的吸收；胺碘酮、氯霉素、阿奇霉素、西咪替丁、奥美拉唑以及他汀类调脂药等抑制CYP2C9，减缓华法林代谢，增强其抗凝血能力。华法林是通过干扰维生素K循环利用而起作用，绿色蔬菜、蛋黄，动物内脏等食物会降低华法林的抗凝效果，而长期烟酒的摄入增加肝药酶活性，大大降低了华法林的抗凝血效果。2　新型口服抗凝药（NOAC）2.1　达比加群酯。2011年美国心脏病学学会基金会的房颤指南中建议：具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，有卒中或系统性栓塞风险的房颤患者，未植入人工瓣膜或发现任何影响血流动力学的瓣膜疾病，没有严重肝肾疾病，达比加群可以代替华法林治疗。2013年3月，获得我国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂（DTIs），是达比加群的前体药物，在体内转化为具有抗凝血活性的达比加群，选择性的结合于凝血酶的结合位点，阻止纤维蛋白原分解为纤维蛋白，从而抑制血栓的形成。终末半衰期约为8h，主要以原形经肾脏清除。口服达比加群酯后，在肠胃内吸收，在酯酶催化下水解为BIBR1087SE和BIBR951CL 2个中间体，再水解为达比加群。达比加群直接与葡萄糖醛酸结合为葡萄糖醛酸苷，不经过肝脏细胞色素P450同工酶系统代谢，在口服剂量下，很少发生药物相互作用，安全性比较高。RE-LY注册研究中纳入18113例高危房颤患者，随机分成达比加群酯110 mg每日2次（低剂量组）、150 mg每日2次（高剂量组）和华法林（INR2.0-3.0）组。结果显示，高剂量组预防卒中或全身性栓塞事件疗效优于华法林组，相对风险下降35%，低剂量组与华法林组相当。在出血性卒中方面，与华法林组比较，高剂量组相对风险下降达74%，低剂量组相对风险下降69%。2.2　Xa因子抑制剂摘要：房颤的发生率随着年龄的增长逐渐增加，房颤患者的脑卒中发生率明显增加。随着2016ESC房颤抗凝管理指南的的发布，新型口服抗凝药物的地位提高。本文对抗凝药物的研究进展，主要是新型口服抗凝药物的研究进展做一综述。关键词：房颤；抗凝药物；进展中图分类号：R541.7+5 文献标识码：A DOI：10.19613/ki.1671-3141.2019.51.025本文引用格式：王丽显.非瓣膜病性房颤的抗凝药物研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(51):47-48.Research Progress of Anticoagulant drugs for Non-valvular Atrial FibrillationWANG Li-xian(Department of General Medicine, Baoding City the First Central Hospital, Baoding, Hebei, 071000) ABSTRACT：Atrial fibrillation incidence increases with age, and stroke has increasing incidence among atrial fibrillation patients. With release of the 2016 ESC guidelines for anticoagulant management of atrial fibrillation, new oral anticoagulants has higher status. This article reviews research progress of anticoagulants, mainly reviews research progress of new oral anticoagulants.KEY WORDS：Atrial fibrillation; Anticoagulant drugs; Progress

第２４卷第１０期　２０１０年１Ｏ月　化工Ｉ］ｇＴＵ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｔｉｍｅｓ　Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．１０　Ｏｃｔ．１０．２０１０　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—１５４Ｘ．２０１０．１０．０１５　

抗生素类药物与血清蛋白相互作用的　

研究进展　

刘　华　徐　科　刘　红。　徐　红２　

（１．贵阳医学院生物化学教研室，贵州贵阳５５０００４；２．贵阳医学院化学教研室，贵州贵阳５５０００４；　

３．贵阳医学院理化中心实验室，贵州贵阳５５０００４）　

摘要概述了近年来药物的分析方法及抗生素药物与血清蛋白相互作用的机理，利用荧光分光光度法找到抗生素　

与血清蛋白相互作用的作用机理及抗生素与血清蛋白的结合点距离ｒ，为今后研究抗生素的研究提供了依据。　

关键词药物抗生素血清蛋白荧光分光光度法　

Ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ　

Ｌｉｕ　Ｈｕａ　Ｘｕ　Ｋｅ　Ｌｉｕ　Ｈｏｎｇ　Ｘｕ　Ｈｏｎｇ２　

（１．Ｔｈｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｕｉｙａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｇｕｉｚｈｏｕ　Ｇｕｉｙａｎｇ　５５０００４；　

２．Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｕｉｙａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｇｕｉｚｈｏｕ　Ｇｕｉｙａｎｇ　５５０００４；　

３．Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｓｔ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｇｕｉｙａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｇｕｉｚｈｏｕ　Ｇｕｉｙａｎｇ　５５０００４）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｎｔ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒａｅ—　

新型抗凝药物的临床应用与研究进展

血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。但这些药物的应用也存在一定的局限性。肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。

1. 新型抗凝药物概述

凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。

图1：新型抗凝药物的作用位点

2. 凝血激活过程抑制剂 当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。

2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。

2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。既往研究表明，NAPc2可以有效预防关节置换术后深静脉血栓的发生率；ANTHEM–TIMI-32研究显示，与安慰剂对比，NAPc2有较好的耐受性，不会增加阿司匹林、波立维或者联合应用低分子肝素患者出血事件的发生率；这些研究均提示NAPc2有较好的安全性与有效性，但由于NAPc2的半衰期长达50h，不宜用于急诊手术的患者，而且它没有有效的拮抗剂，因此还未广泛应用于临床。