新型抗凝药物的研究进展及临床应用

ｎｎｏｖａｔｉｏｎ＆Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ

关键词降磷药物；慢性肾衰；不良反应

降磷药物也就是所谓的磷结合剂，是用来结合食

物中的磷酸根减少食物中磷的吸收量。进而控制人体

血液中的含磷浓度。磷结合剂的作用机制，是利用正

价离子与食物中的磷酸根产生沉淀性化合物，以抑制

磷在小肠中被吸收。通常用于治疗高磷血症。

高磷血症是慢性肾衰患者的并发症之一，近年来

越来越多的证据表明：高磷血症是血管钙化特别是冠

状动脉钙化的独立危险因素，与慢性肾衰患者的死亡

率相关…。如何提高慢性肾衰患者的存活率成为了临

床医生的关注焦点，降磷药物的应用至关重要。

降磷药物常用的有碳酸钙、醋酸钙、氢氧化铝和

盐酸司维拉姆、碳酸镧等，下面一一进行综述。

１金属螯合降磷药物

１．１含铝的磷结合剂

氢氧化铝是磷结合力最强的降磷药物，是第一

代磷结合剂。但长期临床发现服用铝制剂易有铝中

毒现象。目前已较少使用。但当严重高血磷（如血清

磷＞７

ｍｇ／ｄ１），或钙磷乖积大于７０时。可以短期使

用含铝的磷结合剂（４周），然后换用其他的制剂，

同时对这样的患者增加透析频率或延长透析时间。

我国最常用的是氢氧化铝，国外常用的为Ａｌｕｇｅｌ及Ｕｌｃｅｒｉｎ—Ｐ。口服：氢氧化铝０．３

ｇ／片，每次２－３片，

每日３次，餐中咬碎服用。服用后容易便秘，长期服

用易有铝中毒现象。而且不要与运动饮料、柠檬汁等

一起服用以避免铝的吸收中毒。

１．２含钙的磷结合剂

含钙的磷结合剂是继铝剂的第二代磷结合剂，也

是我国目前的一线降磷药物。餐前服药随后进餐或在

餐中服药，分解后的钙离子与食物中的磷结合。形成

不能吸收的物质而随粪便排出体外。常用的有碳酸钙

（ＣａｌｃｉｕｍＣａｒｂｏｎａｔｅ）和醋酸钙（Ｃａｌｃｉｕｍ

Ａｃｅｔａｔｅ）。

当血清磷在４．５～７．０

ｍｇ／ｄｌ时可服用含钙的磷结合剂。

１．２．１碳酸钙

碳酸钙是国内医院最普遍使用的磷结合剂，其

优点是价格便宜、味道较好，但也是目前现有磷结合

剂中效果最差的一种。必须和食物一起嚼碎服用。口

(完整word)抗凝药物新进展

新型口服抗凝药(NOAC）治疗心房颤动新进展

一 概述

心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万）,我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关,80岁以上老年人患病率接近10%.随着我市人口老龄化的加速,房颤患者人数也将急剧增大。研究表明,房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病.

预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标,口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2。0-3。0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2。0则不能达到预防血栓栓塞的目的.阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％.其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。

在过去的40多年时间里,以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物,这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原,从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效.首先,华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制.各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR)即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦,依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％,而国内房颤抗凝比例更低，不足10％。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议.如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2。2－3。0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1。5—2。1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。

现代医药卫生　２０１５ｆｆ－５月１５日　第３１卷第９期　Ｊ　Ｍｏｄ　Ｍｅｄ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｍａｙ　１５，２０１５，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．９　

预防性抗凝治疗在肝硬化临床治疗中的应用研究进展　

郭易娟综述，梅浙川审校（重庆医科大学第二附属医院消化内科，重庆４０００１０）　

【关键词】肝硬化；　抗凝药，治疗应用；　血栓形成；　肺栓塞；　综述　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—５５１９．２０１５．０９．０１９　文献标识码：Ａ　文章编号：１００９—５５１９（２０１５）０９．１３３２—０３　

肝硬化时肝脏合成凝血因子减少、纤溶亢进及脾　

功能亢进所致血小板减少，因此，过去肝硬化患者一直　

被认为处于低凝状态。然而，近年来越来越多的证据表　

明肝脏疾病可能与血栓性并发症的风险增加有关【　１。门　

静脉血栓在肝硬化患者中很常见，发生率为１０％　２５％。　

在严重肝病患者中患病率将明显增￣ＪＩ［２－３１。同时．其深静　

脉血栓形成（ＤＶＴ）的风险也明显增加，主要表现为下肢　

ＤＶＴ和肺栓塞（ＰＥ）［４－５１。研究指出，肝硬化患者凝血系统　

会出现“再平衡”甚至高凝状态。这种高凝状态将参与　

调节肝脏纤维化及肝硬化的进展【６　．预防性抗凝治疗　

可能对预防ＤＶＴ及肝功能失代偿有一定作用，打破凝　

血级联反应可减少肝脏纤维化的发生『８－９１。由于肝硬化　

基础疾病的特殊性，２００９年美国肝病研究学会（ＡＡＳＬＤ）　

发布的《肝脏血管疾病治疗指南》中指出，抗凝治疗仅　

适用于单纯门静脉血栓患者【　０１，针对肝硬化患者高出血　

风险，美国弗吉尼亚大学Ｉｎｔａｇｌｉａｔａ等ｆ１１】通过一项回顾　

性研究证实抗凝治疗与肝硬化患者消化道出血率及病　

死率无关。但肝硬化患者凝血系统变化显著．适合抗凝　

治疗的患者、开始抗凝的时间点、抗凝药物的选择、药物　

剂量、用药时间及监测出凝血指标等问题仍有待解决。　

１肝硬化高凝状态的机制　

人们对肝硬化的凝血异常一直存在一种误区，常　

华西药学杂志WCJPS　2008,23(3):364～366

蒙、抗原疫苗等[8]。

中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球

己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到

120种。作者实验室提出的“ATTEMPTS”生物大分子药物

传送系统己证实可以将溶血栓的t-PA酶类药物的功能限

制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良

反应[9,10]。

212　生物大分子药物高效化需克服的困难

生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对

作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种

生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿

主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内

酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,

具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不

同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重

要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,

且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的

困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力

于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过

程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及

在组织和器官上的分配特性。

3　展望

中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服

剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药

系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基

础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主

知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统

的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域

之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药

剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。

参考文献:

[1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J].中国药事,

2000,14(5):302-303.