降糖药物的革命！中国生物“促胰岛素分泌肽融合蛋白注射液”获得临床试验批件

中科院上海药物研究所自主研发降糖新药获准进入临床研究
作者：黄辛
来源：《科学导报》2020年第80期
近日，由中国科学院上海药物研究所李佳课题组和柳红课题组联合自主研发的1类口服降糖新药LH-1801，获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，同意开展临床试验。

柳红课题组针对SGLT2转运体糖识别位点的结合—解离动力学特性，设计合成了一类结构新颖的SGLT2小分子抑制剂，开展了系统的构效关系研究;李佳课题组对该类抑制剂开展了系统的体内外活性筛选和药效学评价，采用自发性Ⅱ型糖尿病模型小鼠及STZ诱导Ⅰ型糖尿病模型小鼠等开展了7种动物模型药效学评价。

临床前研究表明，LH-1801具有优良的SGLT2抑制活性，可改善自发性Ⅱ型糖尿病模型小鼠及STZ诱导Ⅰ型糖尿病模型小鼠的高血糖症，具有起效剂量低、降糖作用显著的特点。

据介绍，LH-1801在大鼠和犬体内具有良好的药代动力学特性和安全性，是一个安全、有效、质量可控的抗糖尿病临床候选药物，具有良好的成药前景。

其临床试验获批为糖尿病患者提供了安全有效的潛在治疗选择。

1型糖尿病新药即将批准上市1型糖尿病简介1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,患者的胰岛素分泌细胞被自身免疫系统攻击并破坏,导致胰岛素分泌不足或缺乏。

这种病多发于儿童和青少年,也可能发生在成年人身上。

患者需要终身依赖外源性胰岛素治疗,以维持血糖水平的稳定。

现有治疗方案的局限性目前,1型糖尿病的治疗主要依赖于注射胰岛素。

患者需要频繁监测血糖水平,并根据血糖水平调整胰岛素剂量。

这种治疗方式虽然有效,但也存在一些局限性:1.注射胰岛素可能导致低血糖等不良反应。

2.频繁注射给患者带来了生活质量的影响。

3.胰岛素治疗无法从根本上解决胰岛素分泌细胞被破坏的问题。

新药研发进展近年来,科研人员一直在努力研发新的1型糖尿病治疗方法。

其中,一种名为”Teplizumab”的新药已经完成了临床试验,有望在不久的将来获得批准上市。

Teplizumab是一种人源化单克隆抗体,能够特异性结合到T细胞表面的CD3受体,从而抑制T细胞的活性,阻止自身免疫反应对胰岛素分泌细胞的破坏。

临床试验结果表明,Teplizumab能够延缓1型糖尿病的发病进程,改善患者的胰岛素分泌功能。

与传统的胰岛素治疗相比,Teplizumab具有以下优势:1.通过抑制自身免疫反应,从根本上延缓疾病进展。

2.改善胰岛素分泌功能,减少外源性胰岛素的依赖。

3.给药方式更为便捷,两周给药一次,减少注射频率。

新药上市前景Teplizumab的临床试验结果令人鼓舞,有望为1型糖尿病患者带来新的治疗选择。

专家预测,该药有望在未来1-2年内获得批准上市。

一旦上市,Teplizumab有望惠及广大1型糖尿病患者,特别是新诊断的患者。

早期干预能够更好地保护残存的胰岛素分泌细胞,延缓疾病进展。

对于已经使用胰岛素治疗多年的患者,Teplizumab也可能带来治疗方案的优化,减少胰岛素用量,提高生活质量。

结语1型糖尿病是一种严重的慢性疾病,给患者的生活带来了巨大影响。

Teplizumab等新药的研发为患者带来了新的希望。

糖尿病：诺和力减轻体重,降糖减肥一举两得降糖药物获得革命性突破一直以来，全球科学家都在不断探索全面治疗糖尿病的新途径。

到底有没有一种药物，可以满足患者的多种需求——既能有效控制血糖升高，又能降低低血糖风险、避免体重增加，并解决胰岛B细胞功能不断衰竭、继发性药物失效等问题。

如今，诺和力的上市让2 型糖尿病患者看到了新希望。

GLP-1（胰高糖素样肽-1）是由肠道细胞分泌、能促进胰岛素分泌的一类激素，人吃进食物后，肠道受到刺激就会分泌这种激素，从而降低血糖。

为了将GLP-1制成药物，科学家对人体GLP-1的肽链进行了精准的修改，这样其半衰期就从2分钟延长到了13个小时，由此制成的长效人GLP-1 类似物，名为“利拉鲁肽”。

值得一提的是，诺和力的降糖作用基于血糖水平的高低，从而实现了“智能降糖”，并大大降低了低血糖的风险。

另外，动物实验证实诺和力能减少B细胞凋亡，增加B细胞再生，从而使3细胞数量得以增加，在理论上有可能延缓病程的进展和并发症的发生。

这种集多种效果于一身的药物是传统的糖尿病药物所不具备的，因此，诺和力的上市掀起了2 型糖尿病治疗领域一场新的革命。

诺和力六大优势降糖有力，有效降低糖化血红蛋白中国已经成为世界上糖尿病患病率增长最快的国家之一。

中华医学会糖尿病学分会完成的最新流行病学调查显示，中国20 岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%。

而其中，仅有41.1% 的患者达到了理想的血糖控制水平，即糖化血红蛋白低于7.0% 。

血糖控制的意义在于，如果血糖长期像“脱缰的野马” ，随着时间的推移，糖尿病足、视网膜病变、糖尿病肾病等并发症将难以避免，并缩短患者寿命。

传统的2 型糖尿病的降糖药物大多是单一作用机制的，如促进胰岛素分泌、抑制葡萄糖吸收、增加胰岛素敏感性以及直接补充胰岛素等。

而诺和力可通过 4 个机制降低血糖：1. 作用于胰岛3细胞，促进胰岛素分泌。

2•作用于胰岛a细胞，抑制胰高糖素分泌。

3•作用于大脑中枢，抑制食欲。

新型降糖药GLP简介背景随着生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病已经成为世界上一种常见的代谢性疾病。

根据统计，在全球范围内，已经有约4.24亿人患有糖尿病，而这个数字还在不断增长。

糖尿病的治疗一直是医学界的焦点，近年来，新型降糖药GLP引起了越来越多的关注。

GLP的定义GLP全称为胰高血糖素样肽-1，是一种肠道激素，在食物摄入后被小肠壁分泌，能够刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

GLP的作用机制GLP可通过以下机制降低血糖浓度：1.促进胰岛素分泌：GLP能够刺激胰岛细胞分泌胰岛素，从而降低血糖浓度。

2.抑制胰高血糖素分泌：胰高血糖素是一种升高血糖浓度的荷尔蒙，在血糖浓度升高时分泌。

GLP通过抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

3.减缓胃部排空：GLP能够减缓胃部的排空速度，这样食物就可以慢慢地转化为血糖，从而降低血糖浓度。

4.抑制胃酸分泌：GLP还能够抑制胃酸的分泌，从而减少食道的酸性刺激，降低糖尿病患者的胃肠反应。

GLP的药物制剂目前，市场上已经出现了多种以GLP为主要成分的药物制剂。

这些药物制剂可以分为以下几类：1.GLP-1受体激动剂：通过模拟自然GLP-1的作用机制，刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

比如埃塞格列汀（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）等。

2.DPP-4抑制剂：DPP-4是一种酶，可以把自然GLP-1分解成无活性的肽段。

DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4的活性，从而延长GLP-1的降糖作用时间。

比如沙格列汀（sitagliptin）、伊格列汀（alogliptin）等。

3.双重激动剂：同时包含GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的药物制剂。

比如苑舒酯（lixisenatide）等。

GLP的临床应用GLP制剂在临床上主要用于治疗2型糖尿病。

与传统降糖药物相比，GLP制剂具有以下优点：1.降低血糖浓度：GLP制剂能够有效地降低血糖浓度，而且作用时间较长。

⼜⼀糖尿病注射液新药临床获批！⼀年使⽤⼀次即可！7天⾎糖降到5.8昆明集团宣布,其控股公司上海诺华制药科技有限公司有限公司和昆明银医药科技有限公司有限公司(以下统称“银医药”)胰⾼⾎糖素长期⼝服降糖药物“苏帕鲁肽注射”被授予国家药品监督管理局(以下简称“国家⾷品药品监督管理局”)进⾏检测并将在不久的将来开展相关产品Ⅰ期临床试验。

本研发项⽬是昆明医药集团慢性病领域战略布局的重要组成部分，也是昆明医药集团在⽣物制药领域的开拓性探索。

该项⽬的实施将进⼀步提升公司的创新能⼒。

临床批准的药物“苏肽注射液”是银诺公司开发的长效降糖药，是基因⼯程重组蛋⽩技术⽣产的创新⽣物药物。

银诺药业是昆明医药集团与王庆华教授、⾹港益云医疗科技有限公司(董事长王庆华教授)于2014年联合成⽴的专注于内分泌代谢慢性疾病治疗的创新型⽣物药物研发公司。

主要研发glp-1抗糖尿病药物，昆明医药持有其51%的股份。

中国是⼀个糖尿病⼤国。

随着社会的快速发展和⼈们⽣活习惯的改变，糖尿病的患病率明显增加。

统计数据显⽰,2010年,我国有1.14亿糖尿病患者,和glp-1是其中⼀个重要的im促进胰岛素的激素,可以抑制胰⾼⾎糖素的释放,抑制⾷欲和减缓胃排空等⽅式降低⾎糖,但⾃然glp-1半衰期短,病⼈的依从性较差,开发长效glp-1类似物或glp-1受体激动剂来改善现状。

据了解，⽬前已申报并在全球上市的长效glp-1受体激动剂主要有somaru peptide、duralupeptide、suparu peptide、长效esenar peptide等。

在中国，沈阳三盛的长效esenopeptide注射剂于2018年1⽉获准上市，诺和诺德的索马⾥肽注射剂处于临床研究阶段，礼来的doralopeptide注射剂处于临床试验批准阶段。

银、医学具有⾃主知识产权的苏帕鲁肽作为另⼀个在中国进⼊临床阶段的7天内注射药物,有更⾼的⼈类同源,风险相对较低,肝脏和肾脏毒性和胰腺炎具有更好的临床适⽤性,并与其他进⼝代理,与中国本地化将陆苏帕默肽⽣产成本优势,具有潜在的临床应⽤前景。

2019年北京市科学技术奖提名公示内容（公告栏）一、项目名称长效治疗II型糖尿病用Exendin 4 Fc 融合蛋白JY09注射液的开发二、候选单位1、北京东方百泰生物科技有限公司三、候选人1、白义 ;2、孙宇石;3、张利萍四、项目简介2017年国际糖尿病联盟发布数据，全球糖尿病的患者人数为4.25亿，患病率8.8%，而我国糖尿病患者数为1.14亿，患病率高达9.7%，居全球首位，且其中90%以上为2型糖尿病（Diabetes mellitus type 2，T2DM）。

目前，T2DM的治疗主要口服降糖药物和/或胰岛素注射，存在需频繁给药、疗效不佳、低血糖风险等缺点。

目前，GLP-1类药物已成为国际国内糖尿病指南和共识一致推荐的继二甲双胍之后首选药物, 但是国际GLP-1类上市的药物最长为一周给药一次，本项目JY09预期可实现10-14天给药1次，为世界领先水平。

北京东方百泰生物科技有限公司研发的长效治疗 II 型糖尿病用Exendin-4 Fc融合蛋白（JY09），是通过基因工程手段，将功能分子Exendin-4通过特异性的连接肽与IgG2亚型抗体的Fc融合研制成了新一代GLP-1类似物，在保持Exendin-4天然功能的前提下，提高其生物半衰期，克服了第一代GLP-1药物在体内半衰期短、使用频繁的缺点。

JY09为我国首个自创GLP-1类似物，该药物可促进血糖依赖的胰岛素分泌（降低低血糖风险），抑制胰高血糖素分泌，抑制餐后胃排空、食欲，刺激胰岛素分泌细胞-胰岛β细胞的增殖和分化并抑制其凋亡，修复胰岛功能等。

此外，还表现出增加机体对葡萄糖的敏感性、降低患者体重以及在使用后可带来的心血管获益等作用，在一定程度上可从根本上治疗或改善T2DM。

JY09属于1类生物新药，获得了中国、美国、欧盟、欧洲、日本、韩国等多个国家和地区的发明专利授权，为我国具有自主知识产权的重磅产品。

JY09已经进入临床研究（临床批件号2016L04254），目前已完成临床I期研究，正在开展II期临床。

甘李品牌故事甘李秀霖针源于作为专注人类健康事业的全球性企业：甘李药业（Gan&lee Pharmaceu-ticals）。

甘李药业秉承科学、极致的企业文化，致力于为世界范围内的糖尿病患者提供优质的产品和服务。

每一支甘李秀霖针都是甘李药业对科学、极致的追求，都是对社会责任、为糖尿病患者健康着想，打造出的专业优质的安全针头。

甘李药业的创始人甘忠如博士于1995年在吉林省通化市成立中美合资通化安泰克生物工程有限公司，首次开发研制重组人胰岛素。

为使胰岛素事业获得长足发展，后于1998年在北京投资建立北京甘李生物技术有限公司，紧跟国际步伐研制重组人胰岛素类似物。

2005年4月产品将成功上市时公司进行重组，更名为甘李药业有限公司。

2012年9月公司进行股份制改造，更名为甘李药业股份有限公司，致力于糖尿病、血液病、肿瘤等多领域的药物开发，旨在为人类提供最高质量的药品和服务。

1995年：中外合资通化安泰克生物工程有限公司建立，进行重组人胰岛素的研制1998年：组建研发中心——北京甘李生物技术有限公司（甘李药业前身）甘忠如研发团队研制出中国第一支基因重组人胰岛素，建立全球第三大的重组人胰岛素生产基地2001年：研制出中国第一支速效人胰岛素类似物——速秀霖（赖脯胰岛素）2002年：研制出中国第一支长效人胰岛素类似物长秀霖（甘精胰岛素）研制出中国第一支预混人胰岛素类似物速秀霖25（赖脯胰岛素25）2004年：现代化的重组人胰岛素类似物生产基地在京落成，完成了长秀霖的三期临床，在中国递交新药注册2005年：公司重组并更名为“甘李药业有限公司”分子伴侣技术取得中国专利、美国PCT专利长秀霖获得中国食品药品管理局颁发的生产批件及GMP证书中国第一支长效人胰岛素类似物——长秀霖（重组甘精胰岛素注射液）上市长秀霖在国际市场开展商业活动，包括与LG生命科学，埃及政府巴基斯坦客户等展开合作2006年：速秀霖获得国家食品药品监督管理局颁发的生产批件2007年：速秀霖获得中国食品药品监督管理局颁发的GMP证书中国第一支速效人胰岛素类似物——速秀霖（重组赖脯胰岛素注射液）上市2008年：长秀霖进入国际市场，包括埃及政府，巴基斯坦客户，东南亚，拉丁美洲2009年：公司的销量收入首次突破亿元荣获中关村高新技术企业证书取得北京市高新技术成果转化项目认定证书中国第一支自主研发的胰岛素注射笔——秀霖笔问世2010年：完成首轮融资2011年：成功引入众多知名投资机构甘精胰岛素（长秀霖）成为国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”支持的生物药大品种荣获“2011中国医疗健康产业最具投资价值企业TOP10”入选北京生物医药产业跨越发展工程（G20工程），荣获规模企业称号入选2011年德勤高科技、高成长中国50强2012年：公司完成股份制改造更名为“甘李药业股份有限公司”荣获“福布斯中国最具潜力非上市公司”称号2013年：“含有分子内伴侣样序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用”技术获中国专利金奖甘精胰岛素（长秀霖）成为国家“重大新药创制”科技重大专项“十二五”支持的生物药大品种8月8日在通州区漷县镇破土动工，开始建设现代化胰岛素生产车间2014年：中国第一支预混人胰岛素类似物——速秀霖25上市美国子公司成立2015年：9月28日，漷县新的胰岛素类似物车间建设完成，进入调试和验证程序甘精胰岛素获得美国FDA的批准，启动在美国的一期临床研究，获得国家“三重”项目的重大支持甘李胰岛素启动美国临床一期实验2016年：成功获评中国十大最具潜力创新药企2017年：在研产品门冬胰岛素30注射液、精蛋白重组人胰岛素混合注射液（30R）通过国家药监局的临床核查，提交上市申请长秀霖，速秀霖，速秀霖25在漷县新厂的场地转移申请获得批准，并通过GMP认证正式投入生产甘李药业副总经理王大梅女士荣获杰出工程师鼓励奖2018年：甘精胰岛素、赖脯胰岛素在漷县新厂的场地转移申请获得批准，并通过GMP认证正式投入生产长秀霖通过欧洲的QP检查，获准在欧洲启动一期及三期临床甘李药业作为首家国内药企参展第78届美国糖尿病年会（ADA）重组甘精胰岛素注射液获得中国药学会科学技术一等奖12月18日甘李药业与山德士达成战略合作2019年：重组赖脯胰岛素先后获得美国FDA和欧洲药监局的批准获准在欧美启动一期临床和三期临床甘李总部办公地点正式乔迁至通州2020年：6月29日，甘李药业在上海证券交易所主板正式挂牌上市。

糖尿病专科小组年度工作总结目录一、内容描述 (2)二、年度工作总结概述 (3)三、年度重点任务完成情况 (4)1. 糖尿病患者管理情况 (5)（1）患者登记与档案建立 (7)（2）患者随访与评估 (8)（3）患者教育与宣传 (9)2. 药物治疗与调整情况 (11)（1）药物治疗方案制定与优化 (12)（2）胰岛素使用指导与调整 (13)（3）新药应用与推广 (14)3. 并发症预防与处理情况 (15)（1）并发症筛查与评估 (16)（2）并发症预防策略实施 (17)（3）急慢性并发症处理 (18)四、科研与学术活动进展 (20)1. 科研项目申报与实施情况 (21)2. 学术会议参与情况 (22)3. 学术成果与论文发表情况 (23)五、团队建设与人才培养情况 (24)1. 团队成员组成及职责分工 (25)2. 团队培训与学术交流情况 (26)3. 人才引进与培养计划实施情况 (27)六、服务质量改进与提升情况 (29)1. 服务流程优化情况 (30)2. 服务质量评估与反馈情况 (31)3. 患者满意度调查结果及分析 (32)七、未来工作计划与目标 (33)1. 重点任务与目标设定 (34)2. 具体实施计划与措施 (35)八、总结与展望 (36)一、内容描述诊疗工作：本年度，我们共接诊糖尿病患者人次，成功建立糖尿病档案份。

在诊疗过程中，我们遵循国际糖尿病联合指南及最新的临床证据，制定个性化治疗方案，实现了糖尿病患者病情的有效控制。

同时，通过定期随访和监测，及时调整治疗方案，有效降低了并发症发生率。

科研进展：在科研方面，我们积极参与国内外糖尿病领域的学术交流活动，跟踪最新研究成果。

本年度共开展科研项目项，其中项获得国家级课题资助。

此外，我们还发表了多篇学术论文，包括国际知名期刊在内。

管理流程优化：为提高工作效率，我们不断优化管理流程。

通过电子化病历系统，实现了患者信息的快速录入、查询和统计。

同时，我们还完善了预约制度，优化了就诊环境，有效缩短了患者等待时间。

糖尿病治疗的新进展糖尿病是一种常见的慢性代谢疾病，主要表现为血糖水平异常升高。

根据世界卫生组织的统计，全球糖尿病患者人数逐年上升，预计到2030年，糖尿病患者将超过4亿人。

随着人们生活方式的改变以及饮食习惯的变迁，糖尿病已经成为全球公共卫生的重要挑战。

本文将探讨近年来糖尿病治疗的最新进展，包括新的药物、疗法以及针对个体化治疗的研究。

一、新型药物的开发1.1 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂GLP-1受体激动剂是近年来备受关注的一类抗糖尿病药物。

该类药物通过刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而降低血糖水平。

此外，GLP-1受体激动剂还具有促进饱腹感、减轻体重等作用，对2型糖尿病患者尤其有效。

新近上市的药物如利拉鲁肽（liraglutide）和杜拉糖肽（dulaglutide），在降低血糖及其相关并发症方面表现出良好的临床效果。

1.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂SGLT2抑制剂是一种通过抑制肾小管对葡萄糖再吸收来降糖的药物。

这类药物不仅能有效控制血糖，还能改善心衰竭等心血管影响。

近年来，一些新型SGLT2抑制剂进入临床，如达格列净（dapagliflozin）和恩格列净（empagliflozin），这些药物在不同程度上显示了心保护及肾保护作用。

对于糖尿病伴随心血管疾病或慢性肾脏疾病患者，SGLT2抑制剂被认为是优选的治疗方案。

1.3 新型胰岛素制剂胰岛素的使用一直是糖尿病治疗的重要组成部分。

随着技术的发展，新型快速作用胰岛素制剂及长效胰岛素制剂相继问世，这些制剂能够在一定程度上模拟生理胰岛素的分泌模式，提高餐后血糖控制。

同时，通过减少注射次数或改善注射舒适度，这些新型胰岛素制剂提高了患者依从性。

二、个体化医学的发展随着精准医学的发展，个体化治疗成为糖尿病管理的重要方向。

个体化治疗旨在根据患者的具体情况，包括基因组信息、生活方式、共病情况等，为每位患者制定独特的治疗方案。