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钙激活氯离子通道研究进展作者：谢瑞芳来源：《中国科技博览》2019年第10期[摘要]钙激活氯离子（CaCCs）是参与多样的重要的生理学进程的细胞质膜蛋白。
在上皮细胞中，CaCC的活性调节Cl-和其他阴离子的分泌，例如碳酸氢盐和硫氰酸盐。
在平滑肌和神经系统的可兴奋细胞中，CaCCs是连接细胞内Ca2+和膜去极化兴奋的一个重要角色。
最近的研究表明TMEM16A（跨膜蛋白16A或者ANO1）和TEMEM16B（跨膜蛋白16B或者ANO2）是CaCC形成蛋白。
本文通过介绍氯离子的种类以及钙激活氯离子通道参与的不同生理活动而对其有一个全面的了解。
[关键词]钙激活氯离子通道；TMEM16A；TEMEM16B；阴离子中图分类号：TP747 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0306-011氯离子通道的种类氯离子和其他阴离子的离子通道是细胞里的关键蛋白，涉及到许多生理活动。
例如细胞容积调节。
然而他们的分子身份仅仅有部分是已知的。
许多年前，大部分基于膜片钳技术的研究报道了以不同于生物物理学的性能，管理机制和药理学敏感性为特点的氯离子通道的存在。
激活机制包括通过细胞外配体，细胞内Ca离子浓度升高，cAMP依赖性信号通路磷酸化作用。
这些通路的一部分在分子水平上已经被确定：囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）作为上皮细胞的cAMP活化通道，γ-氨基丁酸和甘氨酸活化抑制突触的促离子型受体，CLC-1在骨骼肌，肾脏和内耳的CLC-Ka和CLC-Kb和无所不在的CLC-2。
其他Cl离子通道种类的特性是未知的且有很大争议。
2上皮细胞中的CaCC氯离子通道在上皮细胞中具有非常重要的作用，用于分泌或吸收所需的基本电解质和水。
CaCC是特别的包括通过外分泌腺和其他上皮分泌氯离子。
分泌的机制位于顶端和基底外侧膜极化上皮细胞是基于具体协调各种膜蛋白的活性。
基本模型假设通过激活布美他尼敏感的Cl-在细胞内积累Na+/K+/2Cl-（NKCC）协同转运蛋白，利用由Na+/K+-ATPase产生的Na+梯度以介导跨基底外侧膜的氯离子摄取。
气道黏液高分泌机制的研究进展陈玉梅;童瑾【摘要】气道黏液高分泌主要表现为气道黏液理化性质的改变,包括以MUC5AC 为主的黏液组分改变和由黏液腺细胞为主过渡到以杯状细胞为主的分泌黏液细胞的改变.香烟烟雾为主的吸入性有害物和细菌感染是诱导气道黏液高分泌的主要刺激物,而热休克蛋白、信号传导通路和黏蛋白MUC5AC表达的增加是气道黏液高分泌的主要机制.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2016(036)011【总页数】5页(P1573-1577)【关键词】气道黏液高分泌;慢性气道炎性反应;黏蛋白【作者】陈玉梅;童瑾【作者单位】重庆医科大学附属第二医院呼吸内科,重庆400010;重庆医科大学附属第二医院呼吸内科,重庆400010【正文语种】中文【中图分类】R562人体气道黏液是一种非均一、黏弹性的黏性胶，由气道上皮细胞、黏膜下腺体和肺泡上皮分泌组成，水分95%以上，其余由蛋白质(3%)、脂质(1%)和矿物质(1%)组成。
黏蛋白是气道黏液大分子的主要组成部分，由MUC基因编码的富含丝氨酸苏氨酸的高分子量糖蛋白构成[1]。
人类基因组中至今发现21种黏蛋白，根据其结构和功能可分为两个家族即分泌型黏蛋白和膜结合型黏蛋白[2]。
MUC5AC作为气道黏液中最为重要的黏蛋白，表达于正常气道上皮的杯状细胞具有保护和润滑上皮、防御外来刺激物和阻止细菌在气道的植入及增殖等作用。
正常生理情况下，气道黏液是由黏膜下层的黏液腺、杯状细胞以及气道上皮细胞所分泌。
黏液腺细胞主要分布在有软骨支撑的大气道。
健康人群气道的杯状细胞数量较少，仅占浅表上皮的5%～25%，主要分布于气管、支气管和细支气管，少见于直径小于2 mm的远端细支气管。
但病理情况下，如吸烟、感染和氧化应激等多种引起慢性气道炎性反应时，杯状细胞较正常时增加可达30倍[3]。
2.1 香烟烟雾等吸入性有害物质对气道黏液高分泌的影响烟雾中的丙烯醛、乙醛等刺激物通过上呼吸道吸收使炎性反应细胞在气管、支气管壁和肺泡内大量聚集，中性粒细胞向气道转移。
钙激活的氯离子通道
钙激活的氯离子通道（Calcium-activated Chloride Channels，CaCCs）是一种在细胞膜上表达的离子通道，它对氯离子（Cl-）具有高度选择性，并且可以被细胞内的钙离子（Ca2+）激活。
CaCCs 在许多生理过程中发挥着重要作用，例如细胞体积调节、神经元兴奋性、平滑肌收缩和腺体分泌等。
在神经元中，CaCCs 参与了突触传递和神经递质释放的调节；在平滑肌细胞中，CaCCs 参与了平滑肌收缩的调节；在腺体细胞中，CaCCs 参与了腺体分泌的调节。
CaCCs 由多个亚基组成，其中最主要的亚基是TMEM16A。
TMEM16A 是一种跨膜蛋白，它包含了6 个跨膜螺旋和1 个N 端和1 个C 端。
TMEM16A 可以与其他亚基结合形成功能性的离子通道。
CaCCs 的活性受到多种因素的调节，包括细胞内的Ca2+浓度、膜电位、pH 值和磷脂等。
其中，细胞内的Ca2+浓度是最主要的调节因素。
当细胞内的Ca2+浓度升高时，CaCCs 被激活，Cl-通过通道进入细胞内，导致细胞膜电位去极化和细胞体积增大。
CaCCs 的异常表达或功能失调与多种疾病有关，例如囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病和膀胱癌等。
因此，CaCCs 已成为药物研发的重
要靶点之一。
网络出版时间：２０２４－０４－１１１１：３１：５４ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０４１０．１８２０．０２８◇神经精神药理学◇邻苯二甲酸二异丁酯———新型的ＡＮＯ２通道开放剂郑晓恬１，白立川２，王惠杰３，吴 琼１（中国医科大学１．盛京医院，辽宁沈阳 １１００００；２．药学院，辽宁沈阳 １１０１２２；３．中国医科大学生命科学院，辽宁沈阳 １１０１２２）收稿日期：２０２３－１１－２５，修回日期：２０２３－１２－３１基金项目：国家自然科学基金项目（Ｎｏ８２００２８２１５）；辽宁省自然基金指导计划项目（Ｎｏ２０１８０５５１１２５）作者简介：郑晓恬（１９８５－），女，硕士生，研究方向：神经退行性疾病及脑胶质瘤发病机制，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｘｉａｏｔｉａｎ１２０＠１６３．ｃｏｍ；吴 琼（１９８３－），女，博士生，硕士生导师，研究方向：大麻介导炎症反应的机制，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｕｑｉｏｎｇ８３＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３１１０８４文献标识码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０４－０６９５－０６中国图书分类号：Ｒ１５５；Ｒ３４８ １；Ｒ３４８ ４；Ｒ９１６ ４；Ｒ９９摘要：目的 筛选ＡＮＯ２的特异性配体药物，为医药行业开发靶向ＡＮＯ２新药提供先导化合物的结构信息。
方法 构建ＡＮＯ２过表达的ＨＥＫ２９３细胞株，应用共聚焦显微镜－膜片钳全细胞记录模式技术筛选ＡＮＯ２的特异性配体。
结果 在胞内外钳制电压１００ｍＶ及含１μｍｏｌ·Ｌ－１钙离子电极内液的记录条件下，邻苯二甲酸二异丁酯（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｔｈａｌａｔｅ，ＤＩＢＰ）给药前ＡＮＯ２介导的氯电流密度为（１４ ６７±２ ８７）ｐＡ／ｐＦ，给药后ＡＮＯ２介导的氯电流电导为（２８ ７５±４ ０５）ｐＡ／ｐＦ，差异具有统计学意义（Ｐ＜０ ０１）；钙荧光成像实验结果表明ＤＩＢＰ无调节胞内游离钙信号的作用；在０μｍｏｌ·Ｌ－１钙离子条件下，ＤＩＢＰ对静息状态的ＡＮＯ２通道不具有直接的激活作用。
地尔硫卓通过下调钙激活氯离子通道抑制肝癌细胞增殖和运动郭睿;黄小钟;金雪媛;杨军【摘要】目的观察钙离子通道抑制剂地尔硫卓对肝癌MHCC97H、7402细胞增殖和运动侵袭能力的作用,探讨其相应机制.方法采用不同浓度地尔硫卓(0、25、50、100、200、400μmol/L)干预肝癌MHCC97H、7402细胞不同时间(12、24、48 h)后,用MTT法测定地尔硫卓对肝癌细胞增殖的影响,体外细胞划痕实验检测处理后肝癌细胞运动侵袭能力;通过RT-P CR和免疫细胞化学检测地尔硫卓对肝癌细胞中TMEM16A mRNA和蛋白表达水平的影响.结果地尔硫卓能够有效抑制肝癌MHCC97H、7402细胞的增殖和运动侵袭能力,且具有一定的时间和浓度依赖性特点(P<0.05).其中,100μmol/L浓度的地尔硫卓作用24 h对MHCC97H肝癌细胞抑制较明显,TMEM16A mRNA和蛋白表达减少(P<0.05),而50μmol/L浓度的地尔硫卓作用48 h对7402肝癌细胞抑制较明显,TMEM16A mRNA和蛋白表达减少(P<0.05).结论地尔硫卓能一过性抑制MHCC97H、7402肝癌细胞侵袭,这种作用可能与其通过调节钙离子通道TMEM16A的mRNA和蛋白表达而发挥肿瘤抑制作用有关.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2018(038)007【总页数】6页(P818-823)【关键词】肝细胞癌;侵袭转移;钙激活氯离子通道蛋白;TMEM16A;地尔硫卓【作者】郭睿;黄小钟;金雪媛;杨军【作者单位】西安交通大学第二附属医院病理科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院病理科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院病理科,陕西西安 710004;西安交通大学第二附属医院病理科,陕西西安 710004【正文语种】中文肿瘤也被认为是一种离子通道病［1］，细胞内外离子浓度及离子通道蛋白的表达及功能变化与肿瘤的侵袭转移、原发或继发性耐药密切相关［2-4］。
ANO1蛋白在胃腺癌组织中表达及临床意义【摘要】本文通过研究ANO1蛋白在胃腺癌组织中的表达及临床意义，发现ANO1蛋白在胃腺癌组织中高表达，与胃腺癌的发生和发展密切相关。
ANO1蛋白与胃腺癌的临床病理特征呈正相关，可能成为胃腺癌治疗的潜在靶点。
本研究呼吁进一步探索ANO1蛋白在胃腺癌中的作用机制和临床应用价值，以期为胃腺癌的治疗和管理提供新的思路和方向。
综合以上发现，ANO1蛋白在胃腺癌中可能具有重要的临床意义，有望成为胃腺癌的治疗靶点，值得进一步深入研究。
【关键词】关键词：ANO1蛋白、胃腺癌、表达、作用机制、临床意义、研究进展、治疗靶点、病理特征、研究方法、研究目的、背景介绍、结论、临床应用价值。
1. 引言1.1 背景介绍胃腺癌是胃癌中最常见的亚型之一，特征为癌细胞来源于胃的腺体组织。
目前，胃腺癌在全球范围内仍然是一种常见的恶性肿瘤，对人类健康造成严重威胁。
尽管在胃腺癌的研究和治疗方面取得了一定进展，但其发病机制及治疗靶点仍然存在许多未解之谜。
ANO1蛋白，也被称为TMEM16A，是一种在多种癌症中高表达的蛋白质，被认为在癌症的发生和发展过程中起着重要作用。
近年来的研究表明，ANO1蛋白在胃腺癌组织中的表达水平显著升高，这引起了科学家们的广泛关注。
对于ANO1蛋白在胃腺癌中的具体作用机制以及与临床特征的相关性，目前尚缺乏系统性深入的研究和探索。
本研究旨在探讨ANO1蛋白在胃腺癌组织中的表达情况以及其可能在胃腺癌发生、发展和治疗中的潜在意义，为进一步揭示胃腺癌发病机制、寻找新的治疗靶点提供基础和理论支持。
通过对ANO1蛋白的研究，我们有望为改善胃腺癌的预后和治疗效果提供新的方向和思路。
1.2 研究目的研究目的是为了探究ANO1蛋白在胃腺癌组织中的表达情况和其与临床病理特征的关联性，进一步了解ANO1蛋白在胃腺癌发生和发展中的作用机制，评估其在胃腺癌治疗中的潜在意义。
通过本研究，我们旨在为胃腺癌的临床诊断和治疗提供更加有效的靶向策略，为病患的个性化治疗和预后评估提供科学依据。
Anoctamin家族中钙激活氯离子通道调节剂筛选及应用研究进展吴明达;洪啟元;兰月娇;姚岚;习诗婷;刘雪莹;高俊涛;郑锴;郝峰【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2024(38)6【摘要】钙激活氯离子通道(CaCC)是一类能通过胞内钙离子激活转运氯离子的通道蛋白,其主要在神经元和肌细胞中参与调节膜电位、细胞内钙平衡和细胞兴奋性等重要的生理作用。
Anoctamin(Ano)家族中Ano1是最经典的CaCC,Ano1的靶向调节剂对癌症、囊性纤维化、高血压、腹泻和哮喘等疾病具有潜在治疗作用。
自2008年Ano1首次被发现后,先后出现了多种CaCC特异性调节剂的筛选方法,主要包括基于荧光蛋白的高通量初级筛选、电生理膜片钳技术和虚拟筛选,进而发现了多种药理学作用不同的小分子调节剂。
本文综述了目前较为主流的筛选方法的原理和优缺点,并对迄今发现的Ano1特异性调节剂的化学结构和潜在的应用进展进行综述。
【总页数】10页(P445-454)【作者】吴明达;洪啟元;兰月娇;姚岚;习诗婷;刘雪莹;高俊涛;郑锴;郝峰【作者单位】吉林医药学院检验学院;吉林医药学院公共卫生学院;吉林省人民医院;北华大学医学技术学院;吉林医药学院基础医学院【正文语种】中文【中图分类】R965;R915【相关文献】1.钙离子激活的氯离子通道蛋白TMEM16A在女性生殖系统中的研究进展2.基于钙激活氯离子通道的Piezo1通道调节剂高通量筛选模型的构建3.小鼠背根神经节中三个不同的钙激活氯离子通道基因家族的表达(英文)4.钙激活的氯离子通道蛋白A在肿瘤形成中作用的研究进展5.钙激活的氯离子通道Anoctamin 5在骨骼肌发育过程中的表达变化因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
钙离子激活的氯离子通道蛋白TMEM16A在女性生殖系统中的研究进展吴开林【摘要】Transmembrane protein 16A (TMEM16A), the molecular basis of calcium-activated chloride chan-nels (CaCCs), is distributed in various tissues and organs of human body and has important significance in many physio-logical and pathological processes. In recent years, study on distribution and function of TMEM16A in female reproduc-tive system has gradually increased, such as the contraction of uterine smooth muscle, the synthesis of estrogen in ovari-an granulosa cells and the regulation of oocyte morphology, all of which suggest the physiological importance of TMEM16A in female reproductive system. This article will review the latest research progress of TMEM16A in the fe-male reproductive system.%作为钙离子激活的氯离子通道(CaCCs)分子基础的跨膜蛋白16A(TMEM16A)分布于人体多种组织器官中,对许多生理和病理过程具有重要意义.近年来,对TMEM16A在女性生殖系统中分布和作用的研究逐渐增多,比如参与子宫平滑肌的收缩、影响卵巢颗粒细胞雌激素的合成以及调节卵母细胞的形态等,这些都提示了TMEM16A在女性生殖系统中的生理重要性.现本文将就TMEM16A在女性生殖系统各方面的最新研究进展进行综述.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2017(028)020【总页数】5页(P3360-3364)【关键词】钙离子激活的氯离子通道;跨膜蛋白16A;女性生殖系统【作者】吴开林【作者单位】武汉大学人民医院生殖医学中心,湖北武汉 430060【正文语种】中文【中图分类】R711钙激活氯通道(calcium-activated chloride channels，CaCCs)是一类受细胞内钙离子调节的氯离子通道，早于20世纪80年代便由Miledi在非洲爪蟾卵母细胞中发现[1]，因其参与许多生理和病理过程而备受关注。
TMEM16A：钙激活氯通道研究进展刘雅妮;张海林【摘要】钙激活氯通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs)组织分布广泛,参与了众多生理过程,如感觉传导、神经和心肌兴奋性调节、腺体和上皮分泌等,甚至可能参与细胞分裂周期与细胞增殖.钙激活氯通道生理病理意义如此重要,但直到2008年才报道了跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A,TMEM16A)为钙激活氯通道的分子基础,同时研究揭示TMEM16A在一些肿瘤组织中表达明显上调.该文即对钙激活氯通道的生理、病理学意义进行综述.%The Ca + activated Cl channels ( CaCCs ) play a variety of physiological roles in many organs and tissues, including transduction of sensory stimuli, regulation of neuronal and cardiac excitability, and transepithelial Cl secretion. In addition, CaCCs may be involved in the cell division cycle and cell proliferation. The molecular identity of CaCCs remained controversial until 2008 when TMEM16A, a member of the transmembraneprotein 16 family, was identified as an important subunit of CaCCs. In this review, the physiological and pathophysiological roles of CaCCs are discussed.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2011(027)011【总页数】4页(P1490-1493)【关键词】钙激活氯通道(CaCCs);跨膜蛋白16A;分子基础;构效关系;特异性;肿瘤【作者】刘雅妮;张海林【作者单位】河北医科大学药理学教研室,河北,石家庄,050017;河北医科大学药理学教研室,河北,石家庄,050017【正文语种】中文【中图分类】R-05;R341;R329.25;R977.6钙激活的氯通道(calcium-activated chloride channels，CaCCs)广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、甚至血细胞等非兴奋细胞，及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等可兴奋细胞。
第一次发现CaCCs是在爪蟾的卵母细胞中［1］。
胞质内钙离子浓度(［Ca2+］i)的升高引起CaCCs的开放，使膜发生去极化，而抑制多精受精。
CaCCs在许多生理活动中起重要作用，如上皮细胞的分泌、心肌和神经元的兴奋、嗅觉转导等。
由于技术上的原因，CaCCs分子基础的问题一直未能解决，曾有报道认为CLCA、ClC-3、Bestrophins是CaCCs分子基础的候选基因，但以上蛋白分子产生的氯离子电流都与典型的天然CaCCs通道有明显区别。
最近几个研究小组几乎同时报道了CaCCs的分子基础是跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A，TMEM16A)［2－4］，这将为在特定细胞和组织中研究氯离子通道的生理病理相关问题及其作用机制提供新的研究平台。
近年来研究发现TMEM16A在非兴奋性组织起源的肿瘤中高表达［5］，而在相同起源的正常组织低表达或不表达。
但是TMEM16A在肿瘤的发生发展过程中的作用尚不清楚。
1 CaCCs分子基础及构效关系1.1 分子基础对于CaCCs的分子基础，曾有过几个候选者。
第一个是CLCA，它是从牛的气管中分离得到的蛋白。
编码各种CLCA蛋白的cDNA转染多种细胞系均能诱发钙依赖的电流。
然而，Gibson等人的研究表明CLCA蛋白是细胞粘附分子，可粘附在细胞表面或被分泌到细胞间质中。
ClC-3是CaCCs的另一个候选者。
但是ClC-3产生的电流缺少电压依赖性和钙依赖性，而CaCCs是可被钙离子直接激活的。
ClC-3还与细胞容积激活的氯通道活性有关，但是ClC-3敲除小鼠有正常的钙离子和容积激活的氯电导。
Bestrophins最初是作为卵黄斑营养不良的相关蛋白发现的，是CaCCs的另一个候选者［6］。
与经典的天然CaCCs相比，bestrophins表达的氯电流对钙离子有不同的亲和力，电压依赖性和对抑制剂的敏感性也不同。
最近的研究表明，bestrophins为钙离子通过内质网膜提供电动力［7］。
2008年，3个研究小组几乎同时用不同方法独立指出了TMEM16A是CaCCs的分子基础。
体内或体外TMEM16A沉默都能引起内源性CaCCs功能的抑制。
另一方面，在裸细胞表达异源的TMEM16A表现有钙激活氯通道生理和药理学特征。
如，TMEM16A的离子选择性顺序(NO－3＞I－＞Br－＞Cl－＞F－)与报道的内源性 CaCCs相似［8］。
另外，TMEM16A表达产生的氯离子电流可被尼氟灭酸(niflumic acid，NFA)、5-硝基-2-(3-苯丙胺)苯甲酸(5-nitro-(3-phenylp ropylamino)-benzoic acid，NPPB)［9］、4，4'-二异硫氰酰-2，2'-二磺酸(4，4'-diisothiocyanatostilbene-2，2'-disulfonicacid，DIDS)抑制，他们的效价与报道的CaCCs相似［6］。
而后续研究表明TMEM16A与氯通道活性相关［10］。
报道的高度一致表明了TMEM16A独立构成了CaCCs或者与其他未知蛋白共同构成了CaCCs。
1.2 构效关系 TMEM16A有8个跨膜结构域，氨基和羧基末端都在膜内。
由于8个跨膜区域的拓扑结构和其在阴离子转运中的作用，TMEM16A也叫做ANO1(anoctamin-1)。
第5、6跨膜区带正电荷的氨基酸突变成带负电的谷氨酸可明显改变通道对阴阳离子的通透性，即改变通道的离子选择性，这一实验初步推断第5、6跨膜区可能形成一个折返环插入质膜中，对通道孔的形成可能有贡献［4，11］。
但是，TMEM16A序列中并没有熟知的钙离子或钙调蛋白结合位点，如EF手结构。
如果TMEM16A可以直接结合钙离子，那很可能是通过一个新的未知微域。
膜内第一个折返环的4个紧邻谷氨酸有可能是钙离子结合位点。
这一结构与钙激活钾通道的“钙碗”相似［12］。
TMEM16A 有 4 个可选择剪切片段 a、b、c、d，分别对应116、22、4、26 的氨基酸长度［13］。
对人的不同组织器官分析TMEM16A片段结果显示有多种表达模式。
许多组织表达不同亚型:表达会跳过b或d，这一协调的模式可能说明片段b和d功能互斥［7］。
相反，c片段是都有的，但在大脑和骨骼肌上也有很小的跳跃。
TMEM16A的氨基末端有一长片段a，当有可替代启动子时也可跳过，这就导致蛋白缺少开始的116个氨基酸。
但是缺少片段a转录出的蛋白也没有片段b，c，d。
这种亚型叫做TMEM16A(0)，只有840个氨基酸，而完整的TMEM16A(abcd)有1 008个氨基酸［2］。
膜片钳实验显示TMEM16A的不同选择剪切有不同的功能。
片段b能减少TMEM16A通道对钙离子的亲和力。
因此，TMEM16A(abc)和TMEM16A(ac)对钙离子的敏感性相差近4倍［13］。
另外，4个氨基酸(谷氨酸－丙氨酸－缬氨酸－赖氨酸)对应于片段c能改变电压依赖性。
有趣的是，片段c位于上述讨论的可能的钙结合位点4个谷氨酸残基后面。
表达异源的TMEM16A(0)会产生不同的氯电流，虽然是钙依赖性的但是不受膜电位影响。
此亚型的生理学特征还不清楚。
1.3 其他TMEM16蛋白 TMEM16A属于TMEM16家族，此家族还包括其他9个成员，分别从 B到 K［5］。
所有的TMEM16蛋白的拓扑结构相似，但同源性较低。
TMEM16A的氨基酸序列有60%与16B相似。
TMEM16B似乎也是构成CaCC的分子基础。
与TMEM16A相比，TMEM16B的电导低10倍，钙离子敏感性更低，动力学活性更快［14］。
这些不同可能指导识别通道门控和氯离子转运的关键蛋白域。
TMEM16A与其他家族成员的同源性较低，与F、G、H、K相似度只有20% ～30%。
然而，TMEM16的跨膜结构部分的一级结构，显示了高度的序列保守性。
这些差异较多的TMEM16蛋白可能编码不同的其他离子通道或转运体。
TMEM16F和16K在很多细胞和组织中高表达［15］。
相反，TMEM16C和16G只特异性的分别表达在神经系统和前列腺。
有趣的是，TMEM16E/ANO5(也叫做GDD1)是目前为止发现的唯一一个与人类遗传疾病相关的TMEM16基因。
TMEM16E蛋白的生理学功能还不清楚，但是已知它位于细胞内。
有报道指出包括TMEM16A在内的许多TMEM16蛋白，产生的氯电流是由细胞肿胀引起的［16］。
然而，与TMEM16有关的氯离子通道的生理物理学特性与容积敏感的氯离子通道(volume sensitive chloride channel，VSOAC)不同。
因此，TMEM16和VSOAC可能代表着与细胞体积调节有关的不同类型的通道。
2 CaCCs的生理功能2.1 上皮细胞分泌 CaCCs表达和发挥功能的重要位置之一就是上皮细胞。
CaCCs 为氯离子通过上皮细胞提供了路径。
分泌液通过转运体进入呼吸道，细胞内积累的氯离子产生电化学梯度，通道开放，氯离子流入细胞外间隙而降低电化学梯度。
Tarran等［17］用ATP或 UTP刺激气管，发现其会激活上皮细胞上的P2Y2嘌呤能受体，从而诱发Ca2+依赖的Cl－的分泌。
UTP激活Gq-P2Y嘌呤能受体可释放IP3进而引起Ca2+的释放。
呼吸道上皮细胞共表达CaCCs和囊性纤维化跨膜通道调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)，上皮粘膜层似乎由 CFTR和CaCCs共同调节［17］，粘膜层的基础水平由 CFTR控制，CaCCs则为液层的敏感调节因子。
卡巴胆碱、组胺和核苷酸能引起肠道内氯离子的短暂上调。
这些激动剂增加了胞内钙离子浓度，激活CaCCs进而触发了分泌活动。
然而，从囊性纤维性病人体内得到的肠上皮细胞对这些激动剂却不敏感。
