当前位置：文档之家 › 无菌药品的最终处理 PPT课件

无菌药品的最终处理 PPT课件

  • 格式：pptx
  • 大小：518.87 KB
  • 文档页数：38

下载文档原格式

  / 38

合集下载

符合2010版GMP的无菌管理ppt课件

符合2010版GMP的无菌管理ppt课件
-7-

非最终灭菌产品




包装完整性
2018/11/21
最终灭菌产品的灭菌工艺

灭菌工艺设计


灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响 灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的 物理化学特性 应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性 通过确认和验证
2018/11/21
-8-
F0值与不同灭菌温度下的灭菌率
下排式蒸汽灭菌柜
温度计 压力表
热蒸汽在上
冷空气在下 蒸汽挤空气
蒸汽进
蒸 汽 档 板
空气
排放
2018/11/21 -16-压 力 设 定 腔 室 压 力 设 定 腔 室 真 空 设 定
夹 套
残存的空气越少，温度 和压力的线性关系越好
-2-
无菌药品的分类



最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺，对完 成密封包装的产品进行灭菌 非最终灭菌产品：采用无菌生产工艺，即 将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生 产的方式组装成成品 两类产品有不同工艺流程，因而有不同的 风险因素，进而有不同的风险控制要求和 措施
-3-
2018/11/21
最终灭菌产品生产工艺流程图
过滤 0.22μm
过 滤 清洗+燧道灭 无菌灌装 菌 和 冻干 容器 清洗 密封件
2018/11/21
放行
A 级区 B 级区
灭菌
清洗+灭菌
加塞轧盖/密 封 -5-
一般控制 区
最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异

最终灭菌工艺

无菌生产工艺
产品、容器和密封件分别进 行灭菌，然后进行灌封 在无菌环境下进行装配（灌 装和密封） 无菌保证水平取决于各组件 灭菌的充分性和无菌装配过 程被污染的概率 对各个组成部分的灭菌工艺 和无菌操作过程需要进行严 格验证和监控

无菌药品生产

无菌药品生产
应记录在批生产文件中
无菌药品制造过程控制
卫生设施 –V
• 清洗和清洗验证 – 清洗的程度根据是否有同品种连续的批次进行生产或是 生产不同的产品
• 检查清洗剂是否完全被去除 • 如果可能，单独使用热水进行清洗
– 所有的清洗和消毒溶液应仔细制备并规定失效期 • 最终使用纯化水或注射用水进行漂洗 (对于无菌产品） • 整个过程记录应被保存
0.5 µm
5µ
3 500
0
3 500
0
3 500
0
350 000
2 000
350 000
ห้องสมุดไป่ตู้2 000
3 500 000
20 000
3 500 000
20 000
not defined not defined
无菌药品制造过程控制
最终灭菌药品的生产
Product type Preparation of solution Filling of solution
无菌药品制造过程控制
卫生设施 –VI
• 水系统 • 水系统的监控项目，监测及测试方法 • 水是大部分产品中主要的要素 • 水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分
配管路 • 重新使用前消毒剂的去除和验证
无菌药品制造过程控制
卫生设施 –VII
• 维护保养和维修 – 生产区中不可避免的活动 – 应确认对产品没有污染的风险
ISO 5
B
M 5.5
10 000
ISO 7
C
M 6.5
100 000
ISO 8
D
无菌药品制造过程控制
名词解释
• 静态条件（at rest)：完整足够的设施、设备已经安装完 毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应 超过2人

无菌药品培训1-PPT课件

无菌药品培训1-PPT课件

卫生学；
无菌操作技术； 接触法取样方法；
污染控制；
受微生物污染的药品对病人安全的危害； 关键工艺特性； 无菌生产洁净区域操作的特定书面规程；
4.1.2人员卫生
人员的卫生状况与药品质量有关。应指定规程对员工进行健康 检查，并保持良好的健康状况，传染病患者或体表有创伤的人员不 宜从事药品生产工作。人员要保证良好的个人卫生，勤洗澡，指甲 不留白边，男员工不留长发，长胡须。
指一项灭菌工艺赋予产品无菌保证的程度，用产品中非无菌品的概率表示， 如SAL= 10-6，含义为106灭菌产品中存在活菌的产品不超过1个。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺存在本质区别。 最终灭菌工艺是指：产品经过灭菌处理符合无菌要求（SAL= 10-6）的生产 工艺；首选F0值＞12；其次，湿热灭菌条件F0值＞8；但是，如果湿热灭菌条 件F0值＜8，无菌保证水平达不到要求的产品，应当按照无菌生产工艺管理和 控制。 在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除 菌，然后组合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以 必须在极高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封，无菌生产工艺中的
3.2产品生产实现要素
3.2.1物料 3.2.2厂房设施
3.2.3设备
3.2.4公用系统 3.3关键控制项目
3.3.1内毒素控制
3.3.2时限管理 3.3.3批次划分
3.3.4清场管理
3.3.5取样管理
无菌药品的风险较大，质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒 控制，同时，也应特别关注防止混淆和交叉污染，产品无菌或其他质量特性绝 不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。应对无菌药品生产与质量管理 的全过程进行良好的控制，首先，就是对物料进行良好的质量控制，对于无菌

无菌保证工艺PPT课件

无菌保证工艺PPT课件

最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
过度杀灭法 适用范围 主药热稳定性好
残存概率法 主药热稳定性较好
目标 原理 过程控制
防止产品被耐热菌污染，保 证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
所采用的灭菌条件下可保证 根据所染菌的数量及耐热性 D121＝1分钟的微生物下降 来确定灭菌温度和时间 12个对数（即F0≥12）
工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
四、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料需 提供生产工艺及验证资料 ➢ 生产工艺研究与验证内容的完整体现 ➢ 生产工艺技术评价的重要试验依据 ➢ 批准前检查、现场核查等监管的档案依据
无菌保证工艺研究及验证资料的格式和内容
五、总结
（一）注射剂型的合理性 以尽可能安全为原则 同一主药应选择无菌保证水平高的剂型
（二）不同注射剂型灭菌工艺及验证要求 （三）容器密封性测试 （四）规范的申报资料
限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别
➢ 无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续导致 二次污染的各种可能性 对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和 灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 防止人员活动干扰层流
过滤除菌＋无菌生产工艺 冻干粉针剂
生物指示剂 根据D值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
空载、满载热分布试验 ---考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予

无菌药品PPT课件

无菌药品PPT课件
第三章 洁净度级别及监测
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
C级
1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
D级
1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。
第六章 人员
第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。 第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。 第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。 第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。 第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。

GMP(修订)――附录1无菌药品PPT课件

GMP(修订)――附录1无菌药品PPT课件
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进 行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏 尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及 任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许 灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
解读：1、无菌药品应最大限度地防止污染； 2、人员的技能、培训和工作态度； 3、无菌药品生产必须按经验证的方法和规程进行； 4、产品质量不能依赖于最终处理可检验。关键是在于生产过程控
制。
附录1：无菌药品
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
附录1：无菌药品
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其 工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远 程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基 模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

《无菌药品》课件


02
CHAPTER
无菌药品的质量管理
质量管理体系的建立与运行
质量管理体系的概述
质量管理体系的运行
质量管理体系是确保无菌药品质量的 关键，它包括组织机构、职责、程序 、活动和资源等要素。
质量管理体系的运行包括体系文件的 培训、执行、监控和改进等环节，以 确保体系的有效性和适应性。
质量管理体系的建立
详细描述
无菌药品是在生产和包装过程中，经过严格的灭菌处理，确 保不含有任何活的微生物，包括细菌、真菌和病毒等。这类 药品主要用于手术、注射、植入等医疗操作，以避免感染和 疾病传播。
无菌药品的分类
总结词
无菌药品根据用途和生产工艺的不同，可以分为不同的类型。
详细描述
无菌药品根据用途可以分为手术用无菌药品、注射用无菌药品、植入用无菌药 品等。根据生产工艺的不同，无菌药品可以分为无菌原料药、无菌制剂等。
药品注册管理
药品注册管理是无菌药品法规的重要组成部分。所有上市销售的无菌药品必须经 过注册管理，取得药品注册证书。注册管理过程中，需要对药品的安全性、有效 性、质量可控性等方面进行全面审查，确保符合国家相关法规和标准。
国际药品监管合作与交流
国际药品监管组织
国际药品监管组织如世界卫生组织（WHO）、国际药品监管机构论坛（IFPMA）等， 致力于推动全球药品监管的协调与合作，促进国际间药品监管的信息交流和经验分享。
、药效学等方面的研究，以评估药品对人体的潜在危害和不良反应。
02
安全性评价的目的
确保药品在使用过程中对患者的安全，避免因药品不良反应导致的健康
风险。
03
安全性评价的内容
包括急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、致突变和致癌性试

新版GMP解读(无菌制剂)医学PPT课件


4
无菌制剂附录—原则



第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气 锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当 用正压气流保护并监测压差。 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必 须在洁净区内分区域（级别及监测
偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时， 由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 ≥5.0μ m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似 的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

13
《药品生产质量管理规范》版解读 （无菌制剂）
1
无菌制剂变化

主要变化
级别的变化 监测方式的变化 对无菌控制（干热、湿热、过滤）要求提高 细化模拟灌装要求 强化无菌操作要求
人员着装及更衣
增加隔离技术及吹灌封技术要求
2
无菌制剂附录—范围
第一章 范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无 菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以 及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

3
无菌制剂附录—原则
第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定 用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种 微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受 的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因 素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它 质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理 或成品检验（包括无菌检查）。

GMP与无菌操作相关要求知识培训ppt课件


无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例
100级
10000级
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例来自“A”级“B”级
关键点
操作者不能进入“A”级别区域。
环境监测
环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域
灭菌方法
灭菌：杀灭所有微生物 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 121℃ 30min，115℃ 30min 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌
洁净度级别的标准 非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
洁净度级别的标准
WHO GMP
美国209E
美国 习惯分类
ISO/TC （209）
EEC GMP
中国新版GMP
A
M3.5
100
ISO 5
A
A
B
M3.5
100
ISO 5
B
B
C
M4.5
10 000
ISO 7

无菌操作技术PPT课件


THANKS
感谢观看
建立质量监控机制
02
设立质量监控岗位，对实验过程进行全程监控和记录，及时发
现并纠正问题。
实施定期培训和考核
03
对实验人员进行定期的无菌操作培训和考核，提高实验人员的
技能水平和无菌意识。
持续改进方向和目标设定
1 2
优化无菌操作流程
根据实验反馈和质量监控结果，对无菌操作流程 进行持续优化和改进，提高操作效率和可靠性。
02
无菌操作前准备工作
实验室环境要求
实验室应保持整洁、干燥，避免尘埃飞扬。 01
实验室温度、湿度应控制在适宜范围内，避免微 02 生物滋生。
实验室应定期进行空气消毒，确保空气洁净度。 03
实验器材准备及消毒处理
01 实验器材应选用耐高温、高压的灭菌材料，如玻 璃器皿、金属器械等。
02 实验器材在使用前应进行严格的清洗和消毒处理 ，以杀灭可能存在的微生物。
实验器材使用注意事项
01 实验器材准备
选择适当的实验器材，如无菌试管、培养皿、移 液器等。在使用前需对器材进行灭菌处理，确保 无菌状态。
02 器材使用
在实验过程中，需严格遵守无菌操作规范，避免 器材与非无菌物品接触。使用后需及时对器材进 行清洗和消毒。
03 器材维护
定期对实验器材进行维护和保养，确保其性能和 精度。如发现器材损坏或污染，需及时更换或处 理。
对于不能耐受消毒剂的材料或设备，应 采用无菌布进行覆盖或使用其他无菌技 术。
人员需穿戴无菌手套，并定期更换。
清除技巧
使用消毒剂对操作台面和设备表面进行 定期清洁和消毒。
交叉污染避免策略
避免策略
交叉污染来源：主要来源于不同 操作间的相互干扰，如同一操作 区域内进行不同种类的操作。
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
可多准备一些灌装培养基样品，在与产品相同的贮存条件下贮存。一 定时间间隔（如12,24,36和48个月等）取出样品，按上述方法进行检测， 确保密封系统的有效性。同时，需要做阳性对照试验，以确认培养基的促 菌生长能力。
也可以使用更苛刻的方法验证密封完整性。 常规的使用西林瓶的无菌灌装工艺包括一个全压塞的瓶子转移到轧盖 生产线的操作步骤。通过验证证明未轧盖的全压塞西林瓶的密封性。可以
（2）在最苛刻条件下完整性的证据 密封完整性应当用产品在最苛刻灭菌条件下的数据来证实。在确定
完整性验证方案时，应采用最长灭菌时间。应证明产品经最长时间灭菌 后，容器/胶塞系统依然保持密封完整性。
（3）多腔室密封系统要求 如果一个腔体由互相独立的多个腔体组成，每个腔体中所装的均是
无菌药品Байду номын сангаас应分别对这些腔室的完整性进行验证与评估。
4
法规要求
无菌药品的容器应该能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止 微生物的侵入。应评估产品包装的密封性，以充分保护产品在储存期的 无菌状态。
密封完整性测试用来检测裂痕或熔封泄露。可用的方法包括染色浴 法以及高压电检漏测试（可导电液体）等。
每一种产品都应该选择一种适合的检测方法或者由多种方法组合而 成的混合方法检测颗粒。在生产之前，每一种方法在特殊颗粒检测方面 的缺点都应加以考虑。
7
密封完整性测试
【技术要求】 （4）试验的灵敏度
无菌检查不足以说明产品密封完整性，而应进行密封完整性验证或检 查，并说明方法的灵敏度。 （5）应确认产品有效期内的密封完整性。 （6）抽真空状态下密封产品的真空度检查
对于抽真空状态下的密封产品，可以采用真空度测试仪定期抽查产品 的真空度。如选取有效期内0,6,12和24个月的产品进行测试，并将测试 的真空度进行测试分析。具体测试的时间点和数量可基于产品有效期及 密封的可靠性的风险评估来确定。
5
密封完整性测试
【背景介绍】 无菌产品的容器密封系统应能防止微生物侵入。在最终密封产品的
见车过程中，应查出并剔除有损坏或缺陷的产品。要有严格的安全措施 ，防止由于密封完整性缺陷的产品投放市场。
设备适用性差，容器及密封件供货缺陷，或没有检出并剔除密封系 统存在缺陷的产品，可导致市场召回，应采取措施检出并防止上述问题 的发生。传输装置（如胶塞、瓶在轨道上的运输）的功能性缺陷也会导 致产品的质量问题，应对传输装置的运行状态进行监控。
任何缺陷或结果超过设定的中间控制和最终检查标准时，均应调查 。
6
密封完整性测试
【技术要求】 对密封完整性的要求
药品密封完整性要求应有相关的验证及检查资料，具体包括以下内容 。
（1）模拟生产过程的挑战性验证 密封完整性验证方案的设计应模拟灭菌程序、产品的处理、贮存及
它们对容器/胶塞系统的影响。有必要进行物理、化学及微生物学的挑战 性验证。
（1）造成密封完整性问题的潜在风险因素主要有以下四个方面。 • 密封系统设计缺陷。 • 容器或密封组件存在质量偏差。 • 密封工艺过程偏差。 • 密封完整性验证方法不严谨。
11
密封完整性测试
【实施指导】 （2）质量风险控制方法 密封系统的设计应严谨。尽量采用国际通行密封构件标准。 宜制定铝盖扭力矩测试标准，并制定抽样监测计划。 密封系统的完整性应通过验证。 密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完整性的影响， 必要时要重新验证。 C.密封完整性的验证 （1）微生物侵入试验法验证密封完整性
13
密封完整性测试
【实施指导】 使全压塞后的胶塞下沿距离西林瓶口上沿一定距离，进行微生物浸入试验 。此条件下仍然保持西林瓶中内容物的无菌性，则未轧盖的全压塞西林瓶 是可以避免微生物污染的。 （2）饱和盐水法测试密封性
有些产品可以做盐水浸入试验：在玻璃瓶中灌入注射用水，并按常规方 法密封（压塞、轧盖），此后，将其倒置于一盛有饱和盐水的托盘中，使 胶塞和铝盖全部浸入。将其放入灭菌设备并按常规灭菌程序灭菌，分析瓶 中内容物是否含有氯化钠以检查密封完整性。 （3）亚甲基蓝溶液法
密封性测试通常在最后一步进行。采用合适的方法或步骤，来防止玻 璃容器或塑料容器中的裂缝，进而调查引起裂缝是系统性的还是偶发性 的。预防方法如下：
10
密封完整性测试
【实施指导】 检查在生产过程中的输送途径、排列，确保容器间不过度排挤。 保持一定的速度，使容器间的相互作用达到最小的程度。 容器在机器轨道上要尽可能避免挤压边缘，以防止成为容器的压力 点。 B.密封完整性的风险控制
9
密封完整性测试
【实施指导】 A.密封完整性检查的概述
为防止微生物和外界空气的进入，已经灌入药品的安瓿瓶和西林瓶的 瓶身不能存在任何裂缝和裂痕。目检或者以下方式剔除不合格品： 安瓿瓶可采用染色浴的方法（适用小批量或者低电导率的溶液） 在高压电下检漏测试（适用电导率>5µS/cm的溶液） 全自动灯检仪
8
密封完整性测试
【实施指导】 A.密封完整性检查的概述
最理想、最直接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于工业发展 的现状和成本较高的原因，除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外，目 前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用尚不普遍，国际上普遍接受基 于容器密封系统设计——密封组件生产——密封完成——密封完整性验 证的质量保证过程，以证明成品的密封性。例如： 微生物浸入试验法验证密封完整性 饱和盐水法验证密封完整性 亚甲基蓝溶液验证密封完整性
无菌药品的最终处理
1
内容
问题 法规 密封完整性测试 颗粒/可见异物和其他缺陷检查 半成品的灯检、贴签和包装
2
问题
本章主要讨论以下问题： 对密封完整性的要求 密封完整性检查使用的方法 无菌药品颗粒和其他缺陷使用的检查方法 无菌药品最终处理的生产步骤及相应要点
3
法规要求
往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞轧盖，灭菌后冷却备用。将 冷却后的容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（大于105个/ml）的运动性
12
密封完整性测试
【实施指导】 菌液中，如大肠埃希菌（Escherichia coli）、铜绿假单胞菌（ Pseudomonas aeruginosa）或黏质沙雷菌（Serratia marcescens）,4小 时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器内生长。