妊娠期高血压疾病肾素-血管紧张素系统相关基因研究进展标签：肾素基因血管紧张素原基因血管紧张素转换酶基因血管紧张素Ⅱ受体基因妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，我国发病率为94%，国外报道7%~12%。
该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病及死亡的主要原因之一。
但其发病机制至今尚未完全阐明，国内外研究表明HDCP是一种多基因疾病，本文主要对循环系统中的肾素-血管紧张素系统(RAS)基因研究进展做一综述。
1肾素-血管紧张素系统（renin- angiotension system，RAS）肾素（renin）是肾小球入球小动脉壁的近球细胞合成和分泌的一种蛋白酶。
肾素可使血浆中的血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）水解而生成一个十肽，称为血管紧张素I （angiotension I）。
血管紧张素I经过肺循环时，可在血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）的作用下转变成一种八肽，即血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ，ANG Ⅱ）。
血管紧张素Ⅱ在氨基肽酶的作用下再脱去一个氨基酸残基，成为一种七肽，即血管紧张素III（angiotension III,ANG III）。
这一整个系统称为肾素-血管紧张素系统（renin- angiotension system，RAS），在心血管活动中占有重要地位。
2肾素-血管紧张素系统基因21肾素（Renin，REN）基因人类肾素基因位于1q 213～323，全长约12 5 kb，有10个外显子和9个内含子。
Falcao S等［1］发现：过度表达人类AGT基因和人类REN基因的小鼠，妊娠后在慢性高血压疾病的基础上可逐渐发展成为子痫前期，他们通过实验证实了这个模型的可行性。
因而可以推测肾素基因可能是HDCP的一个易感基因。
但是Maruyama A等［2］通过病例对照研究发现：人类肾素基因G1051A型与子痫前期不相关。
Vefring HK等［3］对99个子痫前期的三口之家进行了基因间的相互作用研究，即母体AGT基因及胎儿REN基因与子痫前期的发病风险。
发现子痫前期的发病风险是与母体AGT单体型相关的，但却与胎儿REN单体型无关。
可见肾素基因在升高血压方面有一定的作用，但目前还未发现肾素基因与HDCP的明确关系，可能是HDCP与高血压疾病的发病机制不尽相同，肾素基因在HDCP中的作用地位仍需进一步考证。
22血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）基因AGT基因是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白，全长13kb，位于染色体1942～43区，序列全长1030 bp,单拷贝基因。
AGT基因第2外显子存在的基因突变位点，可分别导致编码产物第235位氨基酸由蛋氨酸突变为苏氨酸(M235T)和第174位氨基酸由苏氨酸突变为蛋氨酸(T174M)。
Jenkins LD等［4］研究表明：不同的种族，AGT M235T及AGT-217基因多态性分布频率是不同的。
但这些基因多态性并不增加子痫前期的发病风险。
Knyrim E［5］对德国67例子痫前期者及100例无并发症的正常妊娠者进行AGT基因分析，结果发现：AGT M235T基因多态性与子痫前期并无明显相关。
国内江美琼等［6］发现：胎儿AGT基因T174M 多态性可能与HDCP的发生无关联而胎儿血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1R）基因A1166C和ACE I／D多态性可能均与HDCP的发生有关，并且对HDCP的发生发展可能起共同作用。
但也有学者持不同的态度，Bouba I等［7］发现：子痫前期者AGT M235T中的TT型频率显著高于正常妊娠者，另外，这些含TT型的子痫前期者的ACE DD 型及AT1R 1166C型频率明显高于对照组，显示出基因间的相互作用是很明显的。
同时Zafarmand MH等［8］荟萃分析发现：AGT M235基因多态性中T等位基因的出现增加了子痫前期或子痫的发病风险。
Aggarwal PK等［9］对北印度HDCP 的孕妇（120例子痫前期组、104例妊娠期高血压组）和118例正常孕妇组也有关于AGT基因的多态性分析。
发现AGT 704C基因能够降低子痫前期的发病风险。
虽然不同的学者对于AGT基因多态性在HDCP中的作用持有不同的态度，但是越来越多的学者在肯定它的作用地位。
23血管紧张素转换酶（angiotension converting enzyme，ACE）基因人类ACE基因位于染色体17q21上,其长度为21kb,包含26个外显子与25个内含子,目前与原发性高血压的相关研究主要集中在U等位基因，T等位基因和第16内含子的一段287bp缺失基因型(D型)和插入基因型（I型）基因多态性上。
Kaur R 等［10］对50名HDCP患者及50名无高血压妊娠者进行了比较，在孕初期测得ACE基因型及血清ACE水平，并随访这些指标至围产期，结果发现，HDCP 患者ACE基因的DD型及D等位基因均明显高于无高血压孕妇，差异有显著意义，然而，ACE基因多态性与高血压的严重程度及围产期的结果并不相关。
同时HDCP患者与无高血压孕妇的平均血清ACE水平是相似的，ACE水平并不随着ACE基因多态性的不同而变化。
黄燕等［11］研究认为：ACE DD型可能是昆明地区子痫前期的危险因子，而Ⅱ型与子痫前期低风险有关。
近来Uma R等［12］发现：子痫前期的孕妇，早期发作较晚期发作而言，其ACE基因型基本上是DD型纯合子，其婴儿ACE基因型也基本上是DD型纯合子。
但是母亲及婴儿的ACE活力在子痫前期发作早晚方面没有什么不同。
可见ACE基因多态性在HDCP发病中有一定的作用地位。
也有学者认为ACE DD型基因多态性与HDCP无关，Miskovi＇cB［13］发现：虽然D等位基因的频率与子痫前期的反复发作性风险、是否提前分娩于孕34周前是呈阳性相关的，但是子痫前期患者ACE DD型基因频率并不明显高于正常血压孕妇。
Aggarwal PK等［9］认为ACE 基因多态性与北印度孕妇的HDCP发病无关。
可见并不是所有的研究都肯定ACE 基因多态性在HDCP中的作用地位。
24血管紧张素Ⅱ受体（angiotensin Ⅱreceptor gene，ATR）基因ATR是RAS的效应器，依据其对洛沙坦(1osartan)和PD123177结合特性的不同将ATR 分为两型：AT1R 和AT2R。
刘国莉等［14］研究发现HDCP患者及正常妊娠妇女中均存在AT-1R基因A1166C、C573T 的多态性，其中在A1166位点变异的C 等位基因频率及基因型AC、CC频率均显著高于正常对照组,AT-1R基因第A1166位点核苷酸的变异与HDCP显著相关,C 等位基因的出现可能作为HDCP易感性的一种标记。
而两组T等位基因及TT基因型的频率两组无显著性差异。
Kobashi G等［15］对于日本初次分娩的严重HDCP患者分析后发现：AT1R AC+CC型频率显著高于对照组。
近年来，江美琼等［6］研究结果表明，HDCP组中携带AT1R AC基因型胎儿的母亲患病风险增加了3241倍子痫前期组中增加了3667倍，C等位基因相对A等位基因的OR值为3400。
表明具有A1166C位点突变胎儿的母亲可能是HDCP发生的高危人群，胎儿A1166C多态性与母亲子痫前期的发生密切相关。
Akbar SA等［16］认为加勒比黑人的子痫前期或子痫患者是与AT2R (A1675G)的GG型基因相关的。
可见ATR基因及HDCP之间存在很大的联系。
也有学者认为AT1R基因多态性与HDCP无关，Roberts CB等［17］研究认为对于南非黑人而言，基本上RAS基因多态性的发生并不能预示子痫前期或是子痫。
总之大部分的研究都提示ATR基因及HDCP之间有相关性。
综上所述，肾素基因在HDCP发病中的作用地位仍不明确，仍需进一步探索，但越来越多的研究提示AGT基因、ACE基因及ATR基因多态性与HDCP有相关联系，这些RAS基因都可能是HDCP的易感基因，并且它们之间存在一定的相互作用。
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