❖ 3. 2 抗凝系统 体内存在抗凝系统,对凝血过程进行负调节。人体最主要
的抗凝系统包括:组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),属于库尼(Kunitz)型丝氨酸蛋白 酶抑制剂家族蛋白,分为组织因子途径抑制因子-1(TFPI-1)和 组织因子途径抑制因子-2(TFPI-2)。TFPI-1以抗凝血作用为主, 主要由血管内皮细胞合成, 是体内最强的生理性抗凝物质。 TFPI-1有276个氨基酸,由N端,3个重复的Kunitz结构域(K1、 K2和K3)和c端组成。研究显示,TFPI-1的Kl结构域与VⅡa因子 结合,K2结构域与因子(Xa)结合,K3结构域没有直接抑制蛋 白酶的功能,但它和C端对于肝素和细胞表面的结合是必需的。 TFPI-1的K2结构域与因子Xa结合,形成TFPI-Xa复合物;TFPI1 K1结构域与因子VⅡa相互作用,最后形成TF-FVⅡa-TFPI-Xa 四聚体,从而中断外源性凝血途径级联反应。Golino 等研究 表明,TFPI 基因反向转录DNA(cDNA)转染动脉内皮细胞后, 可有效阻止血管内血栓形成,说明TFPI 对血栓性疾病具有很 好的治疗作用。近年发现应用重组TFPI(rTFPI)治疗可减少 血栓形成,而且rTFPI治疗脓毒血症的Ⅱ期临床实验也取得了 良好结果。
1 血栓的形成过程及分类 血栓形成是血小板粘附在血管内皮损伤后裸露的胶原表
面,粘附的血小板释出二磷酸腺苷(ADP)和血栓素(TX)A2促 使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓(血栓头部);内 皮损伤激活内、外源性凝血系统,在血小板小梁之间形成纤 维蛋白析出,纤维蛋白网之间网络大量红细胞,形成血栓体 部,最后局部血流停止、血液凝固,形成血栓尾部。
组织因子(tissue factor,TF),即凝血因子Ⅲ (factorⅢ),是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子。它存 在于血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞上,其中脑、肺、胎盘 中含量丰富。炎症、感染、内毒素、免疫复合物等可促使组织因 子合成和表达,并可释放到血浆中。各种原因引起组织因子活性 的升高将会导致血管内血栓形成,从而引发多种疾病。DIC、血 栓性疾病、内毒素血症、恶性肿瘤时,血浆组织因子水平升高, 反映凝血系统的激活。Falati 等采用共聚焦广视野显微镜实时 监测活体小鼠微循环中血栓形成过程, 发现TF 不仅参与血栓形 成的始动过程, 而且还参与血栓的不断增大以及血栓形成的整个 过程, 即血栓形成是循环中的TF 不断覆盖在血栓表面, 反复启 动凝血, 最终使血栓不断增加的过程。