手性与手性药物培训课件

生物选择性
手性药物在生物体内的选择性作用是其重要特性之一，某些手性药物只对特定的生物体系产生作用， 而对其他体系的影响较小。
手性药物与药效
手性药物的药效与其手性特征密切相关
手性药物的不同构型可能导致不同的药效，甚至可能产生相反的药理作。
药效的优化
通过合理的手性拆分和选择，可以优化手性药物的药效，提高药物的疗效和安全性。
法规与监管
随着手性药物市场的不断扩大和竞争加剧，各国政府将加强对手性药物的法规和监管，以 确保市场的规范和健康发展。这将为手性药物的未来发展提供更加明确的法规环境和保障 。
CHAPTER
05
手性药物的挑战与解决方案
分离纯化挑战
分离纯化难度大
手性药物中的对映异构体在物理和化学 性质上非常相似，难以通过常规方法进 行分离纯化。
利用手性试剂或手性催化剂，将 外消旋混合物中的一种对映体选 择性地进行反应，从而获得单一 对映体的手性药物。
不对称合成法
通过手性源物质，经过一系列的 化学反应，最终合成出单一对映 体的手性药物。
动力学拆分法
利用动力学拆分原理，通过连续 反应和分离步骤，将外消旋混合 物转化为单一对映体的手性药物 。
生物合成法
靶点验证
针对特定疾病靶点，筛选和验证具有疗效的 手性药物分子，提高药物研发的成功率和效 率。
手性药物的生产技术改进
要点一
绿色合成技术
发展高效、环保的合成方法，降低手性药物生产过程中的 能耗和废弃物产生。
要点二
连续流反应技术
利用连续流反应技术提高手性药物的产量和纯度，降低生 产成本。
手性药物的应用领域拓展
VS
高效分离技术需求
为了获得高纯度的单一对映异构体，需要 发展高效、高选择性的分离技术。

手性对映体药物活性差异有四种情况：
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
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(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
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4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
0 100
50 50
100％
（＋） （－）
0 100
50 50
100％ 0％
（＋） （－）
0％
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
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1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。

➢ （一）、直接从起始原料或试剂中引入
终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光
学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋
化的可能性及程度。
在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立
体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与
验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢四、结构确证
➢ （一）手性药物结构确证的基本原则 手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分
子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及 相互间的比例进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和重要性）
1、概念： 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一
致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右 手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手 性化合物
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指
标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构
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手性药物技术指导建议原则
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手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）通过不对称合成 ➢ 1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不
对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以 选取合适的反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进 行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反 应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过 程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。

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总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
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沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
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2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。

n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
手性药物的制备技术
P10488~112
拆分剂的种类
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例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
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P15818~119
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手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed Chiral Stationary Phase
Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术
1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
手性药物的制备技术
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临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HOLeabharlann HCH2OH(-) L-glyceraldehyde
手性药物的制备技术
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手性药物的制备技术

H OH
CH2
H
H 3C
N
O
CH3 N
H
HN CH3
S(+)-O xaprotiline 羟 丙 替 林 （ 抗 抑 郁 ） S (+ )/R (-)= 1 0 0 0
N H (+)-Lysergide 麦 角 二 乙 胺 （ 致 幻 剂 ） R (+ )/S (-)= 2 4 0 0 0
N
H
HS
C OH CH
C H 2O H
1 S ,2 S (+ )
NO 2
合霉素
H C OH
HO C H
H C N H C O C H C l2 C l2C H C O H N C H
C H 2O H
C H 2O H
1 S ,2 R (+ )
1R ,2 S (-)
CHO H OH HO H H OH H OH
氯霉素的立体异构体中只有一个是抗菌的。 (+) -葡
萄糖在动物代谢中起重要作用，有营养价值，但其左旋 体(-)不能被动物代谢也不能被酵母发酵。
NO2
NO 2
HO C H H C N H C O C H C l2 C H2O H 1R ,2R (-) 氯 霉 素
NO2
H C l2C H C O H N
CH2OH
D-葡萄糖
HOH
HO HO
HO
H H OH OH
H
β−D-吡喃葡萄糖
1.1 药物的手性：立体化学术语－2
分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane） 所致。

手性模型
手性介绍
碳原子在形成有机分子的时候，由于相连的4个原子或基团不同， 它会形成两种分子结构。这两种分子从分子的组成形状来看，它 们是两种分子。这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上 去互为对应。由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合， 就像左手和右手那样，称这两种分子具有手性，又叫手性分子。 因此这两种分子互为同分异构体，这种异构的形式称为手性异构， 有R型和S型两类。
手性药物
反应停
在手性药物未被人们认识以前，欧洲一些医生曾给孕妇服用没有经过拆分的消旋体药 物作为镇痛药或止咳药，很多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿，有的胎 儿没有胳膊，手长在肩膀上，模样非常恐怖。仅仅4年时间，世界范围内诞生了1.2万 多名畸形的“海豹婴儿”。这就是被称为“反应停”的惨剧。后来经过研究发现，反 应停的R体有镇静作用，但是S-对映体对胚胎有很强的致畸作用。
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手性的发展
光学活性一词用来解释手性物质与偏振光的相互作用，一 个手性分子的溶液能是偏振光振动平面旋转。这一现象由 让·巴蒂斯特·毕奥于1815年发现，并在制糖工业、分析化 学、制药领域中显示出了重要性。路易斯·巴斯德在1848 年推测出手性现象是源于分子。1961年反应停（沙利度 胺）因为强烈致畸作用而被全面召回，进一强烈致 畸作用2001年威廉·斯坦迪什·诺尔斯、野依良治、巴 里·夏普莱斯因在手性催化方面的贡献共享诺贝尔化学奖。
∙1995年3月，美国《科学》杂志报道在洛杉矶召开的“生物分子手性均一起源”的国 际会议上，与会的物理、化学、天文学家大多数认为，“没有手性就没有生命”， “手性起源先于生命”而不是生命自然选择了手性。
手性原则
2006年6月16日出版的英国《自然》刊发文章称，美国研究 人员发现，物质的固（体）-液（体）相平衡可能参与了生物 分子手性的形成。比如，氨基酸固（体）-液（体）相的平衡， 可以由刚开始时的小小的不平衡导致严重偏向一种手性形式， 即左旋或右旋。而这种现象出现在水溶液中，因而也可以解 释生命起源以前的左手性和右手性，即为何左右手性数量相 当的分子为何会转变成生物分子偏爱一种手性。而物质世界 中有活性作用的分子常常是左旋，如左旋糖苷。

2.手性药物的地位与发展趋势 随着对手性药物认识的不断深入，对药物立体异构体的 控制愈加严格。美国食品和药品管理局(FDA)在1992年 发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外 消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映 体各自的药理作用、毒性和临床效果。这就是说，如果 申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心， 开发者就得做三组(左旋体、右旋体和外消旋体)药效学、 毒理学和临床等试验。这无疑大大增加了新药以混旋体 形式上市的难度。而对于已经上市的混旋体药物，可以 单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利 保护。
二、手性药物的制备技术
手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控 制技术两部分组成。 在手性药物的制备和生产中，化学制备工艺和 生物制备工艺常常交替进行。
拆分、不对称合成和手性源合成三方面内容是 本章将要讨论的主要内容。
三、影响手性药物生产成本的主要因素
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
3.拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示， S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和 光学纯度t(光学纯度100%时，t=1）的乘积

手性与手性药物
1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为 “沙利度胺” 的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳， Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市 场。 两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出 生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停 而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧！
手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、 副作用小的优点，而且与创制新药相比，开 发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少， 成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也 蕴藏着巨大的经济效益。
然而，就在“反应停”声名狼藉之际，1965年， 一名以色列医生偶然发现了“反应停”对于麻风结 节性红斑有很好的疗效。随后又发现，“反应停” 还有可能用于治疗多种癌症。 对人类而言，反应停究竟是祸，还是福？ 现在我们知道，反应停是一种具有手性中心的 药物，其右旋体无毒，具有镇静作用；而左旋体虽 也可镇静，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸 作用。 仅仅这一句话，这一个看似简单的结论，这样 一种广泛存在的“手性药物”，给人类带来了50年 的恐慌，50年的恩怨，还有50年不懈的研究。
研究表明，不同的对映体在人体内的药 理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异， 大致有以下几个类别：
1 两种对映体的作用相同 这类药物的作用，往往是手性中心不涉及的 活性中心，属于静态类手性类药物。 多数Ⅰ类抗心律失常药的两种对映体具有类 似的电生理活性。 普罗帕酮、氟卡胺抗心律失常药的作用两种 对映体的作用是一致的。
1984年荷兰药理学家Ariens（阿利尼斯） 极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击 以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的 一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重 视。 2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学 家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催 化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前， 研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯 的手性药物，已成为许多实验室和医药公司 追求的目标。

α - CD ：适合较小的如含单苯基药物的对映体的分析 γ- CD ：适用于较大分子药物的分离，如甾体药物或含有稠环的药 物。 β- CD ：应用最广。对具有苯环、双环和多取代苯环的手性药物可 以实现良好的拆分。如巴比妥类药物和麻黄碱等
流动相：含水的反相系统和非水的有机系统均可 影响分离的因素：温度、pH、离子强度、流速
第21页/共50页
大环抗生素手性固定相
将包含多个手性中心的大环抗生素固定到硅胶上形成了一类 用于对映体拆分分析的新型手性固定相。
用于手性固定相制备的大环抗生素有：万古霉素、替考拉宁、 利福霉素和利托菌素A 。
第22页/共50页
蛋白质手性固定相：
以离子键（或共价键）和蛋白交联作用将蛋白质固定于硅胶上， 利用蛋白质分子与手性化合物分子间的立体选择性作用，进行药物 对映体分离，其机理一般有氢键、静电作用、疏水作用、离子对和 离子交换等作用。
❖手性配体交换试剂
将手性金属配体交换剂加入HPLC流动相中，形成三元非对映 体配合物，此配合物与固定相发生立体选择性吸引或排斥反应， 由于其结构稳定性和能量的差异，使对映体得以分离。
常用的手性配体交换剂为氨基酸及其衍生物与金属离子（Cu、 Zn、Ni、Cd等）的配合物。
易于与大多数醇类及胺类化合物反应而被分离。 光学活性氨基酸类
广泛用于胺、羧酸及醇类药物，尤其是氨基酸类，其衍生化法基于肽合（HPLC）
直接法
在分子间引入手性环境，即采用手性固定相或手性流动相不经柱前 衍生化直接分离药物对映体
1.手性固定相法（CSP）
连接在固定相上的手性识别剂，与药物对映体反应形成非对映体复 合物，然后作分离测定。分离的程度和洗脱顺序取决于复合物的相对强 度。
对衍生化反应的要求