免疫耐受英文课件

➢免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗 原特异性。
免疫耐受和免疫应答均是免疫系统的重要 功能，二者之间的平衡对于保持免疫系统和机 体的自身（内环境）稳定至关重要。在一定条 件下免疫耐受的诱导、维持或打破是免疫学研 究的关键科学问题。
第一节 免疫耐受的形成及表现
免疫耐受的形成
胚胎期或新生期
表位特点
有些表位（耐受原表位）易诱导耐受。 鸡卵溶菌酶N端的3个氨基酸（耐受原表位）→Treg↑ 抗原变异 HIV等病原体变异产生的模拟抗原→与抗原特异性T/B的受体结 合，不产生活化的第一信号→可致耐受
2. 机体因素
➢ 免疫系统状态
机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。 免疫抑制状态易诱导耐受。
后天
不成熟T/B细胞自身抗原或外抗原免疫耐受成熟T/B细胞
多种因素诱导
免疫耐受
特点：易建立，长期持续，不 易打破。
特点：可随诱导因素的消失 而解除，重新恢复对相应抗 原的免疫应答能力
一、天然免疫耐受
Owen的观察：
Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种异型Ag 所致的免疫耐受现象----胚 胎期嵌合体形成耐受。
第十五章
免疫耐受 Immunological Tolerance
提要
●免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答，具有特异性、记忆性、诱 导性。 ●免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受， 其形成机制不同。 ●影响免疫耐受形成的因素包括抗原、宿主和免疫方法等。 ●免疫耐受异常可导致多种临床疾病的发生、发展。诱导和维持免 疫耐受可防治超敏反应、自身免疫性疾病和器官移植排斥反应；解 除免疫耐受状态，激发免疫应答可促进机体对病原体和肿瘤的清除。

特异性
高
持续性 长期的，一时性的或终生
免疫抑制
免疫活性细胞发育 缺陷或增殖分化障碍 先天缺陷或人为产生， 如射线、免疫抑制药 物、抗淋巴细胞血清
无 一时性
第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原导致的免疫耐受
1.天然免疫耐受的发现 Owen于1945年首先报道 了在胚胎期接触同种异型 Ag所致的免疫耐受现象
免疫隔离部位 脑、眼的前房、胎盘等
生理屏障
抑制性细胞因子
第三节 免疫耐受与医学
建立免疫耐受
口服免疫原，建立全身耐受 静脉注射抗原，建立全身耐受性 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 脱敏治疗，防止IgE抗体产生 防止感染 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免
疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用
较短（～50天） TD-Ag和TI-Ag
TD-Ag高剂量 低剂量
可耐受 可耐受
可耐受 不耐受
TI -Ag高剂量
不耐受
可耐受
低剂量
不耐受
不耐受
2.抗原类型 蛋白单体 不能被APC提呈
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
小分子、可溶性、非聚合单体物质——耐受原
大分子、颗粒性、蛋白质的复合物——免疫原
1.抗原剂量 抗原剂量过低，不足以
低带耐受
激活T及B细胞 抗原剂量过高
诱导应答细胞凋亡,或诱
导调节性T细胞活化
抑制免疫应答
高带耐受
T细胞耐受与B细胞耐受的差异
耐受形成
T细胞耐受 极易
B细胞耐受 极难
耐受诱导期
较短（1～2天） 较长（～70天）

Induction of tolerance
an experiment of nature
Dizygotic twins in cows
Owen,1945
牛异卵双胎，构成血型嵌合体
Experimental induction of tolerance
Medawar 等的实验,证实了Owen 的观察，且揭示当体内的免疫细胞处于早期发育阶 段，人工可诱导其对“非己”抗原产生耐受。证实了Burnet 的推测，即在胚胎发育期， 不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。
表位不同：
天然鸡卵溶菌酶(HEL ）： N端氨基酸构成的表位(N端表位)能诱导Treg 细胞活化致免疫耐受； C 端氨基酸构成的表位，则诱导Th 细胞活化。
用天然HEL 免疫，因Treg 细胞活化，抑制Th 细胞功能，致免疫耐受，不能产生Ab； 如去除HEL 的N 端的3 个氨基酸，则去除其活化Treg 细胞的表位，而使Th 细胞活化， Th-B 细胞协同，B 细胞应答产生 Ab。
异种个体组织抗原等)
免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答
第一节 免疫耐受的形成
胚胎发育期，不成熟的T 及B 淋巴细胞接触抗原 (自身/外来抗原)，形成对所接触抗原的免疫耐受， 出生后再遇相同抗原，不予/不易应答。这种免疫 耐受长期持续，不会轻易被打破。
在后天过程中，原本对抗原应答的T 及B 细胞克 隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持 续一段时间，部分耐受可能随诱导因素的消失， 耐受亦逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应 答能力。
诱导耐受： 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。
4、抗原持续存在，在无活化APC细胞提供共 刺激信号时，单纯被自身抗原反复刺激的 特异T细胞，易发生活化后凋亡，对自身抗 原的特异性耐受。

Cell 2019;133:775
Treg比例的改变可引起疾病
(3) 免疫忽视 (immunological ignorance)
严能格够来作说为，自免身疫抗忽原视的并蛋不白是质免可疫能耐很受少。 要足以引起T细胞反应，MHC必须递呈10－ 100个以上的一样的肽。
一个细胞可以表达105种蛋白质，最多 产生大约3 X 107种自身肽片段。其中少于 1000种能够达到使T细胞反应的阈值，而能 与这1000种肽反应的细胞又绝大部分通过 克隆清除和克隆无能机制清除了。
自身反应性BCR的轻链由无害的链取代， 导致BCR的特
（3）B细胞在骨髓遭遇可 溶性抗原导致克隆失能
（4）天然发生的T调节细胞（nTreg）：
1. CD4＋CD25＋,表达转录因子Foxp3 2.在胸腺中产生, 需要MHC II类分子和胸腺皮质上皮
对于自身物质的识别能力不是由遗传决定 的，而是在胚胎发育中不断接触这些物质而 逐渐获得的。因此如果在发育早期接触了某 个外源物质，机体同样会将其认为自我，从 而产生耐受。
—Frank Macfarlane Burnet
B品系小鼠 A品系小鼠 C品系小鼠
注射细胞 皮肤移植
新生小鼠 6周后
皮肤移植
Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Nature 1953;172:603-606.
细胞帮助发育 3.是抗原特异的，对抗原的亲和力为中高
Nat. Immunol. 2019;6:327
T细胞胸腺选择的结果
Nat. Rev. Immunol. 2019;5:772
三、外周耐受的产生的机制
T细胞的外周耐受
与胸腺表达的自身抗原反应的T细 胞可通过阴性选择清除，或者生成 Treg，但是一些自身抗原仅在外周 组织特异表达，需要用外周耐受机 制控制。

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耐受原 （HGG）
不同时间
耐细受胞T＋正细常胞B
HGG
检测应答 （抗HGG）
HGG
耐细受胞B＋正细常胞T
检测应答 （抗HGG）
X射线照射受者
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T细胞和B细胞耐受特点比较
抗原 诱导期 维持时间 耐受形成
T细胞 TDAg 剂量高 / 低
短 1—2天 长，数月至数年
易
B细胞 TI Ag 剂量高
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建立免疫耐受
治疗移植排斥反应和自身免疫病等
1.口服免疫原
口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答。
应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→
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6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
✓脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 ✓产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑 制Th1类细胞功能。 ✓在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几 乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T 细胞克隆处于免疫忽视状态。 ✓正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调 节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。
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免疫忽视的机制：
1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T 2）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入
免疫忽视的打破：
感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用； (异嗜性抗原)
外伤：组织特异性抗原暴露增多； 相继APC活化、粘附分子表达增多，活化 初始T，效应TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。 随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量 1964年Mitchison的实验, BSA剂量在

(A)
B
(B)
B
B
B
(C)
B
B
Blocking of BCR
IV. Clinical significance of immunologic tolerance
1. The induction and maintenance of immunologic tolerance
2. The elimination of immunologic tolerance
Immunity
Control: signal Immunogenic Dose of BSA
100%
Low-zone tolerance High-zone tolerance
10-12
10-9
10-6
10-3
1.0
Priming dose of BSA,g
Experimental induction of tolerance at low and high doses of antigen
IFN-R IFN-
Immune regulation by ห้องสมุดไป่ตู้H
Idiotypic modulation of responses
According to the network theory, a series (or network) of anti-idiotype antibodies are induced during an immune response; these anti--idiotype antibodies act to upregulate the immune response in some cases and to downregulate it in other cases.

病原体抗原变异可引起免疫耐受。
病原体抗原变异，不仅使原有免疫力失效，也 会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应 答的T及B细胞抗原受体结合，却不能产生使细胞 活化的第一信号，而使细胞处于免疫耐受状态。
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（二）机体方面的因素与后天免疫耐受
每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
免疫耐受
（Immunological Tolerance）
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内容提要
概述：免疫耐受 免疫耐受的形成和表现 免疫耐受的机制 免疫耐受与临床医学
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➢免疫正应答——指机体免疫系统对外来抗原进行 应答，产生免疫应答的产物，破坏、清除抗原。
➢免疫负应答（不应答）——是指免疫系统对体内 组织细胞表达的自身抗原不应答，不产生应答产物， 不能将抗原破坏清除的免疫应答。
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免疫原 耐受原
免疫应答 无应答
细胞免疫 体液免疫 正免疫应答
免疫耐受 负免疫应答
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免疫耐受（immunological tolerance）：
指对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在 抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异 免疫效应细胞及/或特异性抗体，从而不能 执行正免疫应答的现象。
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4、抗原持续存在和后天免疫耐受：
在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被 自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，易发生活化 后凋亡，致对自身抗原的特异耐受。
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5、抗原表位特点和后天免疫耐受：
抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答，能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为 “耐受原表位”。

免疫耐受
免疫耐受的基本概念
免疫耐受（Immunological Tolerance）是指机体 免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性 和低应答性。 诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（Tolerogen） 不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。
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免疫耐受
• 免疫原 vs. 耐受原 • 自身耐受 • 缺乏自身耐受针对自身抗原的免疫反应
外周耐受总述
1. 成熟淋巴细胞失能状态-Anergy，Mature lymphocytes become incapable of responding to that Ag
2. 细胞凋亡-Induced to die by apoptosis 3. 调节性T细胞的抑制作用-Mature T cells are actively suppressed by Treg
2）Medawar等的实验证实---实验性免疫耐受 1953年，获得性免疫耐受
解释：胚胎期接触同种异型Ag诱导免疫耐受的形成, 特异性; 胚胎期、新生期易诱导耐受; 成年期困难得多
免疫耐受的特点：
✓ 耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞 被排斥、灭活或抑制。
✓ 未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受。 ✓ 在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对
5. 抗原表位特点： 鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端有能诱导 Treg细胞活化的抗原表位，但C端表位则诱导Th 活化，去除N端的3个AA可诱导免疫反应。
2）机体方面的因素
1. 年龄及发育阶段：与免疫系统的成熟度有关，胚 胎期、新生期易耐受； 2. 生理状态：单独应用抗原不宜诱导成年个体耐受， 与免疫抑制措施联合则可诱导耐受； 3. 遗传背景：某种遗传背景的个体对特定抗原呈先 天耐受，可能与其MHC遗传背景有关。

免疫耐受的研究热点
一. 有关免疫耐受的各种理论 1. 克隆选择学说 2. 危险信号假说---免疫系统并不能区分
“自我”与“非自我”成分,而只是区分 危险信号 3. ＤＮＡ全息识别假说---攻击还是耐受 则由多因素决定
二. Ｆａｓ/ＦａｓＬ在免疫耐受建 立中的作用
三 ＨＬＡ --Ｇ与妊娠耐受 四 ＣＤ4+Ｔh2在免疫耐受中的作用 五 临床应用免疫耐受的诱导
(3)抑制性Ｔ细胞的主动抑制作用及Ｔh1/ Ｔh2的平衡倾斜也起到一定作用。
口服耐受的机理及应用进展
ＯＴ的形成机制 : 1.克隆清除(凋亡 ) 2.克隆无反应性 3.主动抑制 4.旁观者抑制 影响ＯＴ形成的因素 :
IL12可阻止ＯＴ的形成, IL 4则可促进诱 导ＯＴ
ＯＴ在治疗免疫性疾病中的应用
打破免疫耐受
一.免疫原及免疫应答分子用于治疗肿 瘤如肿瘤多肽疫苗、B7基因转入肿 瘤细胞
二. 细胞因子及其抗体 IFN-γ、GM-CSF、抗TGF-β抗体
三.抗感染防止病原体产生抗原拮抗 分子
研究免疫耐受的意义
一. 理论方面 为阐明免疫应答和免疫调节的机制提 供依据
二. 医学上的应用 (一) I 超敏反应 1. 使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的
3. 抑制细胞的作用 Ts细胞产生TGF-β ,抑制Th细胞及CTL功能。
4. 免疫隔离部位抗原在生理条件下不致 免疫应答机制：
1. 生理屏障 2.抑制性细胞因子的作用，如 TGF-β、IL-4、IL-10
B细胞中枢耐受机制
1. B细胞与自身细胞膜抗原交联导 致"克隆排除"
2. B细胞与可溶性自身抗原结合导 致细胞“无能” IgM停滞在胞内, 而不表达于膜表面。

•B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原 •B细胞耐受持续时间短（数周） •多为高带耐受
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2、抗原类型
蛋白单体
不易被APC细胞提呈
T细胞不被活化
蛋白聚体
易被APC细胞提呈
T、B细胞活化
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3、抗原免疫途径 • 口服>静脉>腹腔>皮下>皮内 • 口服抗原易导致全身耐受，但可形成黏膜免疫
应答，------耐受分离现象（机制未明）
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（四）细胞因子的作用 （五）信号转导：负调控信号
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（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
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4、抗原表位特点
不同部位的表位，或诱导Th或诱导Tr（耐受原表 位），可诱导或抑制免疫应答
5.抗原变异
产生模拟表位，结合TCR/BCR ，不能产生第一信号
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(二)宿主因素与免疫ຫໍສະໝຸດ 受1.遗传因素MHC相关
2.年龄
胚胎期>新生儿期>成年期
3.免疫抑制措施 化疗、放疗、免疫抑制剂等
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第二节 免疫耐受机制
Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
Ags
Too low
No response No clonal deletion No clonal anergy
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Self-reactive T cell clones
Corresponding tissue specific
抗原特异性T/B克隆 后天 形成免疫耐受 对相同抗原不引起应答
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一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 于1945年首先报道了在胚胎期