抗菌药物的临床药理学

药理学——喹诺酮类、磺胺类及其他合成抗菌药一、喹诺酮类第一代：奈啶酸（1962）第二代：吡哌酸（1974），仅适用于泌尿道和肠道感染疗效差、耐药性发展迅速、应用日趋减少第三代：氟喹诺酮类（1979）诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、培氟沙星口服有效、副作用小、耐药性还未大量产生、发展迅速、临床广泛使用第四代：新氟喹诺酮类格帕沙星、加替沙星、莫西沙星、克林沙星【喹诺酮类药物抗菌作用机制】DNA回旋酶→干扰DNA复制◇对细菌选择性高，不良反应少。

（真核细胞不含有DNA回旋酶）【喹诺酮类共同特点】1.抗菌谱广、杀菌①尤其对革兰阴性杆菌作用强，包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用（环丙沙星最强）；②对部分革兰阳性菌，如金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用（左氧氟沙星最强）；③某些品种（环丙、左氧氟）对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用；④新喹诺酮类抗革兰阳性菌作用增强，特别是对肺炎球菌和葡萄球菌；莫西沙星还具有其他氟喹诺酮类所缺乏的抗厌氧菌活性。

阳盛阴不衰霸气抗厌氧2.口服吸收良好，体内分布广可进入骨、关节；氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星可进入脑脊液；血浆蛋白结合率低；t1/2较长；多数以原形经肾排泄，尿药浓度高；部分经肝脏代谢后，由肾排出；3.不良反应少，耐受性良好（1）消化道反应：常见恶心、呕吐、食欲减退。

氧氟沙星可致伪膜性肠炎。

（2）过敏：皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎（洛美沙星多见）等。

（3）中枢神经系统：头痛、眩晕等。

不宜用于中枢神经系统病史者，尤其癫痫病史者。

（4）关节软骨损害：所有氟喹诺酮类在在儿童可引起关节痛及肿胀故不应用于青春期前儿童或妊娠期妇女。

4.适用于敏感病原菌所致感染——四条道路清干净！（1）泌尿生殖道感染如：尿路感染、前列腺炎、宫颈炎；环丙沙星和氧氟沙星也可有效治疗淋菌和衣原体感染所致尿道炎和宫颈炎；（2）肠道感染可以杀死多种导致腹泻、胃肠炎和细菌性痢疾的细菌；也可有效治疗伤寒耐药菌株、其他沙门菌属感染及肠毒性大肠埃希菌引起的旅行性腹泻；（3）呼吸道感染环丙沙星和左氧氟沙星可有效治疗结核；左氧氟沙星和加替沙星、莫西沙星对衣原体、支原体和军团菌引起的上下呼吸道感染有效；（4）其他…二、常用的喹诺酮类药物—诺氟沙星（氟哌酸）—☆第一个氟喹诺酮类药，抗菌作用在第三代中最低。

第38章 抗菌药物概述第一节 常用术语抗生素：指某些微生物在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。

抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。

抑菌药：仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用。

磺胺类、四环素、氯霉素、红霉素。

杀菌药：不仅能抑制微生物生长繁殖而且能杀灭微生物。

青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类。

化疗指数：LD 50/ED 50(半数动物致死量/治疗感染动物的半数有效量 【化疗指数越大，表面该药物的毒性越小，临床应用价值高】第二节 抗菌药物的主要作用机制第三节 细菌的耐药性耐药性：因药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，又称抗药性。

交叉耐药性：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，若对未接触过的其他抗菌药也具有耐药性。

第四节 抗菌药物的合理选用抗菌药滥用易产生毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性。

一、抗菌药合理应用的基本原则： 1、尽早确定病原菌2、按照适应症选药：青霉素对链球菌(引起上呼吸道感染)和G 杆菌敏感，宜选用，不能 用青霉素者可用红霉素，链球菌不能用庆大霉素。

3、抗菌药的预防应用4、抗菌药物的联合用药5、防治抗菌药物的不合理使用：其他 感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发热原因不明者 不宜用抗菌药。

对比：药动学——药物剂量与效应关系 治疗指数：LD 50/ED 50(半数致死量/半数有效量） 【治疗指数大的药物相对较治疗小的药物安全】P23一、抑制细菌细胞壁合成：青霉素与头孢菌素类、万古霉素 阻碍肽聚糖的合成 二、改变细胞膜的通透性：包括两性霉素B 、多粘菌素和制霉菌素等。

三、抑制或干扰细胞蛋白质合成：氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。

四、影响核酸和叶酸的代谢（抑制DNA 、RNA 的合成）：喹诺酮类、利福平、磺胺类等。

抑制DNA 回旋酶 RNA 多聚酶竞争二氢叶酸合酶耐药性产生机制： 1、产生灭活酶 ⎩⎨⎧钝化酶（合成酶）水解酶 抗生素结构发生改变 失去抗菌作用 2、抗菌药物作用靶部位改变 3、改变细胞外通透性 4、增加代谢拮抗物6、患者的其他因素与抗菌药物的应用抗菌药的联合应用：病因未明而又危及生命的严重感染，单一药物不能控制的严重感染，或和混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；长期用药有可能产生耐受性者。

药理学抗菌药物的总结
抗菌药物是一类药物，用于治疗感染性疾病，其作用机制是抑制或杀死病原体的生长和繁殖。

以下是药理学抗菌药物的总结：
1. 抗生素：抗生素是一类来源于微生物的化合物，可以抑制或杀死细菌的生长和繁殖。

常见的抗生素包括青霉素、四环素、氨基糖苷类等。

抗生素通常通过不同的作用机制，如阻断细菌细胞壁的合成、阻断蛋白质合成等来发挥抗菌作用。

2. 抗真菌药物：抗真菌药物用于治疗真菌感染。

常见的抗真菌药物包括咪康唑、氟康唑等。

抗真菌药物的作用机制主要是通过抑制真菌的细胞膜合成、干扰真菌DNA合成等来发挥抗菌
作用。

3. 抗病毒药物：抗病毒药物用于治疗病毒感染。

常见的抗病毒药物包括利巴韦林、阿昔洛韦等。

抗病毒药物的作用机制主要是通过抑制病毒DNA或RNA的合成、阻断病毒的复制等来
发挥抗菌作用。

4. 抗寄生虫药物：抗寄生虫药物用于治疗寄生虫感染。

常见的抗寄生虫药物包括磺胺类药物、吡喹酮类药物等。

抗寄生虫药物的作用机制主要是通过干扰寄生虫的代谢、杀死寄生虫等来发挥抗菌作用。

总之，药理学抗菌药物通过不同的作用机制，抑制或杀灭致病微生物的生长和繁殖，从而治疗感染性疾病。

然而，药物的选
择应根据具体病原体类型、药物的毒副作用等因素综合考虑，以确保治疗的安全性和有效性。

DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.007·综述·6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）成功上市以来，以4-喹酮为母核（结构见图1），6 位碳（C-6）有氟原子（F）取代为特征的6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。

以我国为例，截至2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国FDA 批准的喹诺酮新药品种中6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。

然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。

少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。

由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。

例如，1999 年，曲伐沙星（trovafloxacin）上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，图 1喹诺酮母核4-喹酮结构图司帕沙星（sparfloxacin）由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星（gatifloxacin）因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。

2016 年7 月，美国FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。

抗菌药物的合理应用抗菌药物应用现状●高应用率●高不合理率●高耐药发生率●高失败率●高经费开支合理用药的四个前提一、掌握抗菌药物的药理学与临床药理学二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况四、理解有关法律、法规、规范与制度抗生素选择时需考虑的因素临床常见的致病菌●G+需氧球菌：金葡、表葡、α-溶血、β-溶血、非溶血链球菌、肺炎球菌、肠球菌●G-需氧球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、卡他莫拉菌●G-杆菌：肠杆菌科（大肠、肺杆、伤寒、变形、沙雷、志贺菌属等）、假单胞菌、不动杆菌、流感等●G+杆菌：单核细胞增多性李斯德菌●厌氧菌：脆弱拟杆菌、艰难梭菌、产气荚膜●其他：结核、真菌、支原体、衣原体抗生素的作用环节●抑制或破坏细菌细胞壁的合成：ß-内酰胺类、万古霉素、磷霉素●损伤菌体细胞膜：多肽类(多粘菌素)、制霉菌素、两性霉素B●干扰细菌核酸的合成：磺胺类、利福霉素、喹诺酮类●抑制细菌蛋白质的合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素类。

●其他：如抑制叶酸代谢。

抗菌药物的分类（一）●β-内酰胺类：青霉素、头孢霉素、碳青霉烯类、单酰胺类、头霉素类●氨基糖甙类●大环内酯类●喹诺酮类●磺胺类●四环素类●氯霉素类●林可胺类●多肽类●利福霉素类抗生素分类（二）●时间依赖型：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类、单酰胺类、大环内酯类、克林霉素●浓度依赖型：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素、万古霉素、阿奇霉素各类抗菌药物简介青霉素类●特点：杀菌作用强、毒性低; 新品种抗菌谱广、价廉; PG大剂量CSF浓度高；PG 不耐酶; 过敏反应率高●根据抗菌作用特点分类①作用于G+球菌：PG、苯唑西林（新青II）、甲氧西林（新青I）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林②广谱青霉素：抗菌谱扩大到流感杆菌、部分肠杆菌科细菌: 氨苄西林、阿莫西林、替莫西林、美西林③抗假单胞菌：羧苄、呋苄、磺苄、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林●适应证：肺炎、脑膜炎、淋病、梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、心内膜炎、败血症、皮肤软组织、腹腔及盆腔感染头孢菌素类第一代头孢菌素●特点：对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆等有活性；对ß-内酰胺酶不稳定；血半衰期大多较短，不易进CSF；对肾脏有一定毒性。

抗菌药物临床试验技术指导原则一、概述（一）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素，通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物和各种全合成抗菌药物。

前者如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖（脂）肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等抗生素，后者如磺胺药、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼等抗菌药。

此外尚包括本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如β-内酰胺酶抑制剂等。

本指导原则所涉及的抗菌药物，仅指具有抗细菌作用及抗细菌作用为主的药物。

（二）抗菌药物的应用与研究现状自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末，抗菌药物研发取得了巨大成功，已经成为临床不可或缺的有效治疗药物，在感染性疾病治疗和预防中广为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同时也导致了细菌耐药性的产生和增长，临床上出现了多重耐药、广泛耐药和全耐药的超级细菌。

抗菌药物的不合理应用促进了细菌耐药性的增长。

近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升，抗菌药物研发明显减缓。

进入二十一世纪，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标，尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌以及耐多药铜绿假单胞菌等所致感染。

抗菌药物的研发还囊括了难治性感染的治疗、重大疾病用药、公共卫生发展需求等方面，以满足目前尚无安全、有效治疗药物的临床需求。

（三）抗菌药物的临床试验抗菌药物的临床试验应遵循药物研发的基本规律，遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的相关要求，通过进行临床药理学研究（如耐受性、药代动力学、药物相互作用等）、探索性临床治疗研究（如探索目标适应证、给药途径、给药剂量范围、给药频次和疗程等）和确证性临床治疗研究，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供充分依据。