端粒酶与肿瘤

端粒酶在肿瘤治疗中的应用随着科技的快速发展，癌症的治疗也在不断进步。

其中，端粒酶在肿瘤治疗中的应用备受关注。

端粒酶作为一种酶类，有着很多重要的生物学职能，与人体的衰老、疾病进程密切相关。

通过对其在肿瘤治疗中的应用进行深入研究，我们不仅可以更好地了解它的作用，还能为治疗肿瘤提供更多的方案。

首先，什么是端粒酶？它是一种对DNA链末端的保护酶，能够延长端粒（一种DNA分子末端的重复序列）的长度和稳定性，从而防止DNA端的进一步缩短。

缩短的DNA端会导致DNA损伤、染色体错构等问题，进一步导致DNA重组，紊乱细胞的生命活动及基因表达，损伤细胞遗传物质和细胞凋亡等现象。

过度活化的端粒酶会增加细胞前体细胞的分裂频率和次数，使其具备不正常的增殖能力，为细胞的衰老和癌变埋下隐患。

端粒酶与癌症的关系也已经被广泛关注。

癌细胞通常表现出一些特殊的生物学行为，比如吞噬超过正常细胞水平的营养物质、增强生长及分裂能力、避开细胞周期中的自我保护机制等等，而端粒酶正是以一种形式与这些行为密切相关。

研究表明，大多数癌细胞都会显著增加端粒酶的活性，从而延长自身端粒的长度，为细胞增殖和复制提供必要的支持，因此研究端粒酶的功能，尤其是在肿瘤治疗中的作用，便成为了减缓和控制癌症传播的探讨重点。

在当前的癌症治疗领域中，通常采用化疗、放疗和手术的综合手段进行治疗，但这些方法会给人体造成一定的创伤和副作用。

而端粒酶作为一种新型的治疗手段，具有副作用小、疗效好等优点，因此逐渐受到了越来越多的研究人员的重视。

目前，对端粒酶在肿瘤治疗中的应用主要是针对癌细胞活性的干扰及调控。

例如，一些研究表明，在端粒酶的干扰情况下，癌细胞会关闭细胞周期中S期转录，从而影响组织的新陈代谢，减少癌细胞的可塑性和增殖能力。

此外，端粒酶还可通过抑制DNA开端的损伤和凋亡途径进行治疗。

研究表明在使用端粒酶在癌细胞中干扰蛋白，且与DNA修复途径相关的多种蛋白上调的情况下，可以促进细胞的凋亡，从而起到一定的治疗作用。

qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcv bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqw ertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuio pasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvb nmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwe rtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiop asdfghjklzxcvbnrtyuiopasdfghjklzxcv bnmrtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq端粒和端粒酶与肿瘤 发生的研究进展 学 院 ：生命科学学院专 业 ：生物工程 姓 名 ： 指导老师：关键词端粒酶;端粒酶抑制剂;肿瘤治疗在诸多探索中，肿瘤细胞永生化的“端粒 端粒酶学说”已为越来越多的研究结果所证实。

已有的研究表明，80%～90%的恶性肿瘤中均有端粒酶的活性表达，而大多数体细胞无端粒酶的活性，由此可见端粒酶的激活在细胞永生化及肿瘤的形成中具有十分重要的作用。

近年来端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。

AA几种肿瘤常用检测方法1．端粒酶活性检测很多恶性肿瘤中都能检测到端粒酶活性,端粒酶可以作为诊断这些肿瘤的生物学标志。

在某些肿瘤中,端粒酶表达会随着肿瘤的进展而上调,因此又可作为肿瘤恶性度评价的一个指标。

端粒酶常用检测方法1) TRAP 法:端粒酶是由蛋白质和RNA 构成的逆转录酶,可以用自身的RNA 为模板合成端粒DNA 而避免端粒的缩短。

人大部分体细胞都不表达端粒酶。

由于“末端复制问题”的存在,端粒在每次细胞分裂后就会缩短一点,当端粒缩短到一定程度就无法维持染色体的稳定,细胞最终衰亡。

恶性肿瘤中端粒酶却能被重新激活而使细胞获得永生化。

自从Kim创立了端粒重复序列扩增法(telomeric repeat ampli-fication protocol ,TRAP) 检测端粒酶的活性以来,大约85 %的恶性肿瘤被检测出具有端粒酶活性。

在目前的肿瘤标志物中,端粒酶是惟一能在大部分肿瘤中都以高阳性率检测到的物质,因此端粒酶是一个很好的肿瘤诊断标志。

该方法非常敏感,只要有10 个阳性细胞存在就可以检测出其端粒酶活性。

但是除了恶性肿瘤外,端粒酶活性也在一些正常细胞中被检测到,特别是有增生能力干细胞和活化的淋巴细胞,另外如甲状腺腺瘤和肠腺瘤等一些良性肿瘤中也能检测出端粒酶活性,从而使TRAP 法得到的结果复杂起来,因此光用定性的方法有时很难确认恶性肿瘤。

但不少研究发现正常组织和良性肿瘤中端粒酶的活性相对较低,所以可以用定量的方法进一步鉴定。

传统的TRAP 法无法对端粒酶活性做准确定量。

现在有人把实时PCR 技术与传统的TRAP 法相结合发明了实时定量TRAP 法( realtime quantitative telomeric repeat amplificationprotocal ,RQ2TRAP) ,能够对端粒酶活性进行较精确的定量,为良恶性的鉴别诊断提供了有效的手段。

但由于设备和试剂很昂贵,目前还难以普及。

端粒、端粒酶与肿瘤端粒(即染色体末端)的发现已有很长的历史，但对其结构、功能、合成及其重要意义的认识，近年来有了很大进展。

本文就端粒、端粒酶的研究进展以及他们与肿瘤的关系综述如下。

一、端粒(一)端粒的结构端粒是位于染色体3′末端的一段富含G的DNA重复序列，端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物细胞中，具有特殊的功能。

不同种类细胞的端粒重复单位不同，大多数长5～8bp，由这些重复单位组成的端粒，突出于其互补链12～16个核苷酸内［1］。

人类端粒由5′TTAGGG3′的重复单位构成，长度在5～15kb范围［1，2］。

与端粒特异性结合的是端粒结合蛋白，迄今为止，只在少数生物中确定了端粒结合蛋白的结构及表达基因，然而端粒结构与功能的保守性说明，这些端粒结合蛋白的特性可能普遍适用于其他真核生物。

hng等［3］在人类细胞中发现了一种端粒结合蛋白，但人类染色体末端的DNA-蛋白复合体的结构还不清楚。

(二)端粒的功能端粒高度的保守性说明，端粒具有非常重要的作用。

其主要功能包括：1.保护染色体末端：真核生物的端粒DNA-蛋白复合物，如帽子一般，保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解，同时可能还有防止端粒酶对端粒进行进一步延伸的作用［1］。

改变端粒酶的模板序列将导致端粒的改变，从而诱导细胞衰老和死亡［4］。

2.防止染色体复制时末端丧失：细胞分裂、染色体进行半保存复制时，存在染色体末端丧失的问题［5］。

随着细胞的不断分裂，DNA丧失过多，将导致染色体断端彼此发生融合，形成双中心染色体、环状染色体或其他不稳定形式。

端粒的存在可以起到缓冲保护的作用，从而防止染色体在复制过程中发生丧失或形成不稳定结构［1］。

3.决定细胞的寿命：染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟〞［6］。

4.固定染色体位置：染色体的末端位于细胞核边缘，人类端粒DNA和核基质中的蛋白相互作用，以′TTAGGG′结构附着于细胞核基质(包括nulearenvelpe和internalprtEin)［3］。

端粒酶的作用机制
端粒酶通过延长端粒序列来增加染色体稳定性，从而维持细胞寿命。在正常细胞中，随着细胞分裂次数的增加 ，端粒序列逐渐缩短，当端粒缩短至一定程度时，细胞进入复制停滞期或凋亡。而在肿瘤细胞中，端粒酶的表 达水平较高，能够维持端粒序列的长度，使肿瘤细胞逃避正常的细胞衰老和死亡过程。
端粒酶与肿瘤的关系
端粒酶活性可以预测肿瘤的预后，为患者和医生提供参 考。
04
端粒酶作为肿瘤标志物的 前景和挑战
提高检测灵敏度和特异性
总结词
提高端粒酶作为肿瘤标志物的检测灵敏度和特异性是 关键的挑战之一。这需要深入研究端粒酶的生物学机 制和肿瘤细胞中端粒酶的表达调控机制，以发现更特 异和敏感的检测方法。
详细描述
目前，已经有一些基于端粒酶的肿瘤标志物检测方法 ，如端粒酶活性检测、端粒酶RNA检测等。但是，这 些方法的灵敏度和特异性还需要进一步提高。例如， 一些非肿瘤疾病或良性疾病中也可能出现端粒酶活性 升高的情况，这会给诊断带来一定的干扰。因此，开 发出更特异和敏感的检测方法是非常重要的。
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《端粒酶作为肿瘤标志物的 研究进展》
2023-10-29
目 录
• 端粒酶概述 • 端粒酶的检测方法 • 端粒酶作为肿瘤标志物的应用 • 端粒酶作为肿瘤标志物的前景和挑战
01
端粒酶概述
端粒酶的生物学作用
端粒酶的组成
端粒酶是由RNA和蛋白质组成的复合体，其中RNA为模板，提供端粒重复序列，蛋白质为催化酶，促进端粒 DNA合成。
端粒酶研究的历史与现状
端粒酶的发现
20世纪80年代，科学家们发现了端粒酶，并认识到其在维持染色体稳定性和细胞寿命中的重要作用。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究

端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制肿瘤是一种严重影响人类健康的疾病，其发生和转移机制一直备受研究者的关注。

近年来，关于端粒酶在肿瘤发生和转移中的作用机制的研究也引起了广泛关注。

本文将从端粒酶的功能、调控及其在肿瘤中的角色等方面，对其作用机制进行探讨。

1. 端粒酶的功能及调控端粒酶是一种保守的核酸酶，主要负责细胞端粒的延伸。

端粒是由TTAGGG序列组成的位于染色体末端的DNA序列，其主要作用是保护染色体的稳定性，防止染色体的断裂和融合。

而端粒在正常细胞中随着细胞的分裂而逐渐缩短，当端粒长度缩短到一定程度时，细胞进入老化状态或发生凋亡。

为了保持细胞持续增殖，肿瘤细胞通过激活端粒酶维持端粒长度，从而逃避老化和凋亡信号的调控。

端粒酶主要由两个亚基组成：端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶RNA (TR)。

TERT通过逆转录的方式引导TR合成端粒DNA序列，从而使端粒长度保持在一定范围内。

除此之外，端粒酶的活性还受到多种蛋白质的调控，比如端粒酶反义RNA （TERRA）和端粒结合蛋白等。

2. 端粒酶在肿瘤发生中的作用机制端粒酶在肿瘤发生中扮演着至关重要的角色。

一方面，肿瘤细胞中端粒酶活性的激活可以维持端粒的长度，从而使细胞可以无限次地增殖。

这一特性被认为是肿瘤细胞不受限制地分裂和扩张的重要保证。

研究表明，大多数肿瘤细胞都表达着高水平的端粒酶，并且其活性与肿瘤的侵袭和复发有关。

另一方面，端粒酶的激活也与肿瘤的起源和发展密切相关。

研究发现，在正常细胞中，端粒酶的活性被抑制，以避免细胞无限增殖导致的异常细胞扩张。

然而，当细胞遭受到外界的致癌因素或内部突变的影响时，端粒酶的活性可能会被激活，导致肿瘤的发生。

例如，在肺癌等肿瘤中，端粒酶的活性常常显著上调，与肿瘤的分级和预后密切相关。

3. 端粒酶在肿瘤转移中的作用机制肿瘤的转移是肿瘤恶化和预后不良的主要原因之一。

端粒酶在肿瘤转移中也发挥着重要的作用。

研究发现，端粒酶的过度活化可以促进肿瘤细胞的转移和侵袭能力。

由三个主要亚单位构成： 端粒酶 Ｒ Ａ 端粒酶逆转录酶和端 Ｎ、 粒酶结合蛋白。
１１ 端粒酶 Ｒ Ａ ｈＲ 端粒酶 Ｒ Ａ是第一个被克隆的端 ． Ｎ （Ｔ ） Ｎ
粒酶组分。因为端粒酶延长功能能被核糖核酸酶 Ａ消除， Ｇｅ ｅ和 Ｂａ ｂｒ猜测应有一构成整体所必需的 Ｒ Ａ组分 ｒｄｒ ｌ ｋｕ ｉ ｃ ｎ Ｎ
延长等方面起重要作用［ （ ｓ ］
不同的转录因子调节 ｈＥ Ｔ在不 同的细胞 内含物 中的 ＴＲ
一个核昔酸。端粒酶几乎能延长所有富含 Ｇ的单链 Ｄ Ａ寡 Ｎ 核昔酸， 添 加 的序 列总 是含 有 同样 的 ６个 碱 基 的端粒 新
Ｄ Ａ Ｎ — Ｔ＇ Ｇ 。端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶， ＩＧ Ｇ Ｇ 它
酶 Ｒ Ａ这两个组分 可组成端粒 酶最小 的催化核心。由于 Ｎ Ｔ Ｒｓ Ｅ Ｔ 内逆转录酶（Ｔ 区的残基突变导致端粒酶活性消失， Ｒ） 说明／ 显示此区组成端粒酶的催化核心。在四膜虫属和人类 ， Ｔ Ｒ 保守的逆转录酶区外氨基酸对体外端粒酶的活性也相 ＥＴ 当重要。Ｔ Ｒ 氨基和竣基端相当小的缺失能使其消除活性。 ＥＴ Ｔ Ｒ 内的 Ｎ端残基对 多种功能 是重要 的， 括 与端粒 酶 ＥＴ 一 包
代延长（Ｌ） ＡＴ途经维持端粒的长度［ 。同样， １ ４ １ 在体外获得永
生的细胞通过激活端粒酶或 Ａ Ｔ Ｌ 逃脱正常增殖能力的限制。 端粒酶或 ＡＴ Ｌ 机制存在于绝大多数肿瘤细胞 中以通过添加 端粒重复序列而维持端粒的长度。 ４ 端粒相关因子与肿瘤发生 对端粒功能的观察和推测可预期下列可能由于端粒功能 障碍而致病（ 包括癌） 。最明显的作用是在端粒长度的维持 ， 甚至由端粒长度维持机制（Ｍ ） Ｔ Ｍ 的脱离常规的激活下延长 时， 使初期的癌细胞突破衰老屏障。更为精细的作用（ 虽然尚 无证据）可能为过度的端粒酶激活或 Ａ Ｔ ， Ｌ 样功能在一些发 展过程不同的正常组织间隙产生增加的端粒长度保留， 允许 在致瘤突变发生时异常克隆的扩展。 增强的端粒缩短可在许多情况下观察到：ｏｎ Ｄｗ 综合征、 Ｗ ￣ 综合征、 巴综合征（ ｅ 路一 毛细管扩张失调症）先天性角 、 化不良等， 大多数情况下， 遗传异常和端粒缺陷的关系还不清 楚， 原则上可归于： ①增加了活性的和（ 增加了有效利用端 或） 粒的核酸外切酶。②由于类似于那些酵母内对端粒序列快速 丢失有责任的重组事件使端粒过度丢失。③在发育或出生后 一些时期端粒补偿机制的不足（ 端粒酶或假想的正 Ａ Ｔ Ｌ 样功

端粒、端粒酶与肿瘤端粒（telomere）、端粒酶（telomerase）与肿瘤的关系是近年来受到国际医学界高度重视的研究热点。

肿瘤细胞尤其是恶性肿瘤细胞常常因获得永生性（immotality）而具有了无限制增殖能力，而肿瘤细胞无限增殖能力的维持则依赖于端粒酶的激活及端粒的稳定。

大量的研究表明，在各种类型的恶性肿瘤中几乎都发现有端粒酶的异常高表达。

1 端粒端粒实质上即真核生物染色体末端的特殊结构，由一段串联重复的富含鸟嘌呤碱基DNA序列及相关蛋白组成。

端粒的重复长度在各物种并不相同，如人类为5～20kb，大鼠为20～100kb，小鼠为100～150kb。

端粒一方面具有稳定染色体末端、防止染色体的异常重组、端-端融合及染色体丢失等作用，另一方面端粒长度维持在一定范围之内又是细胞有丝分裂正常进行的保证。

染色体DNA在沿着5′-3′方向复制过程中，由于DNA聚合酶不能进行全长复制酶的催化活性单位。

1.1 人类酶端粒酶RNA端粒酶RNA为端粒酶的主体结构，含有编码端粒的模板区、端粒酶蛋白结合区等。

hTR 长约450个碱基，模板区序列为5′-CUA ACC CUA AC-3′，逆转录合成人端粒TTAGGG重复结构。

端粒酶RNA不能激活端粒酶，也就是说端粒酶RNA不能调节端粒酶活性。

1.2 端粒酶相关蛋白最近，在哺乳动物小鼠和人端粒酶中分离出端粒酶相关蛋白，并克隆了编码TP1的基因（40）。

TP1蛋白在近N端区与四膜虫的P80有许多相同氨基酸序列，说明TP1存在保守区：在近中间区，有一个A TP/GTP结合位点；在近C端区，有一个WD-40重复序列，WD-40重复序列是已知存在一类称WD-40家庭蛋白中，是一个具有蛋白结合功能的重要结构，提示TP1可能与其它蛋白结合（如：端粒蛋白），帮助端粒酶更好地发挥合成端粒功能。

TP1与端粒酶活性的关系，目前还不很清楚，在检测一些端粒酶阳性的肿瘤细胞和端粒酶阴性的正常组织的TP1mRNA，显示无明显差异。

多标志物联合检测
端粒酶作为单一标志物可能难以 满足所有类型肿瘤的检测需求， 未来可以考虑与其他肿瘤标志物 进行联合检测，以提高检测的准
确性和全面性。
个体化医疗应用
针对不同个体、不同肿瘤类型的 端粒酶活性差异，建立个体化的 参考值和治疗方案，以实现更为
精准的个体化医疗。
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端粒酶在乳腺癌中的研究
乳腺癌细胞端粒酶表达上调
乳腺癌细胞中端粒酶的表达水平显著高于正常乳腺细胞，这有助于乳腺癌细胞的快速增殖和永生化。
端粒酶抑制剂作为乳腺癌治疗策略
针对端粒酶的治疗策略已成为乳腺癌研究热点，通过抑制端粒酶活性，可望实现乳腺癌细胞生长抑制 和凋亡诱导。
端粒酶在结直肠癌中的研究
要点一
端粒酶作为肿瘤标志物的优势
敏感性高
端粒酶在肿瘤细胞中的活性显著 高于正常细胞，因此其作为肿瘤 标志物具有较高的敏感性，能够
更准确地检测出肿瘤的存在。
特异性强
端粒酶的活性与特定类型的肿瘤关 联性强，因此可以用于鉴别不同种 类的肿瘤，具有较高的特异性。
早期检测
端粒酶在肿瘤形成早期就已经表现 出活性增强的特点，因此有可能用 于肿瘤的早期检测和预防。
端粒酶作为肿瘤标志物的
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目录
• 端粒酶简介 • 端粒酶作为肿瘤标志物的原理 • 端粒酶在不同类型肿瘤中的表现 • 端粒酶作为肿瘤标志物的优势、局限性及
挑战
01 端粒酶简介
端粒酶的定义与功能
定义
端粒酶是一种核糖核蛋白复合物 ，具有逆转录酶活性，能够延长 端粒DNA序列。
功能
端粒酶在细胞分裂过程中，能够 维持染色体端粒的长度和稳定性 ，从而确保细胞的正常增殖。

其中一个机制可能与 p53 有关 。 p53 功能丧失 或突变是大多数人类癌变的特点 ,大约 50%的乳腺 腺癌和 40% ～60%的大肠癌发现有 p53 基因缺失 。 在缺失端粒酶的裸鼠中 ,端粒的功能失调和 p53的丢 失 ,造成裸鼠细胞有亲癌性和癌症的早发性 [ 5 ] 。可 见 ,端粒酶在肿瘤发生发展过程中的作用 ,与 p53有 一定的关系 ,尤其是与 p53是否发生突变有关 。
Ko sciolek等 [ 13 ]的实验证实 ,无论是针对 hTERT 编码基因还是 hTR 的 RNA 干扰都能明显抑制多种 肿瘤细胞的端粒酶活性 。 3. 2 端粒酶抑制剂治疗肿瘤的研究 目前国内外以 抑制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗研究较多 ,主要有 以下几个方面 。 3. 2. 1 作用于端粒酶的抑制剂 : ( 1)针对 hTR 的端 粒酶抑制剂 :即通过影响端粒酶 RNA 的模板的作用 来抑制端粒酶活性 。主要策略是利用核酶和反义 RNA 针对 hTR 来抑制端粒酶的活性 [ 14 ] 。 1995年 ,首 次报告了针对 hTR 而使用的反义寡核苷酸 ,并作为 首 个 端 粒 酶 抑 制 剂 。其 中 最 具 代 表 性 的 就 是 GRN163。被这种低聚物干扰的细胞 ,至 100 多天以 后最终死亡 ,端粒酶活性都被抑制在非常低的水平 。 在体外进行的临床前试验证明 , GRN163很可能是在 体内也有抗肿瘤活性 ,已经进入临床试验阶段。 GRN163 是第一个进入临床试验的端粒酶活性抑制
实时定量 PCR 技术 、细针抽吸等方法与传统的 TRAP相结合检测端粒酶 ,其结果在灵敏度与特异度
方面更加可靠 ,使得利用端粒酶对肿瘤进行诊断或分 期的可行性提高 。
然而 ,端粒酶作为肿瘤诊断的标志物也有一定的 局限性 。由于人体的生殖细胞 、再生细胞也有一定的 端粒酶表达 ;约 20%的肿瘤不表达端粒酶 ,正常鼻咽 黏膜中端粒酶可呈阳性 ,故不宜用于鼻咽原位癌诊 断 [ 10 ] ;所以利用端粒酶作为肿瘤的诊断乃至治疗靶 点还有待进一步商榷 。

人体内有一些正常细胞也有端粒酶的活性，如生殖细 胞、骨髓细胞、造血干细胞等增殖活跃的细胞. 胞、骨髓细胞、造血干细胞等增殖活跃的细胞. 甚至，正常口腔粘膜上皮细胞、半数的肝炎组织以及绝 大多数肝硬化组织中也能检测出弱阳性的端粒酶活性。 因此利用目前多为定性和半定量的端粒酶活性测定容易 受到弱阳性的细胞的干扰，称为假阳性。
端粒Байду номын сангаас抑制剂研究进展
1.控制端粒延长靶点的物质 1.控制端粒延长靶点的物质 （1）改变端粒结构导致的端粒酶活性失常 （2）端粒结合蛋白与端粒活性抑制 2.抑制端粒酶结构和功能靶点的物质 (1)针对端粒酶RNA模板抑制端粒酶活性 (1)针对端粒酶RNA模板抑制端粒酶活性 (2)针对端粒酶的逆转录酶性质抑制端粒酶活性 (2)针对端粒酶的逆转录酶性质抑制端粒酶活性 (3)针对端粒酶促反应底物抑制端粒酶活性 (3)针对端粒酶促反应底物抑制端粒酶活性 (4)针对端粒酶的DNA锚着区抑制端粒酶活性 (4)针对端粒酶的DNA锚着区抑制端粒酶活性 (5)磷酸酯酶2A对端粒酶活性的抑制 (5)磷酸酯酶2A对端粒酶活性的抑制 (6) PKC抑制剂对端粒酶活性的抑制 PKC抑制剂对端粒酶活性的抑制 (7)一些小分子化合物对端粒酶活性的抑制 (7)一些小分子化合物对端粒酶活性的抑制
人体细胞必须克服两个障碍而得以增殖
第一个，被称为衰老，涉及p53和Rb的抑癌途径。 第一个，被称为衰老，涉及p53和Rb的抑癌途径。 这些途径的失活可以导致某些寿命的延长。然而， 这些失活并不足以导致永生化。和往常一样，正 常DNA聚合酶无法完全复制染色体末端的DNA， DNA聚合酶无法完全复制染色体末端的DNA， 他们的端粒会缩短。端粒持续缩短，直到细胞达 到第二增生板块，被称为危机，特征为染色体的 不稳定，终端到终端的融合，和细胞死亡。若细 胞需要生存并无限增殖，通过替代机制触发端粒 酶的表达，维持稳定的端粒DNA 酶的表达，维持稳定的端粒DNA 是必不可少的。

' 第 26卷 第 2期 黄 石 理 工 学 院 学 报V o.l 26 N o. 2 2010年 4月JOURNA L O F HUANG SH I INST ITUT E OF TECHNOLOGYA pr. 2010do:i 10. 3969 / .j issn. 1008- 8245. 2010. 02. 013端粒酶与肿瘤的研究进展陈玉华(黄石理工学院 医学院, 湖北 黄石 435003)摘要: 端 粒及端粒 酶已成为生 命科学和医 学的研究 热点, 端粒酶在癌 症发生发 展中起重要 的作用。

端粒酶是一种逆转录酶, 它的存在解决了染色体复制末端缩短 问题, 同 时认为端 粒酶的过度 表达与细 胞的永生化 和癌变直接相关。

随着人们对端 粒及端粒酶结构和功能认识的深入, 在临床上以端粒 酶为靶标治疗肿瘤已取 得积极进展。

文章综述了端粒酶 与肿瘤的关系, 以及端粒酶在治疗肿瘤方面的应用。

关键词: 端粒; 端粒 酶; 肿瘤中图分类号: R73 文献标识码: A 文章编号: 1008- 8245( 2010) 02- 0043- 03Advance in Research of Telomerase and TumorCHEN Yuhua( Schoo l o fM edic ine, H uangshi Institu te of Techno logy, H uangsh iH ube i 435003)Abstrac t: T elom ere and te lm om erase have becom e the focus of bio log ica l and m edica l study. Th e telom erase plays an im po rtant role in the deve lopm ent o f cancer. T e lom erase is a k ind of reve rse transcriptnpl enzym e that can so lve the end- replication problem. The over expression of te lom erase is directly re lated to ce ll imm orta liz ation and canceration. W ith people s' increas ing unde rstand ing o f the function and struc ture of te lom ere and telom erase, prog ress has been a ch ieved in c linical trea tm ent o f tumo r by te lom erase. Th is paper has rev iewed the c lose re la tionsh ip betw een tum or and telom erase and the applica tion o f telom erase in the trea tm en t of tumo r.K ey word s: telom ere; te lome rase; tum or为靶 标的肿 瘤 诊 断 治疗 已 取 得 进 展 , 本 文 就 端 粒0 引言临床 上恶 性肿瘤 已 成 为威 胁 人 类生 命 和 健康 的 常见 病之 一。

(四)、function Allow cells to distinguish the chromosome ends from double strand DNA breaks Prevent the degradation or fusion of chromosome ends, and is essential for maintaining the integrity and stability of eukaryotic genomes Indirctly influence gene expression The clock of life
Crisis or mortality mechanism2(M2) After disruption of the cell-cycle control pathways( and M0 and M1) by, for example, DNA tumor viruses, the telomeres shorten still further, until one or more becomes dysfunctional. At this time, as a consequence of telomeric fusions, many dicentric chromosomes and anaphase bridges form and result in much cell death. This checkpoint on the pathway to immortality is known as crisis or mortality mechanism 2.
Two states: A closed, protected form An open, unprotected form If no telomerase, cell may sense the open form as a dysfunctional telomere. The dysfunctional telomere may then signal a senescence arrest or cell death, depending on the integrity of genes that control and implement the senescence/telomere checkpoint.

端粒在肿瘤发生中的作用一．端粒：端粒DNA序列高度保守，人类端粒由TTAGGG重复序列构成，长度大约2～15kb，方向5’一3’指向染色体末端。

端粒在染色体末端形成T环，防止染色体重排和末端融合，同时保护着编码DNA序列，以防DNA在复制中丢失，在维持染色体稳定性中起重要作用。

不同个体的端粒长度各异，不完全复制机制使得细胞每分裂一次，端粒缩短50～100 bp。

当端粒长度缩短到某一关键值时，细胞将失去复制能力，步入老化、凋亡或恶变。

二．端粒，端粒酶与肿瘤的关系：端粒的长短与癌症的发生率和死亡率相关，Willeit等通过对787名参与者进行10年的随访发现端粒的长度与癌症的发生率和死亡率呈负相关，端粒越短者癌症的发生率和死亡率越高。

当端粒长度缩短到某一关键值时，将会引起基因突变、DNA断裂和基因重组，p53基因在细胞周期中起监视作用，可以将错配的基因修复；对于无法修复的大片段基因异常，则启动凋亡程序(I期死亡)，将细胞退出细胞周期，有效地抑制了错误信息的传递。

抑癌基因(如p53或Rb)的突变、失活。

使细胞可以绕过I期死亡，继续分裂约20～30个周期，最终端粒缩到非常短，不再能保护染色体的末端。

这些双着丝粒或基因重组细胞将进入Ⅱ期死亡，细胞迅速凋亡。

逃过Ⅱ期死亡危机的细胞端粒酶阳性，基本上获得了无限复制的能力。

端粒酶活性主要受人端粒酶反转录酶(hTERT)基因和人类染色体端粒酶mRNA(hTERC)基因调控，二者分别编码端粒酶的逆转录酶和RNA模板。

端粒酶活性的上调与hTERT基因过表达相关，hTERC基因无关。

hTERC基因在正常细胞和癌细胞中均可表达，hTERT基因主要表达于癌细胞中，正常细胞不表达或仅有少量表达。

TERT基因启动子区有细胞核因子(nuclearfactor N F )一K B 反应元件，细胞因子通过转录调控或翻译后调控机制调节端粒酶活性。

端粒酶在肿瘤发生过程中不仅通过端粒延长机制来促进瘤细胞增生,还可以与转化蛋白p21共同介导致瘤作用。

端粒酶与肿瘤的研究进展摘要: 端粒是真核细胞染色体末端的特定DNA序列及相关蛋白质组成的复合物，依赖一种特殊的逆转录酶——端粒酶合成。

近来的研究表明，肿瘤细胞中端粒有所改变，端粒酶活性也有异常。

这就提示我们针对端粒酶而开辟出一条攻克肿瘤的新途径。

近年来，关于肿瘤分子水平上的研究表明，肿瘤的发生与不同时期不同的原癌基因的激活与抑癌基因的失活有关。

这些基因的突变或缺失使细胞端粒酶活性表达，破坏正常细胞有丝分裂到一定程度便衰老，死亡的细胞周期，使其成为永生细胞。

正常体细胞端粒酶处于失活状态。

本文将对端粒酶与肿瘤关系方面的一些研究作以简要综述。

关键词: 端粒；端粒酶；肿瘤；肝癌；衰老；治疗引言：最早观察染色体末端的科学家始于19世纪末期，Rabl[1]在1885年注意到染色体上所有的末端都处于细胞核的一侧。

20世纪30年代，两个著名的遗传学家McClintock B [2]和Muller HJ [3]发现了染色体的末端可维持染色体的稳定性和完整性。

Muller将它定义为“telomere”，这是由希腊词根“末端”（telos）及“部分”（meros）组成的。

30多年前，Hayflick[4]首次提出将体外培养的正常人成纤维细胞的“有限复制力”作为细胞衰老的表征。

在此过程中，细胞群中的大部分细胞经历了一定次数的分裂后便停止了，但它们并没有死亡，仍保持着代谢活性，只是在基因表达方式上有一定的改变。

于是Hayflick猜测细胞内有一个限制细胞分裂次数的“钟”，后来通过细胞核移植实验发现，这种“钟”在细胞核的染色体末端——端粒。

但端粒究竟是怎样的复杂结构呢？Blackburn和Gall[5] 于1978年首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构，他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C 的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。

在1985年，CW•Greider和EH•Blackburn发现将一段单链的末端寡聚核苷酸加至四膜虫的提取物中后，端粒的长度延长了，这就说明了确实有这样的一种酶存在[6]，并将它命名为“端粒酶”（telomerase）。

2011.4［收稿日期］２０１１－０３－１１［通讯作者］汉丽梅（１９６８－），女，汉族，副教授，博士，从事生物化学与分子生物学及生物信息学教学与研究。

正常细胞恶性扩增过程中需要有先天的遗传因素和后天修饰的介入。

这些恶性细胞通过抢占信号通道获得生长所需的生物活性，扩散并最终杀死宿主。

与正常细胞不同，肿瘤细胞有很高的基因重排率，并可对致癌基因产生局部的修饰和置换。

端粒学说的形成，对解答肿瘤中致癌基因不稳定性起到了重要作用。

端粒本质是一种核蛋白结构，在每一次DNA 复制时都通过自身磨损从而保护了真核生物染色体的末端。

无论是在老化的组织中，是在与癌症相关的组织增生性疾病中，端粒的磨损现象都是存在的。

如果端粒发生功能性障碍，其结果就会导致组织的不衰老或是恶性肿瘤的发生。

端粒酶的主要作用就是维持端粒的长度，并且在多例癌症晚期患者的检测中发现了活化的端粒酶。

通过近期的研究发现，端粒酶的活化与癌症的发生是有一定关联的。

本文将概括阐述正常细胞和癌细胞中端粒和端粒酶的作用。

1端粒对染色体末端的保护端粒本身是一种核蛋白结构，其序列中含有大量富含G 核苷酸的串联重复序列。

在脊椎动物中端粒序列是由TTAGGG 重复序列及其互补序列构成的双链结构，并且其中一条单链的3'悬突于外，构成了一种由数百个碱基组成的悬突结构。

这个悬突结构再通过折叠作用与双链形成一个环状结构（T 环，t-loop ），对染色体末端起到保护。

其双链通过POT1、TPP1、TIN2、RAP1、TRF1和TRF2等端粒蛋白进行调控。

2人成纤维细胞的复制性衰竭和危机期最先发现端粒和肿瘤之间联系来源于对培养基中原代人成纤维的研究。

正常成纤维细胞在传60～80代后就会出现复制衰竭，而肿瘤细胞可任意传代下去。

如果细胞过度分裂就会出现端粒的帽式结构破坏，导致染色体的紊乱和细胞凋亡。

在细胞学上，对此时期称之为危机期。

TERT （端粒酶反转入酶）通过催化端粒复制，干扰了细胞正常的复制衰竭和危机期。

K+# 当端粒缩短至 一 临 界 长 度 时 " 可 能 触 发 某 种 信 号 " 使 细
胞 进 入 第 一 致 死 期 $F(/,$5#,L -,$%* C "MC %" 此 时 细 胞 染 色 体 的 稳 定 性 遭 到 破 坏 "细 胞 退 出 细 胞 周 期 而 开 始 衰 老 &死 亡 # 如 在 MC 期 细 胞 被 病 毒 转 化 & 癌 基 因 激 活 或 抑 癌 基 因 如
有 关 端 粒 酶 与 肿 瘤 的 关 系 !现 已 为 人 所 公 认 !因 此 很 多 学者开始利 用 这 一 分 子 标 记 进 行 肿 瘤 的 诊 断 研 究 $ 端 粒 酶 活性不但可 用 来 对 一 些 良 恶 性 疾 病 进 行 鉴 别 ! 判 断 潜 在 恶 性变的肿瘤 发 展 趋 势 ! 而 且 在 肿 瘤 的 检 测 和 预 后 的 评 估 方 面也有重要 作 用 $ 文 献 认 为 ! 端 粒 酶 阳 性 的 肿 瘤 往 往 发 展 快 " 转移率高 " 恶性度大 " 患者预后差 $ RFE 等 (1)*对 大 样 本 恶 性肿瘤和非 恶 性 肿 瘤 组 织 进 行 的 对 比 研 究 显 示 ! 端 粒 酶 作 为肿瘤诊断标记物的特异度为 S1T ! 灵敏 度 为 .6T ! 阳 性 预 测值和阴性预测值分别达到 S1T 和 .1T ! 充 分 说 明 端 粒 酶 活性在肿瘤 诊 断 中 的 应 用 价 值 $ 但 有 关 端 粒 酶 活 性 与 肿 瘤 分期 " 预后 " 恶性度 的 相 关 性 ! 也 有 一 些 相 反 的 报 道 ! 认 为 端 粒酶活性与 肿 瘤 的 临 床 特 性 并 非 完 全 吻 合 $ 造 成 上 述 矛 盾 结果的原因 ! 可 能 与 缺 乏 定 量 指 标 以 及 标 本 取 材 质 量 不 高 有关 $ 因此 ! 在 端 粒 酶 检 测 研 究 中 把 握 取 材 质 量 关 ! 减 少 正 常 细 胞 混 入 !防 止 端 粒 酶 降 解 !并 引 入 定 量 检 测 系 统 !将 有 助于得出准确的科学结论 $ 端粒酶与肿瘤治疗的关系