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骨质疏松症的临床研究进展骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，其特征是骨量减少、骨组织微结构破坏，导致骨骼脆性增加，易发生骨折。
随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症的发病率逐年上升，给患者的生活质量和健康带来了严重影响。
近年来，骨质疏松症的临床研究取得了显著进展，为疾病的诊断、治疗和预防提供了新的思路和方法。
一、骨质疏松症的发病机制骨质疏松症的发病机制较为复杂，涉及多种因素的相互作用。
目前认为，雌激素缺乏、甲状旁腺激素（PTH）和维生素 D 代谢紊乱、遗传因素、营养失衡、生活方式等均与骨质疏松症的发生密切相关。
雌激素在维持骨量方面起着重要作用。
绝经后女性体内雌激素水平显著下降，导致破骨细胞活性增强，骨吸收增加，骨量逐渐减少。
PTH 可通过调节钙磷代谢影响骨代谢，当 PTH 分泌过多时，会促进骨吸收，导致骨质疏松。
维生素 D 不仅可以促进肠道对钙的吸收，还能调节骨细胞的功能。
维生素 D 缺乏会影响钙的吸收和利用，进而导致骨量减少。
遗传因素在骨质疏松症的发病中也具有一定的作用。
一些基因的突变或多态性与骨密度、骨代谢相关，增加了个体患骨质疏松症的风险。
此外，长期低钙、低维生素 D 饮食、吸烟、酗酒、缺乏运动、长期使用糖皮质激素等因素也会影响骨代谢，增加骨质疏松症的发病风险。
二、骨质疏松症的诊断方法准确的诊断是有效治疗骨质疏松症的前提。
目前，常用的诊断方法包括骨密度测量、骨代谢标志物检测、影像学检查等。
双能X 线吸收法（DXA）是测量骨密度的金标准，通过测量腰椎、髋部等部位的骨密度，可以评估患者的骨质疏松程度。
骨代谢标志物如骨钙素、Ⅰ型胶原交联 C 末端肽（CTX）等，能够反映骨形成和骨吸收的情况，有助于早期诊断和监测治疗效果。
影像学检查如X 线、CT、MRI 等，可以发现骨质疏松引起的骨折、骨小梁稀疏等改变。
其中，X 线检查常用于诊断骨质疏松性骨折，但其对早期骨质疏松的诊断价值有限。
CT 和 MRI 则在评估骨折的严重程度和部位、以及发现脊柱等部位的微小骨折方面具有优势。
骨质疏松治疗药物——骨吸收抑制剂的研究进展【摘要】目的介绍骨质疏松治疗药物——骨吸收抑制剂的研究进展。
为其深入研究提供参考。
方法对近几年有代表性的文献综合分析。
结果骨质疏松治疗药物主要为骨吸收抑制剂和骨刺激剂两类,骨吸收抑制剂允许骨形成,但限制破骨细胞介导减少。
因而减慢骨更新保存骨密度(BND),增强骨的力度,可使骨密度在治疗的第一年提高5%~10%。
结论到现在为止还没有治疗骨质疏松的特效药。
但骨吸收抑制剂是治疗骨质疏松的首选药,骨刺激剂代表了骨质疏松治疗的新进展,联合治疗效果会更好。
【关键词】骨质疏松;骨吸收抑制剂;骨刺激剂骨质疏松是以骨量减少和骨组织微结构退化为特征的导致骨折危险增加的一种全身骨骼疾病,发病原因一般为钙及维生素缺乏、内分泌失调、营养失调以及运动光照不足等。
治疗骨质疏松的目的一是解除全身性疼痛,二是预防病理性骨折发生。
最终目的是预防骨折或发生骨折时防止骨折复发。
治疗骨质疏松的药物分为两类:抑制骨吸收类和促进骨形成类[1]。
下面重点介绍抑制骨吸收类。
骨吸收抑制剂主要有雌激素、降钙素、钙、维生素D、双磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂和亚硝酸基氟联苯丙酸等,这些抗吸收药可以减少骨折危险,尤其是在脊椎[2]。
1 双磷酸盐双磷酸盐是天然焦磷酸盐的类似物,在肠的吸收不好但与羟基磷灰石结晶结合,优先存于骨上[3]。
活性双磷盐酸减少骨吸收的主要药理作用是通过对破骨细胞的作用实现的。
作用机制为:抑制破骨细胞募集、抑制破骨细胞的吸附、抑制破骨细胞的生命和抑制破骨细胞的活性。
双磷酸盐也能防止试验诱导的骨吸收增加, 因此可减轻由骨吸收试剂引起的骨吸收。
其特点是:不仅能抑制骨的吸收,还能增加骨的质量,使丧失的骨丢失恢复;能通过降低频率来增加松质骨的重建,减少骨吸收的陷窝深度。
双磷酸盐是骨代谢疾病中常用的药物,主要治疗骨质疏松和转移的骨骼疾病。
目前研究较多的双磷酸盐化合物是阿仑磷酸盐和利塞磷酸盐,它们可使骨质疏松患者的脊椎和非脊椎骨折减少一半。
黑龙江医学第43卷2019年第5期HEILONGJIANG MEDICAL JOURNAL Vol.43No.5May.2019骨质疏松症的药物治疗研究进展李慧敏1，方康权21.广西医科大学第七附属医院/广西梧州市工人医院，广西梧州543000；2.广西钦州市中医医院，广西钦州535099摘要：骨质疏松症是一种涉及内分泌系统及骨骼系统的代谢性骨病，以因骨量降低与骨微结构破坏导致骨脆性增加及骨折风险增大为临床特征。
针对骨质疏松，临床上药物治疗主要为抗骨吸收药物、促进骨吸收药物及双重作用药物联合治疗，随着对骨质疏松药物治疗的不断深入研究，为对临床工作者更有针对性选择药物治疗骨质疏松症，本文对骨质疏松症的各类治疗药物进行阐述。
关键词：骨质疏松；药物治疗；研究进展doi：10.3969/j.issn.1004-5775.2019.05.061学科分类代码：320.2745中图分类号：R68文献标识码：B骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病［1］，多见于老年人，严重影响患者生活质量。
国际骨质疏松基金会研究报告指出：中国骨质疏松症发病率约为7%，其中大于50岁的女性患病率高达50%，预估2020—2050年中国患有骨折疏松症人数约为2.9亿［2］，且有呈持续上涨趋势。
骨质疏松症并非不治之症，通过合理的膳食、适当的锻炼、健康的生活方式及有针对性的药物治疗，是可以防治的，可以达到缓解骨痛、增加骨量、降低骨折发生率之目的［3］。
随着药物科研技术的不断发展与更新，目前临床骨质疏松症治疗药物主要为抑制骨吸收药，防止骨过量丢失与促进骨形成药物，刺激成骨细胞活性，但药物种类繁多，为使临床医师根据骨质疏松病因更有针对性选择药物治疗，本文就骨质疏松症的治疗药物予以综述如下。
1抗骨吸收的药物1.1双磷酸盐类双膦酸盐是目前治疗骨质疏松症的首选药物。
骨质疏松治疗新进展近年来，骨质疏松逐渐成为困扰中老年人群体健康的重要问题。
随着科技的发展和医疗技术的进步，人们对于骨质疏松的治疗也有了新的突破和进展。
本文将从药物治疗、运动疗法以及生物制品应用等方面详细介绍骨质疏松治疗的新进展。
一、药物治疗药物治疗一直是骨质疏松的主要手段之一。
随着药物研发技术的不断提高，各种新型药物开始应用于骨质疏松的治疗。
例如，经过多年研究和临床验证，专家们发现单克隆抗体酸钠琥珀酸盐（Denosumab）对于骨质疏松患者的骨密度重建和骨折风险的降低效果显著。
此外，还有一种称为膳食补钙素（Calcilytic）的药物，它通过调节钙离子在细胞内的浓度，能够显著促进骨细胞的增殖和骨密度的提高。
二、运动疗法运动疗法在骨质疏松治疗中起到了非常重要的作用。
传统的认识是骨质疏松患者需要尽量减少运动，以免加重骨骼负担。
但是，近年来的研究表明，适度的运动对于骨质疏松的治疗和预防具有积极的促进作用。
例如，研究发现，每周进行3次高强度的重力锻炼，可以显著增加骨密度并降低骨折风险。
此外，骑自行车、游泳和太极等有氧运动也可以提高心肺功能和增加骨密度，对骨质疏松患者的康复起到积极的作用。
三、生物制品应用生物制品是近年来骨质疏松治疗的另一个新进展。
生物制品的主要成分是人体自身产生的蛋白质，通过注射等方式输入到患者体内，起到促进骨细胞生长和修复的作用。
目前，有一种被称为BMP-2（Bone Morphogenetic Protein-2）的生物制品被广泛应用于骨折和骨缺损的治疗中。
BMP-2可以刺激干细胞向骨细胞分化，并促进骨细胞的增殖和骨组织的重建。
综上所述，骨质疏松治疗在药物治疗、运动疗法以及生物制品应用等方面都有了新的进展。
虽然目前仍存在一些挑战和局限，但是这些新的治疗方法为骨质疏松患者提供了更多的选择和希望。
相信随着科技的不断发展，骨质疏松治疗将会有更大的突破，为患者带来更好的康复效果。
骨质疏松症是一种具有高发病率的全身代谢性骨病，主要包括原发性骨质疏松及继发性骨质疏松等类型，有研究提出在年龄超出40岁的群体中，女性的患病率明显高于男性。
该病由于骨皮质变薄、骨量及骨小梁降低而导致骨脆性增长，可诱发不同程度的疼痛感，并引发骨折、脊柱变形等不良症状，严重影响患者的身心健康，降低其生活质量[1-2]。
近年来，随着中医学理论不断发展，对于辅助改善骨质疏松症的相关研究日趋丰富，其可通过内治及外治等方式缓解临床症状，为骨质疏松症的治疗提供了有力依据[3-4]。
1骨质疏松的中医病因病机中医学将骨质疏松症归为“骨痿”范畴，其主张瘀毒及脏腑虚衰是骨质疏松致病的影响原因，其中脏腑虚衰是引发骨痿的根本因素，且肾虚是较为常见的病因之一，肾主藏精，精生髓化血以养骨，肾和骨之间存在紧密关联，若肾精充沛，那么可见骨骼强健，若肾精缺乏，则骨髓则可能为无水之源，髓不养骨。
有文献报道提出，肾虚证者的骨密度显著低下，肾虚则会影响钙磷代谢，继而引发骨质疏松；脾胃化生气血，是后天骨髓之本，如果患者脾虚不运，血无以化精，先天之精难以获取充养，可能会导致骨髓失养[5-6]。
在现代医学分析中，其认为脾不仅具有消化系统的相关功能，同时参与了人体免疫、物质代谢、神经调节等过程，利用这些途径能够对磷、骨钙等矿物质的吸收产生直接或间接影响，引起骨质疏松。
此外，骨痿的发病率可随年龄增长而逐步升高，这可能和高龄者虚、瘀等体质相关，且虚、瘀均为骨痿发病的重要病机，两者互为因果，若患者脏腑虚衰，则无力行血，血滞则疲成，新血不生，导致虚更虚，促使肌肉、筋脉和骨髓难以获取营养，进一步引发痿废、疼痛等，加剧骨痿。
2骨质疏松的中医药应用2.1…单味及复方中药治疗现代研究认为多种中药应用于骨质疏松症的治疗中，可取得确切疗效，治疗骨质疏松症的常见中药包括当归、骨碎补、熟地黄、牛膝、淫羊藿等。
淫羊藿作为一种补益中药，淫羊藿苷是其主要活性成分，可发挥强筋健骨、温阳补肾、祛风除湿等效用。
骨质疏松症的药物治疗进展骨质疏松症是一种低骨量、骨组织微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病，它的特点是发病率高（仅我国骨质疏松患者就有8 400万），随着社会老龄化人口的增加，骨质疏松所导致骨折的发生率不仅明显增加，还导致医疗费用及社会经济问题的增加（我国每年至少消耗150亿元）［1］。
治疗骨质疏松性及骨质疏松所导致的骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，如脑梗死、心肌梗死，乳腺癌及慢性阻塞性肺疾病，因此对骨质疏松的研究日益引起广泛的关注。
一、骨质疏松症开发新药物治疗的必要性世界健康卫生组织定义骨质疏松为“骨质量降低、骨组织微结构降低的骨骼系统疾病，同时伴有骨骼脆性增加及骨折的高风险性”［2］。
据统计治疗骨质疏松性骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，为了提高生活质量、减少骨质疏松性骨折风险及降低医疗费用，治疗和预防骨质疏松是首要前提条件。
目前所用的抗骨质疏松药物能降低椎体和其他部位骨骼骨折的风险性。
最近对骨生物学的认识，使我们对骨细胞的功能及成骨细胞、破骨细胞、骨细胞三者之间在分子水平联系有了更深的认识。
随着社会的发展和进步，预防骨质疏松性骨折的设备和药物更加丰富：(1)促进骨合成代谢物质[ Wnt信号通路抑制因子(dickkopf-l)，甲状旁腺素( PTH)和甲状旁腺相关肽(PTHrP)及钙受体拮抗剂(calcilytics]能作为抗体，与内源性抑制骨形成硬化蛋白的物质结合；(2)组织蛋白酶K（cathepsin K）抑制骨吸收物质，这种物质可以抑制破骨细胞功能，同时没有损害成骨细胞活性，还有狄诺塞麦( denosumab)，一个被广泛应用的拮抗RANKL抗体，这种抗体能同时抑制破骨细胞形成、破骨细胞的功能及生存。
治疗和预防骨质疏松的目的是降低骨折，即能通过降低骨吸收或者增加骨形成获得。
双磷酸盐类药物是治疗骨质疏松的主要药物。
它通过与骨的高度亲和性来抑制骨吸收，增加了骨密度，降低了绝经后女性和糖皮质类固醇所致骨折的风险。
由于双磷酸盐类药物在骨内具有很长的半衰期，所以即可通过口服也可通过静脉给药，然而对于肾功能不全的患者，静脉给药是禁忌的。
许多学者报道阿伦膦酸盐类药物( bisphosphonates alendronate)，利塞膦酸钠(risedronate)和唑来膦酸( zoledronate)能降低椎体和髋部骨折的风险，可降低大约50%的发生率，对于其他部位的骨折可降低大约20%的发生率。
应用双磷酸盐类药物经过10年的随访是十分安全的［3］。
有许多学者报道长期应用双磷酸盐类药物治疗骨质疏松是与下颌骨骨坏死及非典型转子下骨折的发生密切相关的［4-5］。
抑制骨吸收的其他口服药物包括选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬( raloxifene)和狄诺塞麦抑制RANKL的人类单克隆抗体。
绝经后妇女应用雷洛昔芬可以降低椎体骨折及乳腺癌的风险［6］。
绝经后妇女应用选择性雌激素受体调节剂( SERMs)增加静脉血栓及致命的脑梗死风险，年轻的绝经后妇女应用SERMs可以加重更年期症状［7］。
SERMs不能应用于男性。
绝经后妇女应用骨吸收抑制剂狄诺塞麦能降低椎体骨折68%的发生率，降低髋部骨折40%的发生率，降低其他部位骨折20%的发生率［8］。
与双磷酸盐类药物比较，狄诺塞麦在骨内具有相对短的几个月终末半衰期，而不是几年［9］。
绝经后妇女应用皮下注射全长甲状旁腺激素( 1-84 PTH)和特立帕肽(teriparatide)，结果显示有骨密度呈最大的增加，同时也最大程度的降低椎体骨折的发生率［10］。
绝经后妇女及糖皮质类固醇所致骨质疏松的病人应用特立帕肽虽能明显降低椎体骨折的发生率，但并不能明显降低髋部骨折的发生率［11-12］。
尽管应用特立帕肽已经远远长于2年，它的安全性和有效性也已经被证明，但是临床应用治疗患者时间上不应该长于2年。
国际卫生组织根据T值定义骨质疏松，T值定义低于-2.5标准差或T值>-2.5但有骨折病史可以定义为骨质疏松，根据T值，早期应用于骨质疏松或骨量减少的病人，可以有效地降低骨折的发生率。
二、骨生物学的新认识给药物治疗带来的启示骨再塑是破骨细胞吸收和去除旧的骨质并由成骨细胞合成新骨代替旧骨的过程。
中年人骨再塑过程主要是调节体内钙平衡并同时修复由力学机制所导致的微骨折。
人类骨骼每10年经历了一个完全骨再塑，微小骨折的再修复阻止了旧骨的积累预防了骨质老化［13］。
骨再塑最小功能单位是成骨细胞和破骨细胞，它们的功能是与旁分泌信号结合在一起来调节骨代谢平衡，在人生长期，骨代谢是阳性的（新骨生成大于破骨），在骨峰值的时候是中性的（新骨生成等于破骨），在骨质疏松和导致骨丢失的疾病是负性的（破骨大于新骨生成）。
促进或抑制骨再塑过程的许多分子、细胞已被发现，因此，应尽一步深入了解这些分子、细胞对骨病理生理学机制的影响，为骨质疏松的进一步治疗提供依据。
1．目前对成骨细胞的认识：成骨细胞起源于间质干细胞，PTH、PTHrp及结合PTH的配体通过减少成骨细胞的凋亡而增加成骨细胞的生存时间，这样能增加成骨细胞的成骨作用［14］。
钙敏感受体( CaR)位于甲状旁腺腺体的表面上，感受细胞外离子钙的含量，通过调整PTH的释放控制钙平衡。
钙敏感受体调节剂可以模拟在CaR上钙离子的效果，降低PTH的分泌［15］。
calcilytics可以模拟在CaR上低浓度钙离子的效果，促进PTH分泌［3］。
最近的研究发现，成骨细胞分化及成骨细胞前体细胞填补的数量是由Wnt/β-catenin信号通路调控的［16］。
在骨组织当中，Wnt/β-catenin信号通路对成骨细胞的分化调控起到关键作用，拮抗内源性Wnt抑制剂的因子可以加速成骨细胞的分化，增加骨形成的速度［17］。
2．目前对骨细胞的认识：构建骨基质和骨基质钙化过程中，一些成骨细胞沉积于骨腔隙中，这些沉积于骨腔隙的成骨细胞叫骨细胞，骨细胞在骨小管中有树枝样突起，与神经系统的网状突起系统相似，起到骨细胞之间及骨细胞与骨表面上的其他细胞相互联系的作用。
尽管骨细胞在骨组织内是最常见的细胞类型，但它的作用被研究者忽视了许多年，目前发现骨细胞对磷酸盐代谢的调控起到重要的作用［18］。
3．目前对破骨细胞的认识：破骨细胞产生于造血干细胞，通过单核细胞一巨噬细胞系的融合形成。
诱导骨质的破坏需要核因子KB受体活化因子配基(RANKL)、肿瘤坏死因子( TNF)及M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）的存在。
一旦破骨细胞表达RANKL，RANKL将要激活破骨细胞表面上的受体RANK，进一步导致破骨细胞增殖、成熟、活化及生存，最终导致骨吸收增加。
骨保护素( OPG)，它是成骨细胞产生的诱捕受体，作为自然抗体拮抗RANKL的作用［19］。
狄诺塞麦的作用机制与OPG作用相似，它可以作为RANKL的抗体，可逆的阻碍了RANKL/核因子KB受体活化因子( RANK)之间的相互作用，减少了破骨细胞产生、成熟及激活，抑制了破骨细胞介导的骨吸收［20-21］。
组织蛋白酶K主要在破骨细胞和多核细胞中表达，在伤口或炎性区域的巨噬细胞、滑液成纤维细胞及成纤维细胞中可以少量表达，同样在软骨细胞、人类胎儿内皮细胞、肺气管内皮细胞中表达［22］。
致密性成骨不全症，是一种组织蛋白酶K缺乏的常染色体隐性遗传的骨发育不全［22］，组织蛋白酶K在骨吸收中起到重要的作用，所以我们应该可以把组织蛋白酶K抑制剂作为未来的一种抗骨质疏松药物。
三、骨质疏松症新药物1．目前已经临床应用的药物：(1)PTH和PTHrp促进骨形成药物：特立帕肽( teriparatide)在许多国家已经上市，它是一种人类重组骨合成物质，是当前促进骨形成药物的代表性药物。
全长1-84 PTH已经在部分欧洲国家上市，然而未经过美国和瑞士批准。
由于特立帕肽独特的促成骨作用，已被广泛的应用于治疗绝经后骨质疏松妇女和严重的骨质疏松男性患者［23］。
PTHrp是与PTH功能相似的蛋白质类似物。
应用PTH时间过长可以导致骨吸收大于骨形成，而持续应用PTHrp能刺激和促进骨形成，这种结果差异是由于PTH受体激活状态决定的［24］。
多项临床试验表明特立帕肽能有效治疗绝经后骨质疏松症，提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的风险。
Li等［25］发现间歇性小剂量皮下注射PTH对绝经后骨质疏松的治疗作用已得到国内外认可，作为促进骨合成的代表药物，它明显增加骨形成指标如碱性磷酸酶，型胶原N端前肽等。
王博等［15］认为thPTHI-34通过刺激骨皮质和骨小梁的生长从而提高骨密度，增加骨强度，减少绝经后骨质疏松患者椎体和非椎体骨折的风险，而且可以促进骨折愈合，改善骨结构，不良反应少，耐受性好，用药相对安全，是治疗绝经后骨质疏松症的良好选择。
(2)双磷酸盐类骨吸收抑制剂：主流药物包括双磷酸盐类、阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠等。
双磷酸盐类如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠是抑制骨吸收的代表药物，也是目前在临床上治疗骨质疏松的一线药物，它能够靶向地沉积在骨骼中，紧密吸附在骨的羟基磷灰石表面，与之结合并选择性聚积在破骨细胞周围，同时能够有效抑制破骨细胞活性及对骨质的吸收，通过预防骨丢失，提高骨质量以降低骨折风险。
第一代双磷酸盐为不含氯的双磷酸盐。
第二代双磷酸盐药物结构中的侧链引入了氨基称为氨基双磷酸盐，代表药物为帕米膦酸钠和阿伦膦酸钠，对骨的钙化作用干扰小、选择性强，第三代双磷酸盐为具有杂环结构的含氯双磷酸盐，如利塞膦酸钠、唑来膦酸等。
鉴于其强效、低剂量、使用方便等特点，被认为是具有更强临床疗效且适应证更加广泛的抗骨吸收药物。
目前双磷酸盐已经广泛用于原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症如糖皮质激素引起的骨质疏松以及骨质疏松性骨折的预防和治疗。
(3)非双磷酸盐类骨吸收抑制剂：主要包括雷尼酸锶、雷洛昔芬。
雷尼酸锶有双重药理作用，即抑制骨吸收和促进骨形成，它可改变骨微结构，增加骨密度和骨强度，从而降低骨折风险，改善患者生活质量，并具有作用长久、安全性好、耐受性好的特点。
雌激素替代治疗曾经是治疗绝经后骨质疏松症的重要方法之一。
目前雌激素替代治疗已经成为了治疗骨质疏松症的二线方案。
选择性雌激素受体调节剂( SERMs)在在提高骨密度、降低绝经后骨质疏松性骨折发生率方面有良好的疗效。
雷洛昔芬是一种SERM对骨组织具有雌激素样骨保护作用，在乳腺和子宫则有拮抗雌激素的作用。
因而常被用于减缓骨质疏松治疗。
其不良反应较小。
雌激素在男性骨质疏松症发生中也有着重要作用。
选择性雌激素受体调节剂在提高骨密度、降低绝经后骨质疏松性骨折发生率方面疗效确实。
2．目前尚处于试验阶段的药物：(1)Wnt抑制剂拮抗剂促进骨形成药物：在骨组织当中，Wnt/-catenin信号通路对成骨细胞的分化调控起到关键作用，硬化蛋白( sclerostin，SOST)和抑癌蛋白DKK1抗体(dickkopf-l)是Wnt/β-catenin信号通路中内源性拮抗剂。
