抗菌肽作用机制
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抗菌肽的作用机理抗菌肽是一类存在于多种生物体中的天然抗微生物活性的短肽。
它们能够杀灭或抑制多种病原微生物,包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等。
抗菌肽的作用机理主要包括破坏细胞膜、抑制核酸和蛋白质的合成、调节细胞免疫反应等多种方式。
以下是对抗菌肽作用机理的详细解析:1.破坏细胞膜:抗菌肽通过与细菌细胞膜相互作用,改变其结构和功能,导致细胞膜的通透性增加,使其失去完整性。
抗菌肽能够进入细胞内,与细胞内的生物分子相结合,干扰细胞的正常代谢,从而导致细菌的死亡。
2.抑制核酸和蛋白质的合成:抗菌肽可以与细菌细胞内的核酸和蛋白质发生相互作用,抑制其正常的合成过程。
抗菌肽可以通过与DNA相互作用,干扰DNA的复制和转录过程,阻止细菌的遗传物质的正常复制和表达。
此外,抗菌肽还可以与细菌细胞中的RNA或蛋白质相互作用,抑制它们的合成和功能,导致细菌的死亡。
3.刺激免疫反应:抗菌肽不仅具有直接杀菌作用,还能够调节宿主细胞的免疫反应。
它们能够激活和增强宿主细胞的免疫系统,促进炎症反应的产生,引起炎症细胞的聚集和活化,增强炎症反应对微生物的清除能力。
此外,抗菌肽还可以增强巨噬细胞的吞噬活性,促进免疫系统的清除细菌的能力。
4.目标蛋白破坏:抗菌肽能够与细菌细胞内的特定蛋白质相互作用,从而导致其功能的异常和失活。
定向破坏细菌的特定蛋白质,可以有效地杀灭或抑制细菌的生长。
5.调节细菌的生物膜:细菌的生物膜是其生存和传播的关键结构,而抗菌肽能够改变细菌生物膜的组成和稳定性,减少细菌的防御能力和耐药性。
6.抗菌肽在治疗感染疾病时还可能与宿主宿主免疫反应相互作用,抑制炎症的过度反应,减轻组织损伤。
总的来说,抗菌肽具有多种作用机理来杀灭和抑制病原微生物的生长和繁殖。
这些机制可以综合起来作用,发挥抗菌活性。
抗菌肽具有广谱的抗菌活性,且对多种耐药菌株也表现出较好的抗菌效果。
因此,研究和利用抗菌肽在治疗和预防感染疾病方面具有重要意义。
fortacin 作用机制
摘要:
1.Fortacin 介绍
2.Fortacin 的作用机制
3.Fortacin 的应用领域
4.Fortacin 的优势与局限性
正文:
【Fortacin 介绍】
Fortacin 是一种合成的抗菌肽,由Fortis 公司研发,主要用于治疗皮肤和软组织感染。
Fortacin 通过模拟人体自然免疫系统中的抗菌肽来工作,具有广谱抗菌活性。
【Fortacin 的作用机制】
Fortacin 的作用机制是多方面的。
首先,它能够选择性地破坏细菌细胞膜,从而导致细胞内容物泄露,细菌死亡。
其次,Fortacin 还能够抑制细菌的生长和繁殖,通过干扰细菌细胞壁的合成,使得细菌无法正常生长。
最后,Fortacin 还能够调节人体免疫系统,提高人体对感染的抵抗力。
【Fortacin 的应用领域】
Fortacin 广泛应用于皮肤和软组织感染的治疗,包括但不限于皮肤溃疡、褥疮、烧伤等。
Fortacin 的优势在于,它不仅具有广谱抗菌活性,而且对人体的副作用小,因此,它是一种理想的抗菌药物。
【Fortacin 的优势与局限性】
Fortacin 的优势在于其广谱抗菌活性,能够有效抵抗多种细菌感染。
此外,Fortacin 对人体的副作用小,不会对人体产生明显的不良影响。
然而,Fortacin 也存在一些局限性,例如,它并不能完全替代传统抗生素,对于一些严重的感染,仍然需要使用抗生素进行治疗。
抗菌肽的应用与存在问题抗菌肽是生物细胞特定基因编码、经特定外界条件诱导产生的一类多肽,具有分子量小、热稳定、杀菌范围广、作用机制独特等特点。
另外,抗菌肽还具有明显的对真菌、病毒、原虫的杀伤作用,同时又可以促进伤口的愈合(可能是加速了创伤处细胞的分裂增殖),能攻击肿瘤细胞而对正常细胞没有作用。
更令人惊喜的是,这些作用的结果不会象抗生素一样使致病菌的抗药性随抗菌肽的使用而有所增加。
因为抗生素的抗菌作用一般是作用于特殊的受体或酶,细菌容易通过变异对抗生素产生抗性,而抗菌肽在抗菌时一般没有特殊的受体,抗菌肽一般是通过物理作用造成细胞膜的穿孔而达到广谱抗菌的效果,所以抗菌肽的使用不容易产生抗性菌和交叉抗性;而且在病原菌感染时,用抗生素治疗实际上对机体是有害的,因为它能刺激内毒素的释放,有时还会造成脓毒休克,但使用抗菌肽则无此现象,而且抗菌肽还能抑制细菌产物诱导产生对人体有害的细胞因子。
到目前为止,无论是在抗菌肽的基础研究还是在后续的人工克隆、临床应用等方面都已取得了很大的成绩,笔者主要将有关抗菌肽文献中一些基本的、独特的性质及功能介绍如下。
一、抗菌肽的分类目前,抗菌肽的分类还比较复杂,没有统一的标准。
本文就对目前大家普遍比较认可的几种分类方式做一概述。
1.1根据抗菌肽对不同病原体的作用分根据抗菌肽对细菌、真菌及肿瘤细胞的作用不同,可将抗菌肽分为抗细菌肽、抗真菌肽、抗肿瘤肽、既抗真菌又抗细菌的抗菌肽、既抗肿瘤又抗微生物的抗菌肽等。
1.2根据抗菌肽的结构分1.2.1具有螺旋结构的线性多肽cecropins是第一个被发现的动物抗菌肽,1980年,由Boman等从美国天蚕蛹中分离得到。
该类多肽抗生素一般含有37~39个氨基酸残基,不含半胱氨酸,其N端区域具有强碱性,可形成近乎完美的双亲螺旋结构,而在C端区域可形成疏水螺旋,两者之间有甘氨酸和脯氨酸形成的铰链区,多数多肽的C端被酰胺化,酰胺化对其抗菌活性具有重要作用。
新型抗菌肽的发现与开发概述随着抗生素的过度使用和微生物对抗生素的逐渐耐药,寻找新型的抗菌剂已成为当今世界面临的重要问题之一。
新型抗菌肽作为一种具有广谱抗菌活性和低毒副作用的潜在候选药物,引起了人们的广泛关注。
本课题报告将重点关注,分析其现状、存在的问题,并提出相关的对策建议。
一、现状分析1. 新型抗菌肽的定义新型抗菌肽通常指具有抗菌活性的短肽,它们可以通过直接靶向病原体的细胞壁、细胞膜或细胞内部结构,发挥抗菌作用。
这些肽通常由天然源或通过合成获得,具有诸如高度选择性、低毒性和对多种耐药菌株的抗菌活性等特点。
2. 新型抗菌肽的发现方法目前,寻找新型抗菌肽的主要方法包括两种途径,一种是通过天然源筛选,例如从动植物、微生物中寻找具有抗菌活性的肽,并对其进行结构与功能研究;另一种是通过人工合成和分子改造,设计、合成具有抗菌活性的肽。
3. 新型抗菌肽的研发进展在新型抗菌肽的研发中,许多肽已经被发现具有良好的抗菌活性,如bactenecin、defensins和lantibiotics等。
它们在临床和农业领域中已经得到广泛应用,并取得了一定的疗效。
二、存在的问题1. 抗菌肽的抗菌活性和选择性问题新型抗菌肽的抗菌活性通常与病原体的细胞膜结构和电荷密切相关。
然而,某些抗菌肽在不同细菌株间表现出不同的活性,且易产生耐药性。
提高抗菌肽的选择性和抗菌活性是当前研究的热点和难点。
2. 抗菌肽的毒副作用问题抗菌肽具有广谱杀菌作用,但其毒副作用也不可忽视。
一些抗菌肽可能会对宿主细胞产生负面影响,如导致细胞毒性、炎症反应等。
寻找能提高抗菌活性而降低毒副作用的新型抗菌肽是当前研究的重要任务。
3. 抗菌肽的稳定性和合成成本问题抗菌肽具有低分子量和易降解的特点,这使得其在体内的稳定性较差,难以实现长时间持续释放。
一些抗菌肽的合成成本较高,限制了其在临床上的应用。
三、对策建议1. 研究新型抗菌肽的作用机制和结构活性关系通过深入研究新型抗菌肽与病原体细胞膜的相互作用机制和结构活性关系,可以有效提高抗菌肽的抗菌活性和选择性。
抗菌肽概况1.1 抗菌肽的基本概况抗菌肽又称抗微生物肽(antimicrobialpeptide)或肽抗生素(peptide antibiotics),在动植物体内分布广泛,是天然免疫防御系统的一部分。
抗菌肽是近年来发现的广泛存在于自然界的一类阳离子抗菌活性肽。
越来越多的证据表明它们在宿主先天性免疫和适应性免疫中有着重要的作用。
目前国内外对抗菌肽的研究开发正不断深入。
抗菌肽(antibacterialpeptides)广义上是指存在于生物体内具有抵抗外界微生物侵害、消除体内突变细胞的一类小分子多肽。
抗菌肽是由生物细胞特定基因编码,经特定外界条件诱导产生的一类多肽。
1972年,瑞典科学家Boman对惜古比天蚕(Hyalophoracecropia)蛹注射蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus),首次发现了抗菌肽cecropin。
此后,对抗菌肽的研究取得了很大的进展,目前在昆虫、植物、哺乳动物、病毒、两栖类以及人类中已发现类似的抗菌活性物质达2000多种。
抗菌肽广泛存在于动物的免疫细胞(如吞噬细胞)、各种脏器的粘膜、皮肤以及植物的花、果、叶中。
有专家推测,抗菌肽在进化意义上最早可能参与了早期真核细胞的噬菌作用,这种作用既是细胞自身防御的需要,而且有可能通过降解微生物为自身生长提供需要的营养,并且最终在生物进化过程中作为防御分子被保留下来。
由于抗菌肽具有小分子的特点,可以快速合成并易于大量存储,与特异性免疫反应相比能更加迅速地对病原菌作出反应,使其成为生物机体先天性非特异性防御系统的重要组分,此外,抗菌肽还具有稳定、水溶性好、抗菌机制独特、对高等动物正常细胞无害等特点,显示了在医学和农业上潜在的研究价值和应用价值。
近年来,有关抗菌肽及其应用逐渐成为动物学、植物学、药理学及生理学等领域的研究热点。
1.2 抗菌肽的理化性质包括细菌、真菌、昆虫、被囊动物(tunicate)、两栖类动物、甲壳类动物、鸟类、鱼类、哺乳动物(包括人类)以及植物在内的所有生物体都可产生抗菌肽。
抗菌肽作用机制的研究进展卢亚丽(河南工业大学,河南,郑州,450001)摘要: 抗菌肽是一类来源于多种生物的多肽, 这类活性多肽多数具有分子量小、强碱性、热稳定性及广谱抗菌的特点,还可以抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫,且不易产生抗药性。
是先天免疫的重要防御物质,良好的应用前景。
该文分别对抗菌肽的抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫的生物活性和作用机理进行了综述,并指出了在开发研究抗菌肽中存在的问题,对其发展作了展望。
关键词:抗菌肽,生物活性,作用机制Research Progress on Mechanism of Antimicrobial PeptidesLU Ya-li(Henan University of Technology, Henan, Zhengzhou, 450001) Abstract Antimicrobial peptides are a class of peptides derived from a variety of organisms. They have many advantages, such as small molecular weight, strong alkali, broad-spectrum antimicrobial, good thermal stability. Moreover, antimicrobial peptides also have the characteristics with anti-fungal, anti-tumor, anti-virus, anti-parasitic, and less drug resistance generated. They are important innate immune defense material, and have a good application prospect. In this paper, the biological activity and mechanism of action of antibacterial, antifungal, antitumor, antiviral, antiparasitic were reviewed, and the the problems existed in the research of antibacterial peptides were pointed out, as well as the prospects of development of antibacterial peptides.Key words:antimicrobial peptides, biological activity, mechanism 抗菌肽(antibacterial peptides)也称抗微生物肽、肽类抗生素或天然抗生素, 是自然界中普遍存在的一类阳离子活性多肽,在细菌、植物、昆虫、鱼类、两栖类和哺乳动物中均有分布,是在诱导条件下由动物免疫防卫系统产生的一类对抗外源性病原体致病作用的防御性阳离子肽类活性物质, 抗菌肽具有抵御外界微生物侵害,清除体内突变细胞,是生物天然的、非特异性防御系统的重要组成部分[1]。
抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs )因其独特的抗细菌、真菌、病毒以及抗癌细胞等生物学功能且不易产生耐药性,使其成为最有前景的抗生素替代品之一。
从20世纪80年代瑞典科学家Hulmark 从惜古比天蚕(Hyalophora cecropia )中分离出第一种抗菌肽,命名为天蚕素(Cecropin )[1],到目前为止抗菌肽数据库中已注册的抗菌肽序列已经超过3000个[2]。
抗菌肽是包括植物、动物和人类在内的所有生物体天然免疫反应的保守部分,是许多脊椎动物免疫系统的主要组成部分[3],被定义为能够保护宿主免受细菌、病毒或真菌入侵的关键防御分子[4]。
抗菌肽是由基因编码、核糖体合成的多肽,通常具有短肽(30~60个氨基酸)、强阳离子(pI 8.9~10.7)、热稳定性(100℃,15min )、不易产生耐药性、对真核细胞无影响等共同特征[5]。
根据其来源可以分为:植物源抗菌肽,如硫素(thionins )、植物防御素(plant defensins);动物源抗菌肽,如天蚕素、防御素;微抗菌肽的抗菌机制及其在反刍动物中应用的研究进展■纵瑞1胡忠泽1*张乃锋2段心明3(1.安徽科技学院动物科学学院,动物营养调控与健康安徽省重点实验室,安徽滁州233100;2.中国农业科学院饲料研究所,北京100081;3.农发苑(浙江)农业发展有限公司,浙江湖州313000)作者简介:纵瑞,硕士,研究方向为动物营养与饲料科学。
通讯作者:胡忠泽,教授。
收稿日期:2021-03-25基金项目:国家自然科学基金[31872385];安徽省高校协同创新项目[GXXT-2019-035];安徽省现代牛羊产业技术体系[AHCYTX-7];滁州市科技计划项目[2019ZN003]摘要:抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs )是自然界中广泛存在的多肽物质。
作为机体先天免疫的关键组成部分,具有抗细菌、真菌、肿瘤、病毒等生物学功能。
抗菌肽在畜禽养殖中的应用刘春青(山东省济南市畜牧技术推广站250306)摘要:抗菌肽具有来源广泛、热稳定性高、水溶性好、抗菌谱广、不易产生抗药性、绿色环保等特点,有望成为抗生素替代物。
本文介绍抗菌肽的分类及作用机制,查考其在养殖生产中具有提高动物生产性能、改善肠道健康、改善畜产品质量、 提高机体免疫力、防治疾病等作用,最后分析当前限制抗菌肽推广应用的因素。
关键词:抗菌肽;畜禽养殖;抗生素替代物抗生素在畜禽养殖中应用广泛,在动物疫病防治、促进生 产方面起着重要作用。
但因为长期、大量使用抗生素导致细菌产生耐药性,食品安全事件频发,环境污染严重。
寻求一种绿 色、安全、高效的抗生素替代物迫在眉睫。
抗菌肽以其来源广泛、热稳定性高、水溶性好、抗菌谱广、不易产生抗药性、绿 色环保等优势备受关注。
1抗菌肽简介抗菌肽是一种带有正电荷、成两亲性的小分子多肽,易于与带负电荷的微生物膜或其他细胞靶点相互作用,抵御外来致病菌的侵袭,是生物天然免疫防御的重要组成成分,并在动 物、植物、微生物中广泛分布。
1.1 抗菌肽分类自1972年瑞典科学家Boman 等在果蝇体内发现抗菌肽以 来,目前在自然界中共发现了 7000多种抗菌肽。
根据抗菌肽来源可分为植物抗菌肽、 动物抗菌肽、 微生物抗菌肽和人工合 成抗菌肽。
植物抗菌肽是植物在生长过程中产生的小分子多肽,又称为植物防御素,大多对植物病原菌有良好的活性。
动 物抗菌肽又可分为哺乳动物抗菌肽、节肢动物抗菌肽、两栖动 物抗菌肽,鱼类抗菌肽等。
微生物抗菌肽主要有细菌素、酵母 嗜杀毒素和病毒抗菌肽,其中细菌素类占绝大多数。
人工合成抗菌肽在医疗应用方面取得一定成果,人工合成的马盖宁、柞 蚕抗菌肽、肾肝宁胶囊等药物可用于杀死病毒、肿瘤细胞或治 疗肾炎、肝炎叫根据氨基酸的组成和结构特征,可将抗菌肽分为4大类。
第一类为富含两亲性琢-螺旋结构的抗菌肽,如天蚕素和滑爪哇 素。
第二类为具有稳定二硫键的茁-折叠型抗菌肽,如具有广谱抗菌活性的防御素,其对细菌、霉菌、原生生物、有包膜的病 毒有杀灭作用。
抗菌肽的研究进展摘要:由于细菌对抗生素耐药性不断出现, 研发新型抗菌物质已迫在眉睫。
而抗菌肽是广泛存在于自然界生物中的具有广谱抗菌、抗病毒、抑制杀伤肿瘤细胞等作用的多肽。
本文介绍了抗菌肽的结构,抗菌肽的生物学活性,抗菌肽的作用机理和作用机制,以及抗菌肽的应用和前景。
关键词:耐药性,抗菌肽;作用机理;前景抗菌肽,简称ABP,是由宿主产生的一类能够抵抗外界病原体感染的小分子多肽。
广泛存在于各种生物体内。
1980 年,瑞典科学家Boman 等从天蚕蛹的血淋巴中分离得到天蚕素( cecropin ) 抗菌肽,使人们对抗菌肽的作用机理和应用有了一个崭新的认识。
目前世界上已知的抗菌肽共有1 700余种。
由于热稳定性强,且对较高离子强度环境有较强的适应性,不仅有广谱抗细菌能力, 而且有的对真菌、病毒及癌细胞也有一定的抑杀作用,最重要的是可以杀伤动物体内的肿瘤细胞,却又极少破坏动物体内的正常细胞,因此,抗菌肽的开发和应用研究已成为国内外昆虫学、生理学、药理学研究热点,在动植物转基因工程及药物开发领域及农业、食品等领域具有广阔的应用前景。
1 .抗菌肽的结构1 .1 一级结构据报道,已分离并测定其氨基酸序列一级结构的抗菌肽达几十种,且一级结构都比较相似,具有以下典型的特征:由20~70多个氨基酸残基组成的肽链,其N 端富含赖氨酸和精氨酸等阳离子型氨基酸,C 端富含丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸等非极性氨基酸,中间部分则富含脯氨酸,且在许多特定位置都有一些较保守的氨基酸残基,这些高度保守的氨基酸残基是一些抗菌肽分子具有抗菌活性所不可缺少的,1. 2 二级结构通过圆二色性分析、二维核磁共振谱法及脂质体模拟实验研究抗菌肽的二级结构特征,结果表明,抗菌肽在一定条件下形成a-螺旋和β-折叠结构。
a-螺旋是一个近乎完美的水脂两亲结构,即圆柱形分子的纵轴一边为带正电-的亲水区,而对称面为疏水区。
这种两亲性结构是抗菌肽杀菌的关键,改变a-螺旋的螺旋度会影响抗菌肽的活性。
浅谈抗菌肽在肉鸡蛋鸡无抗养殖中的应用【摘要】抗菌肽是一种天然存在于动物体内的抗菌物质,具有广泛的杀菌作用。
本文旨在探讨抗菌肽在肉鸡和蛋鸡无抗养殖中的应用。
首先介绍了抗菌肽的作用机制,然后详细阐述了抗菌肽在肉鸡和蛋鸡中的应用情况,同时强调了在无抗养殖中的优势。
对抗菌肽在养殖业中的前景进行了展望,认为其具有巨大的应用潜力。
结语指出,抗菌肽在无抗养殖中的应用将为养殖业带来新的发展机遇,有望成为未来养殖业可持续发展的重要方向。
通过本文的研究,可以更好地了解抗菌肽在肉鸡蛋鸡无抗养殖中的应用前景,为养殖业的发展提供重要参考。
【关键词】抗菌肽、肉鸡、蛋鸡、无抗养殖、作用机制、优势、前景、应用、总结、养殖业1. 引言1.1 研究背景目前,随着养殖业的发展,抗菌肽在肉鸡和蛋鸡的养殖中得到了广泛的应用。
通过添加抗菌肽于饲料中,可以有效地抑制病原菌的生长,减少动物的发病率,提高养殖效益。
抗菌肽还可以促进动物的生长发育,改善肉质和蛋质,提高产品的市场竞争力。
研究抗菌肽在肉鸡蛋鸡的无抗养殖中的应用,具有重要的意义和价值。
1.2 研究目的研究目的:随着农业发展和人口增长,养殖行业中抗生素滥用导致的抗药性问题日益凸显,对人类健康和环境产生了严重影响。
本研究旨在探讨抗菌肽在肉鸡和蛋鸡无抗养殖中的应用,以及抗菌肽在养殖业中的潜在前景。
通过对抗菌肽的作用机制进行深入分析,结合实际应用案例,我们希望能够为实现无抗养殖提供更有效的解决方案,并为养殖业的可持续发展做出贡献。
通过这一研究,我们也旨在促进人们对抗菌肽的认识,增强对其应用的信心和推广力度,推动养殖业向更加健康、绿色的方向发展。
2. 正文2.1 抗菌肽的作用机制抗菌肽是一类具有抗菌活性的小分子肽,通常由10-50个氨基酸组成。
它们在生物体内起着重要的防御作用,能够抑制细菌、真菌、病毒等微生物的生长和繁殖。
1. 破坏细菌细胞膜:抗菌肽可以通过与细菌细胞膜中的负电荷成分结合,改变细胞膜的完整性,使细菌细胞内部的物质外泄,最终导致细菌死亡。
抗菌肽作用机制的研究进展卢亚丽(河南工业大学,河南,郑州,450001)摘要: 抗菌肽是一类来源于多种生物的多肽, 这类活性多肽多数具有分子量小、强碱性、热稳定性及广谱抗菌的特点,还可以抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫,且不易产生抗药性。
是先天免疫的重要防御物质,良好的应用前景。
该文分别对抗菌肽的抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫的生物活性和作用机理进行了综述,并指出了在开发研究抗菌肽中存在的问题,对其发展作了展望。
关键词:抗菌肽,生物活性,作用机制Research Progress on Mechanism of Antimicrobial PeptidesLU Ya-li(Henan University of Technology, Henan, Zhengzhou, 450001) Abstract Antimicrobial peptides are a class of peptides derived from a variety of organisms. They have many advantages, such as small molecular weight, strong alkali, broad-spectrum antimicrobial, good thermal stability. Moreover, antimicrobial peptides also have the characteristics with anti-fungal, anti-tumor, anti-virus, anti-parasitic, and less drug resistance generated. They are important innate immune defense material, and have a good application prospect. In this paper, the biological activity and mechanism of action of antibacterial, antifungal, antitumor, antiviral, antiparasitic were reviewed, and the the problems existed in the research of antibacterial peptides were pointed out, as well as the prospects of development of antibacterial peptides.Key words:antimicrobial peptides, biological activity, mechanism 抗菌肽(antibacterial peptides)也称抗微生物肽、肽类抗生素或天然抗生素, 是自然界中普遍存在的一类阳离子活性多肽,在细菌、植物、昆虫、鱼类、两栖类和哺乳动物中均有分布,是在诱导条件下由动物免疫防卫系统产生的一类对抗外源性病原体致病作用的防御性阳离子肽类活性物质, 抗菌肽具有抵御外界微生物侵害,清除体内突变细胞,是生物天然的、非特异性防御系统的重要组成部分[1]。
这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性及广谱抗菌,还可以抗真菌、抗肿瘤、抗病毒,且不易产生抗药性[2]等特点。
近年来,抗生素的广泛使用造成了多药耐药菌感染在临床的蔓延,因而抗菌肽低耐药性在预防与治疗耐药菌感染方面具有广阔的应用前景,随着分子生物学技术的发展,抗菌肽已成为近年来分子免疫学和分子生物学的研究热点。
文中就近年来抗菌肽作用机制的研究进展进行阐述。
1 抗菌肽的概述1.1 抗菌肽的生物活性抗菌肽之所以被冠上“抗菌”这两个字,主要是因为其抗菌谱广,对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌及真菌、霉菌均有明显的抑杀作用,对一些农作物和经济作物病原菌亦有作用。
高度耐药的伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌等对抗菌肽同样敏感。
此外,抗菌肽可以有效杀灭寄生虫,如痢疾、疟疾、chagas氏病、利什曼病的原虫等。
另外,有研究表明抗菌肽对流感病毒、疱疹病毒和乙型肝炎病毒等也有抑制作用。
值得一提的是,有报道抗菌肽在亚毒性浓度下可抑制艾滋病毒-1(HIV-1)的基因表达,表明抗菌肽对于艾滋病病毒也有抑制作用,这一发现的医学价值是不言而喻的。
在肿瘤治疗方面,大部分化疗药物往往同时抑杀癌细胞和正常细胞,具有较大的副作用。
而抗菌肽能特异性地抑制某些肿瘤细胞的生长,对人体正常细胞毒性极低,故极有可能成为无毒或低毒副作用的抗肿瘤新药[3]。
1.2 抗菌肽的分类自20世纪70年代末从昆虫体内发现抗菌肽以来,已发现300多种这样的内源性抗菌肽,大致可分为4类,即富含Cys残基的defensin(防御素)、富含Pro残基的magainin(蛙皮素)、富含Gly残基的melittin(蜂毒素)和cecropin(杀菌肽)类。
按照结构特点可以将其分为4大类[4-5](1)由两到三个二硫键来稳定的β片层结构,分子内含有二硫键,可以稳定抗菌肽的结构,有助于抗菌肽穿过细胞膜。
(2)包含一个两性α-螺旋结构,分子内具有α-螺旋结构,通常含有小的弯曲,如cecropin,magainin[6];(3)片层结构的抗菌肽:缺少典型的二级结构,富含Pro、Gly,其抗菌单位结构是通过肽与膜脂间的氢键或范德华力形成的,而不是通过残基间的氢键,如indolicidin[7];(4)由单一的二硫键形成的环形结构。
1.3 抗菌肽的理化性质[16]大小:抗菌肽分子量较小,通常是由6~5 0个氨基酸残基组成,目前还发现了具有抗菌活性的二肽和三肽。
序列:肽序列中常常包含碱性氨基酸残基—赖氨酸或精氨酸,以及疏水性残基——丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或者色氨酸,有的抗菌肽还包含某些氨基酸的重复序列。
电荷:阴离子抗菌肽富含带负电的天冬氨酸和谷氨酸,阳离子抗菌肽则富含带正电的精氨酸和赖氨酸。
在抗菌活性上,带电荷较多的阳离子肽和含有锌的阴离子肽要明显高于中性的及带电荷较少的抗菌肽。
两亲性:抗菌肽具有明显的两亲性,其N端分子富含亲水性氨基酸残基,特别是赖氨酸和精氨酸;而c端则含较多的疏水性氨基酸残基,且大部分被酰胺化。
2 抗菌肽作用机制抗菌肽对G+菌和G-菌都具有杀灭或抑制作用,其广谱抗菌特性是传统抗生素所无法比拟的,传统抗生素通过消除微生物生长或生存必不可少的条件,如使酶失活变性,来达到杀菌的目的,细菌只要改变一种基因就足以抵抗此类抗生素的攻击。
而抗菌肽则通过中和电荷的方法与细菌细胞膜相互作用,以此穿透杀死细菌,极大地减少了细菌产生耐药性的可能[8]。
2.1膜透化作用几乎所有的抗菌肽都是阳离子型的或两亲性的,这一特征决定了它们的抗菌作用模式,抗菌肽分子可以在细菌细胞质膜上穿孔而形成离子孔道,造成细菌细胞膜结构破坏引起胞内水溶性物质大量渗出,而最终导致细菌死亡。
抗菌肽分子首先结合在质膜上,抗菌肽分子中的疏水端和两亲性α-螺旋插入质膜中,多个肽分子共同作用形成离子性通道, 肽的阳离子部分与微生物膜的阴离子结构相互作用,并最终导致微生物膜的透化,使细菌失去了膜势而死亡。
这一过程得到了大多数学者的公认。
关于膜透化作用已经提出了许多机制, 以下讨论的4 种机制是目前根据大量的研究得出的理论。
(1)“桶板”模型:数量相对较少的阳离子抗菌肽在电荷的作用下, 结合在细胞膜表面并相互聚合,肽分子中的疏水面向外朝向细胞膜的酰基链, 而亲水面形成孔或槽, 形成横跨细胞膜的离子通道。
离子通道一旦形成, 外界的水分即可渗入细胞内部,细胞质也可渗透到外部。
由于失去能量, 严重时细胞膜即会崩解而导致细胞死亡[9] (2)“环形孔”(虫孔)模型:其与“桶板”模型最主要的不同在于脂类与抗菌肽一起形成跨膜通道。
(3)“毡毯”模型:阳离子抗菌肽平行排列在细胞壁表面形成类似“毡子”的结构, 与其他模型一样,阳离子抗菌肽通过静电作用结合到细胞膜上, 覆盖在磷脂双层上, 当抗菌肽密度达到一定临界值时,细胞膜能量恶化, 完整性丧失, 细胞膜出现显著的弯曲从而破裂。
此模型中阳离子抗菌肽的疏水部分并不插入细胞膜, 细胞膜也并无槽的形成[10](4)“凝聚”模型:凝聚模型认为抗菌肽插入到细胞膜后, 由肽和脂质组成胶束复合物,以凝聚物形式横跨细胞膜, 形成动态的孔, 抗菌肽透过这种机制也可以进入胞内。
与虫孔模型不同,在此模型中抗菌肽没有特定的取向。
2.2抗菌肽与细菌胞质内靶目标的作用仅仅是膜通透性的改变不能完全解释抗菌肽的强杀菌作用,在细胞死亡的过程中, 细胞膜的透化作用与细胞内功能的破坏相比, 对细胞死亡的影响相对较小。
有些研究表明细胞膜的去极化并不是抗菌肽杀死靶细胞的充分条件,即抗菌肽与细胞膜作用,在其表面形成短暂性的通道只是进入细胞的中间步骤[11]例如, 线性α螺旋的BuforinⅡ具有1个脯氨酸铰链区,它不改变膜的通透性,但可以穿过质膜在胞浆内积累。
Magainin-2没有穿膜功能, 将BuforinⅡ脯氨酸铰链与magainin-2的螺旋区融合形成的杂合肽能有效地穿过质膜在胞浆内积累[12]。
抗菌肽一旦穿过质膜, 它可能通过结合DNA阻断DNA复制、抑制RNA合成、影响或阻止蛋白质翻译,抑制正常蛋白质折叠或促使蛋白质错误折叠,抑制与隔膜形成相关的膜蛋白合成而抑制细菌隔膜形成, 干扰转糖基作用,抑制肽聚糖生物合成, 阻断细胞壁形成,阻断细菌吸收胸腺嘧啶、尿嘧啶、亮氨酸等方式影响细胞正常生理活动, 最终导致胞内损伤或死亡。
许多抗菌肽穿过细胞膜在细胞内积累并干扰胞内正常功能, 引起细菌死亡, 因此研究者们认为抗菌肽存在着胞内作用靶点。
胞内杀菌机制主要有以下几种胞内杀菌机制主要有以下几种[13,16]:(1)引起胞内物质的絮凝反应,(2)抑制细胞壁生成,(3)与核酸物质相结合,(4)抑制核酸或蛋白质合成,(5)抑制酶的活性,(6)改变细胞膜:抑制隔膜形成。
2.2.1抑制细胞呼吸作用线粒体是细胞能量代谢最重要的细胞器。
Fehlbaum P等发现,当用40μmoL/L的thanatin处理细菌1 h后,可监测到细菌的呼吸作用变弱,6 h后细菌的呼吸作用就会完全停止。
超微结构发现线粒体出现肿胀、空泡化、嵴脱落和排列不规则,核膜界限不清,有的核破裂,内容物溢出。
提示thanatin是通过抑制细胞的呼吸作用来杀菌。
2.2.2抑制蛋白质及细胞壁合成Pharmacia等的实验表明,对革兰氏阳性菌有强烈抑菌活性的抗菌肽Oxazdidinones通过紧密结合到原核细胞核糖体50S亚基,抑制蛋白合成起始复合物的形成,引起细胞死亡[14]研究发现,麻蝇素Ⅱ(SarcotoxinⅡ)能够抑制细菌细胞壁的形成,使细菌不能维持正常的细胞形态而生长受阻,并使细胞壁穿孔,但对已形成的细胞壁不起作用。