胰岛淀粉样多肽研究进展

动物营养学报２０１９，３１（１２）：５４２２⁃５４３０ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０１９．１２．００５功能性寡糖调控母猪胰岛素抵抗及其作用机制的研究进展谷雪玲１，２㊀陈㊀将１，２㊀李㊀浩１，２㊀范志勇１，２∗（１．湖南农业大学动物科学技术学院，长沙４１０１２８；２．湖南省畜禽安全生产协同创新中心，长沙４１０１２８）摘㊀要：胰岛素抵抗（ＩＲ）是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，是母猪采食量下降的重要因素㊂母猪ＩＲ常与妊娠期过肥㊁氧化应激和炎症反应密切相关，妊娠过程中肠道菌群结构的变化是导致母猪ＩＲ的重要原因㊂作为益生元物质，功能性寡糖可通过调节肠道菌群稳态㊁提高机体抗氧化和免疫能力，从而改善母猪ＩＲ㊂本文综述了功能性寡糖在调控母猪ＩＲ中的作用及其机制，为益生元物质在母猪生产中的应用提供理论依据㊂关键词：功能性寡糖；母猪；胰岛素抵抗；机制中图分类号：Ｓ８２８㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０１９）１２⁃５４２２⁃０９收稿日期：２０１９－０５－２０基金项目：国家重点研发计划（２０１７ＹＦＤ０５００５０６，２０１６ＹＦＤ０５０１２０９）；湖南农业大学 双一流 建设项目（ＳＹＬ２０１８０２０１５，ＳＹＬ２０１８０２００９）作者简介：谷雪玲（１９９６ ），女，湖南郴州人，硕士研究生，从事动物营养生理与代谢调控研究㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：８６９１４２４９１＠ｑｑ．ｃｏｍ∗通信作者：范志勇，教授，硕士生导师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｆｚｙｏｎｇ０４＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀哺乳期母猪采食量的降低直接影响其泌乳性能㊂母猪围产期胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）的发生与机体的慢性炎症和进程性氧化应激密切相关［１］，其中泌乳早期ＩＲ㊁慢性炎症和进程性氧化应激的程度最为严重㊂母猪妊娠８５ｄ至分娩阶段胎儿的生长占整个宫内生长的８０％，为了满足自身需求㊁胎儿快速生长㊁乳腺快速发育等的营养需求，机体会迅速调整其代谢状态，一方面机体出现ＩＲ，使母体肌肉㊁肝脏等组织对血液葡萄糖的摄取减少以保证胎儿的生长；另一方面，机体极易发生代谢性综合征，一是妊娠后期母猪肠道菌群紊乱导致机体发生氧化应激和炎症反应［２－３］，二是随着妊娠的进行，母体ＩＲ加剧，导致母体产生炎症应激㊂产生的氧化应激和炎症反应进一步加重母猪ＩＲ［４］，从而降低母猪生产性能㊂功能性寡糖是一类不可被动物机体消化吸收的㊁由３ １０个单糖通过糖苷键连接形成直链或支链的低度聚合糖，包括低聚异麦芽糖㊁低聚果糖㊁低聚木糖㊁低聚壳寡糖等㊂有研究发现，功能性寡糖可通过调节肠道菌群稳态，提高机体抗氧化和免疫能力［５－７］，进而改善机体ＩＲ［１］㊂本文主要就ＩＲ对母猪生产性能的影响㊁母猪发生ＩＲ的原因以及功能性寡糖在调控母猪ＩＲ中的作用及其机制作一综述㊂１㊀ＩＲ对母猪生产性能的影响㊀㊀母猪围产期ＩＲ与泌乳期采食量降低密切相关，而母猪繁殖周期遭受的进程性氧化应激是导致胰岛素敏感性降低的主要原因［８］㊂一方面，妊娠后期母猪出现ＩＲ有利于胎儿的生长发育；另一方面，由于妊娠后期母猪进程性氧化应激和代谢性综合征的发生不断加重机体ＩＲ的程度，从而导致生理性ＩＲ向病理性ＩＲ发展，进而引起机体发生炎症反应［４］㊂ＩＲ与机体炎症反应和氧化应激具有正反馈的关系㊂母猪妊娠后期和哺乳期ＩＲ增加会影响母猪体况，并且在一定程度上会降低母猪产活仔数㊁延长母猪产程㊁降低哺乳期的采食量㊁泌乳力等，进而影响母猪在繁殖周期内的生产性能［８］㊂１２期谷雪玲等：功能性寡糖调控母猪胰岛素抵抗及其作用机制的研究进展２㊀导致母猪发生ＩＲ的因素２．１㊀母猪发生生理性ＩＲ㊀㊀ＩＲ是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态㊂妊娠期和哺乳期母猪极易发生ＩＲ，导致其出现生理性ＩＲ的因素主要有：１）机体为满足胎儿生长和乳腺发育㊂妊娠后期胎儿快速生长和乳腺迅速发育需要大量的营养物质，因此母体通过调整其自身的能量分配，降低自身对胰岛素的敏感性，从而导致胰岛素分泌增加，致使母猪出现ＩＲ㊂分娩后机体胰岛素分泌量恢复正常，但敏感性降低［９］㊂另外，由于胰岛素分泌增多，胰岛的结构和功能也会发生变化，例如β细胞明显肥大和增生㊁伴β细胞间裂隙连接增加㊁胰岛淀粉样多肽（ＩＡＰＰ）分泌明显升高等，这些均与ＩＲ的发生和发展有关［１０］㊂２）母体激素发生变化㊂随着妊娠周的增加，胰岛素的对抗激素如皮质醇㊁雌激素㊁孕酮㊁抵抗素和肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ⁃α）等分泌增加，进一步加重机体产生ＩＲ［１１］㊂３）胎盘分解脂肪的激素分泌增多㊂妊娠后期，胎儿快速生长导致胎盘分解脂肪的激素分泌增多，母体血浆中游离脂肪酸（ＦＦＡ）含量增加，子宫平滑肌产生的二酰甘油含量增多，激活蛋白激酶Ｃ，这导致酪氨酸激酶活性下降，抑制３－磷酸肌醇激酶活性，从而使机体不能利用胰岛素摄取葡萄糖，引起胰岛素代偿性增加，进而导致机体发生ＩＲ［１２］㊂生理性ＩＲ是母猪在妊娠后期的正常生理过程，是对胎儿以及母猪繁殖性能均有利的生理过程，是导致妊娠后期母猪发生ＩＲ的主要因素之一㊂但是，妊娠后期母猪产生的生理性ＩＲ极易发展成病理性ＩＲ，影响胎儿的生长发育，从而降低母猪的繁殖性能和泌乳性能㊂２．２㊀母猪发生病理性ＩＲ㊀㊀肥胖㊁炎症㊁氧化应激和肠道菌群紊乱等均是导致妊娠和哺乳母猪出现病理性ＩＲ的重要因素，如图１所示㊂图１㊀母猪发生胰岛素抵抗的因素Ｆｉｇ．１㊀Ｆａｃｔｏｒｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｓｏｗｓ２．２．１㊀肥胖和炎症㊀㊀随着妊娠时间的推移，母猪的背膘厚度也不断增加㊂母猪妊娠时的背膘比配种前的背膘厚，尤其是在妊娠后期，母猪易出现肥胖现象㊂肥胖的实质是脂肪组织的扩大和增生，母猪过肥时脂肪组织分泌的促炎因子如游离脂肪酸（ＦＦＡ）㊁ＴＮＦ⁃α㊁白细胞介素－６（ＩＬ⁃６）㊁核因子－κＢ（ＮＦ⁃κＢ）等增多［１３］㊂这些促炎因子通过诱导胰岛素反应性葡萄糖转运体（ＧＬＵＴ４）从细胞膜向细胞内膜转移，降低细胞对胰岛素刺激的葡萄糖的摄取能力而诱导系统性ＩＲ发生［１４］㊂另外，药物激活肥胖小鼠体内过氧化物酶体增生物激活受体－γ（ＰＰＡＲ⁃γ）的表达可减少机体ＦＦＡ的产生，进而缓解机体ＩＲ［１５］㊂因此，ＰＰＡＲ⁃γ表达下降导致的３２４５㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷ＦＦＡ增多亦是肥胖导致ＩＲ的重要机制之一㊂㊀㊀ 肥胖－炎症－ＩＲ 间存在正反馈调节机制，由肥胖和炎症诱导的ＩＲ可加剧肥胖的发生进而使ＩＲ症状更为严重㊂在肥胖人群的研究中发现，机体ＩＲ促进前体脂肪细胞加速向成熟的脂肪细胞转化使脂肪组织增生［１６］㊂同时，ＩＲ可诱导脂肪组织中单核细胞的浸润分化，后者分泌的炎性因子（单核细胞趋化蛋白－１，ＭＣＰ⁃１）可刺激脂肪细胞分泌ＩＬ⁃６等细胞因子增加，这使ＩＲ进一步加剧而形成循环效应［１７］㊂另外，肥胖导致机体出现的胰岛素靶细胞线粒体功能障碍㊁内质网应激等在机体ＩＲ的发生和发展中扮演着重要的角色［１６－１８］㊂２．２．２㊀氧化应激㊀㊀在 妊娠后期－分娩－哺乳 这一过程中，母猪伴随着自身生理状态与外部环境的不断变化，机体分解与合成代谢状态旺盛，母猪受到的氧化应激加强㊂内源活性氧自由基（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）和外源ＲＯＳ均会导致母猪产生进程性氧化应激㊂母猪在妊娠后期为保证胎儿的正常发育，母体发生适应性变化，如子宫血流量增加［１９］，血液中甘油㊁ＦＦＡ和丙氨酸含量增加［２０］，机体代谢增强，内源性ＲＯＳ产生增加，导致机体发生氧化应激㊂有研究表明，在氧化应激的信号传导通路中被激活的核因子－κＢ抑制物激酶（ＩκＢｋｉ⁃ｎａｓｅ，ＩＫＫ）㊁ｃ⁃Ｊｕｎ氨基末端激酶（ｃ⁃ＪｕｎＮ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）和蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ，ＰＫＣ）可使胰岛素受体底物（ＩＲＳ）的丝氨酸／苏氨酸磷酸化［２１］㊂此外，其他因素如饲粮㊁环境因素［２２］或抗氧化系统活性下降［２３］等均可导致机体发生氧化应激㊂氧化应激主要通过激发细胞内的炎症信号传导途径和ＪＮＫ通路，干扰胰岛素与胰岛素受体结合后的信号传导，最终减弱胰岛素的生理作用，导致ＩＲ［２４］㊂最新研究表明，核苷酸齐聚反应域蛋白２（ＮＯＤ２）介导的氧化应激能促进胞壁酰二肽引起的骨骼肌细胞线粒体功能失调，造成细胞内活性氧增加，从而激活磷酸化的ＩＲＳ１蛋白丝氨酸激酶，减少胰岛素受体信号传递，形成ＩＲ［２５］㊂因此，抑制氧化应激反应㊁减少活性氧生成可能为改善ＩＲ的新靶点㊂２．２．３㊀肠道菌群紊乱㊀㊀肠道菌群紊乱与代谢性综合征密切相关，ＩＲ是导致机体发生代谢性综合征的重要因素之一㊂母猪妊娠后期到哺乳期，尤其是分娩前后，机体出现代谢性综合征，从而导致肠道菌群紊乱加重［２］㊂２００４年，美国Ｇｏｒｄｏｎ研究组首次证明肠道菌群与ＩＲ有关［２６］㊂肠道菌群失调引起ＩＲ的可能机制主要有３个：１）菌群代谢产物影响机体糖脂代谢㊂膳食纤维可被肠道菌群发酵利用产生短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）㊂ＳＣＦＡｓ可与Ｇ蛋白耦连受体（ＧＰＲ４１㊁ＧＰＲ４３）结合，产生酪酪肽（ＰＹＹ）或促进胰高血糖素样肽－１（ＧＬＰ⁃１）分泌［２７］㊂此外，丁酸盐治疗可改善糖尿病小鼠的胰岛细胞的功能，维持其血糖动态平衡，进而缓解其ＩＲ［２８］㊂２）通过介导机体炎症反应影响机体ＩＲ㊂肠道菌群产生的脂多糖（ＬＰＳ）与Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）结合，通过激活ＮＦ⁃κＢ途径，或ＪＮＫ和ＩκＢ激酶β（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅβ，ＩＫＫβ）途径，导致炎症因子ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃６㊁白细胞介素－１β（ＩＬ⁃１β）的释放㊂炎症因子通过影响ＩＲＳ磷酸化等胰岛素信号传导途径，导致机体ＩＲ［２９－３０］㊂３）影响机体免疫反应㊂肠道菌群平衡与宿主免疫系统形成和功能正常密切相关［３１］㊂肠道菌群的成分如多聚糖可通过激活ＮＯＤ１和ＮＯＤ２蛋白，进而激活炎症途径，促进巨噬细胞释放炎症因子，如ＴＮＦ⁃α和趋化因子ＣＸＣＬ１，二者均参与ＩＲ的形成［３２］㊂肠道菌群紊乱在机体ＩＲ的发生和发展中扮演重要的角色，即肠道菌群紊乱是导致机体发生ＩＲ的主要因素之一㊂３㊀功能性寡糖调控母猪ＩＲ的作用机制㊀㊀作为肠道菌群的 食物 ，功能性寡糖可促进肠道中特异性的有益菌增殖㊁减少病原菌增殖㊁改善肠道屏障功能，进而提高机体免疫能力，肠道菌群及其代谢产物在此作用过程中具有关键性作用（图２）㊂最近的研究发现，妊娠后期母猪饲粮中添加功能性寡糖可以改善母猪ＩＲ，提高母猪的生产性能［１］㊂一方面，功能性寡糖可以直接作用于肠道上皮细胞，通过激活ＴＬＲ和ＮＦ⁃κＢ途径，调控机体黏膜免疫［６，３３］；另一方面，通过调控肠道菌群及其代谢产物［３４－３５］，进而改善机体免疫和氧化应激［３６－３７］，从而改善机体ＩＲ㊂３．１㊀功能性寡糖在母猪体内的代谢㊀㊀功能性寡糖是由３ １０个单糖组成，多由β糖苷键或α－１，６等糖苷键连接，在消化道内不被动物自身分泌的消化酶所分解（表１）㊂因此，功能性寡糖被母猪摄入后主要被肠道微生物所利用，４２４５１２期谷雪玲等：功能性寡糖调控母猪胰岛素抵抗及其作用机制的研究进展发酵产生以ＳＣＦＡｓ和乳酸为主的有机酸［３８］㊂功能性寡糖可特异性地诱导肠道双歧杆菌㊁乳酸菌等有益菌增殖，通过竞争性抑制㊁产酸㊁占据定植位点和与宿主免疫的互作等途径抑制有害菌的增殖［６，３３－３４］㊂同时，功能性寡糖的菌群代谢产物可被吸收的部分为ＳＣＦＡｓ，主要为乙酸㊁丙酸和丁酸，其作为一种强有力的活性物质，可参与宿主能量代谢［３９］㊂其中丙酸通过血液循环进入肝脏，在肝脏中分解代谢，参与丙酮酸逆转化为葡萄糖的过程；丁酸是上皮细胞的主要能量来源［４０］㊂另外，壳寡糖可被部分吸收入血，其最终代谢产物氨基葡糖等可随血液循环到达各个靶器官㊁靶组织发挥作用，小分子质量的壳寡糖吸收入血的量明显大于大分子质量的壳寡糖［４１］㊂３．２㊀功能性寡糖通过调节肠道菌群改善ＩＲ㊀㊀肠道菌群紊乱是导致母猪发生ＩＲ的重要因素之一［２６］，例如，Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ（Ａｋｋ）菌属丰度降低与ＩＲ呈正相关［１］㊂功能性寡糖的主要作用就是在后肠被有益菌利用［４２］，进而提高肠道菌群稳态，这也是功能性寡糖改善机体ＩＲ的主要方式之一㊂Ｚｈｏｎｇ等［４３］研究发现，低聚半乳糖显著提高严重急性胰腺炎小鼠第４和７天粪中双歧杆菌的数量㊂另外，纤维寡糖显著提高空肠和结肠中乳酸杆菌的数量［３４］㊂柒启恩等［５］的研究表明，围产期母猪饲粮中添加壳寡糖显著降低了母猪粪便中沙门氏菌的数量，并有降低粪便中大肠杆菌数量的趋势㊂便秘小鼠中添加果寡糖可使乳酸杆菌和双歧杆菌数量增加，Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ㊁Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ和拟杆菌属数量降低［４２］㊂功能性寡糖还可通过调节肠道菌群及其代谢产物ＳＣＦＡｓ来改善机体ＩＲ㊂在小鼠和猕猴中分析与衰老相关ＩＲ有关的菌群和免疫因素试验中发现，当丁酸水平下降时，易位的菌群产物可激活化学趋化因子受体（ＣＣｃｈｅｍｏ⁃ｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ２，ＣＣＲ２）单核细胞，使网膜中的天然免疫细胞Ｂ１ａ转化为４ＢＬ细胞，后者表达的４⁃１ＢＢＬ可激活其受体信号引发ＩＲ［４４］㊂因此，功能性寡糖自身被肠道菌群利用后改善肠道菌群紊乱以及改变肠道菌群代谢产物的水平，肠道屏障㊁机体免疫和抗氧化功能得到了改善，进而缓解了机体代谢综合征，改善了ＩＲ［４５－４６］㊂表１㊀主要功能性寡糖组成成分Ｔａｂｌｅ１㊀Ｍａｊｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ［４７］功能性寡糖Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ定义Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ组成成分Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ成键形式Ｂｏｎｄｉｎｇｆｏｒｍ低聚异麦芽糖Ｉｓｏｍａｌｔｏｏｌｉｇｏｓ⁃ａｃｃｈａｒｉｄｅｓ以２ １０个葡萄糖单位连接而成异麦芽糖㊁潘糖㊁异麦芽三糖㊁异麦芽四糖等α－１，４㊁α－１，６；α－１，３㊁α－１，２低聚果糖Ｆｒｏｃｔｏ⁃ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ由蔗糖和１ ３个果糖基通过β－１，２糖苷键结合而成的蔗果二糖㊁三糖㊁四糖㊁五塘及其混合物蔗果二糖㊁蔗果三糖㊁蔗果四糖β－１，２低聚木糖Ｘｙｌｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈ⁃ａｒｉｄｅｓ由２ ７个木糖以β－１，４糖苷键连接而成的低聚木糖的总称木糖β－１，４壳低聚糖Ｃｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ壳聚糖经降解后生成的一系列低聚合度的水溶性多糖，在β－１，４位上结合２ １０个葡糖胺的一种低聚糖葡糖胺β－１，４大豆低聚糖Ｓｏｙｂｅａｎｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ大豆中所含有的低聚糖类（主要是水苏糖㊁棉子糖㊁蔗糖）的总称水苏糖㊁棉子糖㊁蔗糖α－１，６甘露寡糖Ｍａｎｎｏｓｅ⁃ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ主链由甘露糖和葡萄糖或半乳糖基通过α－１，６㊁α－１，２㊁α－１，３㊁β－１，４㊁β－１，３连接而成甘露糖㊁葡萄糖㊁半乳糖α－１，６㊁α－１，２；α－１，３㊁β－１，４㊁β－１，３５２４５㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷图２㊀功能性寡糖改善机体胰岛素抵抗的作用机制Ｆｉｇ．２㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎｉｍｐｒｏｖｉｎｇｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ３．３㊀功能性寡糖及其肠道菌群代谢产物改善肠道屏障功能㊀㊀肠道屏障功能是指肠道上皮具有分隔肠腔内物质，防止致病性抗原侵入的功能㊂正常肠道黏膜屏障由机械屏障㊁化学屏障㊁免疫屏障与生物屏障共同构成㊂有研究表明，壳寡糖和纤维寡糖主要通过提高肠道紧密连接蛋白的表达，降低肠道通透性㊁提高肠道跨膜电阻㊁产生ＳＣＦＡｓ促进肠上皮细胞生长或提高肠道绒毛高度降低隐窝深度来修复肠道机械屏障［３４］㊂另外，低聚半乳糖可直接通过调节肠道杯状细胞分泌黏蛋白或相关酶以及调节肠道ｐＨ来修复肠道化学屏障功能，其主要作用部位在小肠段［３５］㊂纤维寡糖还可以通过促进肠道中有益菌（双歧杆菌）的增殖，抑制有害菌的增殖影响肠道微生物屏障，其主要作用部位在结肠和盲肠，少量在小肠中［３４］㊂果寡糖增强肠道屏障功能的效应与通过ＰＫＣ依赖性机制，诱导选择紧密连接蛋白的表达相关［４８］㊂功能性寡糖改善了肠道屏障的功能，减少了肠道中ＬＰＳ在血液中的含量，降低了机体的炎症反应，从而改善了机体ＩＲ㊂３．４㊀功能性寡糖及其肠道菌群代谢产物提高机体免疫力㊀㊀机体免疫细胞之间的信息传递是由糖链网完成的㊂壳寡糖能通过嵌合反应可直接修复人体各种免疫细胞的糖链功能，促进人体细胞表面的糖链网完整，提高免疫细胞的数量和活性，从根本上调节人体的免疫平衡［４９］㊂菊粉和果寡糖等还可以直接作用于肠道上皮细胞，通过激活ＴＬＲ和ＮＦ⁃κＢ途径，调控机体黏膜免疫［６，３３］㊂另外，功能性寡糖的代谢产物也可发挥提高机体免疫功能的作用㊂例如，壳寡糖的最终代谢产物 葡萄糖胺和乙酰葡萄糖胺，在机体免疫反应中起重要作用㊂ＳＣＦＡｓ也是调节机体免疫的重要物质之一㊂ＳＣＦＡｓ直接作用于肠道上皮细胞表面ＴＬＲ，进而激活肠道上皮多种免疫细胞（如Ｂ细胞㊁树突状细胞等）调节肠道黏膜免疫，从而调控机体免疫功能［３６］㊂柒启恩等［５］研究发现，妊娠后期母猪饲粮中添加３０ｍｇ／ｋｇ的壳寡糖显著提高了母猪血清中免疫球蛋白（ＩｇＧ㊁ＩｇＡ）和ＩＬ⁃６含量，并显著提高了母猪初乳中ＩｇＧ㊁白细胞介素－２（ＩＬ⁃２）和ＩＬ⁃６含量，在一定程度上提高了母猪的免疫能力㊂机体免疫力的提高在一定程度上可预防ＩＲ的发生和缓解机体产生ＩＲ的程度㊂３．５㊀功能性寡糖提高机体抗氧化能力㊀㊀围产期母猪常常发生进程性氧化应激，主要表现为ＲＯＳ产生增多㊁抗氧化酶分泌减少等㊂功能性寡糖一方面可以通过降低ＲＯＳ和脂质代谢产物丙二醛（ＭＤＡ）的产生，缓解机体氧化应激反６２４５１２期谷雪玲等：功能性寡糖调控母猪胰岛素抵抗及其作用机制的研究进展应，从而改善机体ＩＲ；另一方面，功能性寡糖可以通过促进机体产生抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ⁃Ｐｘ）等，提高机体的抗氧化能力，从而改善ＩＲ㊂龙次民等［７］研究发现，妊娠后期母猪饲粮中添加壳寡糖显著提高了母猪血液中总超氧化物歧化酶（Ｔ⁃ＳＯＤ）活性，并有降低血液中ＭＤＡ含量的趋势，另外还显著提高了新生仔猪血液中ＧＳＨ⁃Ｐｘ和过氧化氢酶（ＣＡＴ）活性，并显著提高了新生仔猪回肠ＣＡＴ㊁空肠谷胱甘肽过氧化物酶４（ＧＰＸ４）的相对表达量，在一定程度上提高了母猪的生产性能㊂母猪繁殖周期添加壳寡糖能够显著增加妊娠３５ｄ母猪血清中Ｔ⁃ＡＯＣ活性，显著降低妊娠３５和８５ｄ母猪血清中ＭＤＡ的含量［３７］㊂另外，魔芋葡甘低聚糖对超氧阴离子自由基（Ｏ２－㊃）和羟自由基（㊃ＯＨ）有较好的清除能力，能有效地保护ＤＮＡ免受羟自由基的损伤，并且能有效地降低肝脏中ＭＤＡ含量，提高肝脏和血浆中ＳＯＤ和ＧＳＨ⁃Ｐｘ的活性［３２］㊂功能性寡糖通过缓解母猪氧化应激，提高母猪的抗氧化能力，从而改善母猪ＩＲ㊂４㊀小㊀结㊀㊀综上所述，母猪围产期由于生理代谢状况的变化和肠道菌群紊乱导致母猪ＩＲ增强，从而降低了母猪的繁殖性能及哺乳期的采食量，进一步影响了母猪的泌乳性能和仔猪的生长发育㊂有研究发现，母猪妊娠后期发生ＩＲ以及肠道菌群多样性降低是必然发生的一种生理现象，这可能是母猪在为分娩做准备，但目前大多数研究在改善妊娠后期母猪代谢状况或肠道菌群时忽略了母猪自身的生理变化，因此导致许多功能物质在调控母猪健康时出现了负面或者无效果的情况㊂因此，在后续关于功能性寡糖的研究中，我们应该将母猪在妊娠后期的正常生理变化考虑到我们的调控中去，尤其是功能性寡糖在后肠被特异菌利用后所产生的特异代谢物在改善ＩＲ中的作用值得进一步研究㊂参考文献：［１］㊀ＴＡＮＣＱ，ＷＥＩＨＫ，ＡＯＪＴ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｏｆｋｏｎ⁃ｊａｃｆｌｏｕｒｉｎｔｈｅｇｅｓｔａｔｉｏｎｄｉｅｔｃｈａｎｇｅｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉ⁃ｏｔａ，ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｓｏｗｓ［Ｊ］．ＡｐｐｌｉｅｄａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＭｉ⁃ｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１６，８２（１９）：５８９９－５９０９．［２］㊀ＣＨＥＮＧＣＳ，ＷＥＩＨＫ，ＹＵＨＣ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎ⁃ｄｒｏｍｅｄｕｒｉｎｇｐｅｒｉｎａｔａｌｐｅｒｉｏｄｉｎｓｏｗｓａｎｄｔｈｅｌｉｎｋｗｉｔｈｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１８，９：１９８９．［３］㊀ＳＨＩＭＯＢＡＹＡＳＨＩＭ，ＡＬＢＥＲＴＶ，ＷＯＥＬＮＥＲＨＡＮ⁃ＳＳＥＮＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃａｕｓｅｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１８，１２８（４）：１５３８－１５５０．［４］㊀ＳＵＮＨＱ，ＴＡＮＣＱ，ＷＥＩＨＫ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆ⁃ｆｅｒｅｎｔａｍｏｕｎｔｓｏｆｋｏｎｊａｃｆｌｏｕｒｉｎｃｌｕｓｉｏｎｉｎｇｅｓｔａｔｉｏｎｄｉｅｔｓｏｎｐｈｙｓｉｏ⁃ｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｄｉｅｔｓ，ｐｏｓｔｐｒａｎ⁃ｄｉａｌｓａｔｉｅｔｙｉｎｐｒｅｇｎａｎｔｓｏｗｓ，ｌａｃｔａｔｉｏｎｆｅｅｄｉｎｔａｋｅｏｆｓｏｗｓａｎｄｐｉｇｌｅｔｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ［Ｊ］．ＡｎｉｍａｌＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅ，２０１５，１５２：５５－６４．［５］㊀柒启恩，肖俊峰，张军，等．围产期母猪饲粮中添加壳寡糖对母猪㊁仔猪免疫功能及母猪肠道微生物的影响［Ｊ］．动物营养学报，２０１８，３０（１０）：４１０５－４１２２．［６］㊀ＷＵＲＹ，ＭÄÄＴＴÄＮＥＮＰ，ＮＡＰＰＥＲＳ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎ⁃ｄｉ⁃ｇｅｓｔｉｂｌｅｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｈｏｓｔｋｉｎｏｍｅｔｏｍｏｄｕｌａｔｅｈｏｓｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｗｉｔｈｏｕｔａｌｔｅｒ⁃ａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，２０１７，５（１）：１３５．［７］㊀龙次民，谢春艳，吴信，等．妊娠后期母猪饲粮中添加壳寡糖对新生仔猪抗氧化能力的影响［Ｊ］．动物营养学报，２０１５，２７（４）：１２０７－１２１３．［８］㊀魏宏逵，周远飞，彭健．调控母猪繁殖周期中胰岛素敏感性提高繁殖性能的研究进展［Ｃ］／／中国畜牧兽医学会动物营养学分会第十二次动物营养学术研讨会论文集．武汉：中国畜牧兽医学会动物营养学分会，２０１６．［９］㊀马建华．妊娠与胰岛素抵抗［Ｊ］．国外医学妇产科学分册，２００５，３２（１）：１９－２２．［１０］㊀王蕴慧，吴惠华，丁红，等．妊娠期胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能与体重指数㊁血脂水平㊁Ｃ反应蛋白的关系探讨［Ｊ］．中华临床医师杂志（电子版），２０１１，５（１６）：４７３６－４７４０．［１１］㊀ＪＥＦＦＥＲＩＥＳＣＡ，ＨＯＦＭＡＮＰＬ，ＫＥＥＬＡＮＪＡ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓｎｏｔｄｕｅｔｏｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙｅｌｅｖａｔｅｄｓｅ⁃ｒｕｍｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ⁃αｌｅｖｅｌｓｉｎｓｍａｌｌｆｏｒｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ，ｐｒｅｍａｔｕｒｅ，ｏｒｔｗｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＤｉａｂｅ⁃ｔｅｓ，２００４，５（１）：２０－２５．［１２］㊀ＳＩＶＡＮＥ，ＢＯＤＥＮＧ．Ｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔ⁃ａｎｃｅ，ａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．ＣｕｒｒｅｎｔＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｐｏｒｔｓ，２００３，３（４）：３１９－３２２．［１３］㊀ＷＡＫＩＨ，ＴＯＮＴＯＮＯＺＰ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｄｉ⁃ｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ：Ｍｅｃｈａ⁃７２４５㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷ｎｉｓｍｓｏｆＤｉｓｅａｓｅ，２００７，２：３１－５６．［１４］㊀ＹＡＮＧＷＳ，ＬＥＥＷＪ，ＦＵＮＡＨＡＳＨＩＴ，ｅｔａｌ．Ｗｅｉｇｈｔｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓｏｆａｎａｄｉｐｏｓｅ⁃ｄｅ⁃ｒｉｖｅｄａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００１，８６（８）：３８１５－３８１９．［１５］㊀ＯＫＵＮＯＡ，ＴＡＭＥＭＯＴＯＨ，ＴＯＢＥＫ，ｅｔａｌ．Ｔｒｏｇｌｉｔａ⁃ｚｏｎｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｓｍａｌｌａｄｉｐｏｃｙｔｅｓｗｉｔｈｏｕｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｍａｓｓｉｎｏｂｅｓｅＺｕｃｋｅｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９８，１０１（６）：１３５４－１３６１．［１６］㊀ＨＥＩＬＢＲＯＮＮＬＫ，ＧＡＮＳＫ，ＴＵＲＮＥＲＮ，ｅｔａｌ．Ｍａｒｋｅｒｓｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｒｅｌｏｗｅｒｉｎｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔａｎｄｏｂｅｓｅｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００７，９２（４）：１４６７－１４７３．［１７］㊀ＲＩＴＯＶＶＢ，ＭＥＮＳＨＩＫＯＶＡＥＶ，ＨＥＪ，ｅｔａｌ．Ｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙｏｆｓｕｂｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４（１）：８－１４．［１８］㊀ＳＨＡＲＭＡＮＫ，ＤＡＳＳＫ，ＭＯＮＤＡＬＡＫ，ｅｔａｌ．Ｅｎ⁃ｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｍａｒｋｅｒｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｂｅｓｉｔｙｉｎｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，９３（１１）：４５３２－４５４１．［１９］㊀ＣＡＳＴＩＬＬＯＣ，ＨＥＲＮＡＮＤＥＺＪ，ＢＲＡＶＯＡ，ｅｔａｌ．Ｏｘ⁃ｉｄａｔｉｖｅｓｔａｔｕｓｄｕｒｉｎｇｌａｔｅｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｅａｒｌｙｌａｃｔａｔｉｏｎｉｎｄａｉｒｙｃｏｗｓ［Ｊ］．ＴｈｅＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＪｏｕｒｎａｌ，２００５，１６９（２）：２８６－２９２．［２０］㊀ＢＵＲＴＯＮＧＪ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｅｎｖｉ⁃ｒｏｎｍｅｎｔｏｎｈｕｍａｎｐｌａｃｅｎｔａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０，８６（２）：８１－８２．［２１］㊀ＫＡＮＥＴＯＨ，ＮＡＫＡＴＡＮＩＹ，ＫＡＷＡＭＯＲＩＤ，ｅｔａｌ．ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｈｅＪＮＫｐａｔｈｗａｙｉｎｇｌｕｃｏｓｅｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＴｈｅＲｅｖｉｅｗｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＳｔｕｄ⁃ｉｅｓ，２００４，１（４）：１６５－１７４．［２２］㊀ＳＨＥＮＹＢ，ＣＡＲＲＯＬＬＪＡ，ＹＯＯＮＩ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｉｎｓｏｗｄｉｅｔｓｏｎｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｓｏｗｓａｎｄｎｕｒｓ⁃ｉｎｇｐｉｇｌｅｔｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ，２０１１，８９（８）：２４６２－２４７１．［２３］㊀ＴＡＮＣＱ，ＷＥＩＨＫ，ＳＵＮＨＱ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｅｔａ⁃ｒｙｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｏｒｅｇａｎｏｅｓｓｅｎｔｉａｌｏｉｌｔｏｓｏｗｓｏｎｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｓｔａｔｕｓ，ｌａｃｔａｔｉｏｎｆｅｅｄｉｎｔａｋｅｏｆｓｏｗｓ，ａｎｄｐｉｇｌｅｔｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ［Ｊ］．ＢｉｏＭｅｄＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｔｅｒｎａ⁃ｔｉｏｎａｌ，２０１５，２０１５：５２５２１８．［２４］㊀陈新龙，夏照帆，韦多，等．ｃ⁃Ｊｕｎ氨基末端激酶抑制剂减轻烫伤后胰岛素抵抗的实验研究［Ｊ］．中华烧伤杂志，２００６，２２（６）：４６６－４６８．［２５］㊀ＭＡＵＲＹＡＣＫ，ＡＲＨＡＤ，ＲＡＩＡＫ，ｅｔａｌ．ＮＯＤ２ａｃ⁃ｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｔｏｍｉｔｏ⁃ｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，８９：１５８－１６９．［２６］㊀ＢÄＣＫＨＥＤＦ，ＤＩＮＧＨ，ＷＡＮＧＴ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉ⁃ｃｒｏｂｉｏｔａａｓａｎｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｆａｔｓｔｏｒａｇｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００４，１０１（４４）：１５７１８－１５７２３．［２７］㊀ＸＩＯＮＧＹＭ，ＭＩＹＡＭＯＴＯＮ，ＳＨＩＢＡＴＡＫ，ｅｔａｌ．Ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｌｅｐｔｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎａｄｉｐｏｃｙｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒＧＰＲ４１［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ，２００４，１０１（４）：１０４５－１０５０．［２８］㊀ＭＡＴＴＡＣＥＲＡＳＯＧ，ＳＩＭＥＯＬＩＲ，ＲＵＳＳＯＲ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｄｉｕｍｂｕｔｙｒａｔｅａｎｄｉｔｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｍｉｄｅｄｅ⁃ｒｉｖａｔｉｖｅｏｎｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆｓｔｅａｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｉｇｈｆａｔｄｉｅｔ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（７）：ｅ６８６２６．［２９］㊀ＫＵＭＡＲＨ，ＫＡＷＡＩＴ，ＡＫＩＲＡＳ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３８８（４）：６２１－６２５．［３０］㊀ＣＡＲＩＣＩＬＬＩＡＭ，ＰＩＣＡＲＤＩＰＫ，ＤＥＡＢＲＥＵＬＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ：ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｓａｋｅｙｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆｉｎ⁃ｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＴＬＲ２ｋｎｏｃｋｏｕｔｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳＢｉ⁃ｏｌｏｇｙ，２０１６，１４（５）：ｅ１００２４７９．［３１］㊀Ｄ ＡＶＥＲＳＡＦ，ＴＯＲＴＯＲＡＡ，ＩＡＮＩＲＯＧ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｌａｎｄＥｍｅｒｇｅｎｃｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，８（Ｓｕｐｐｌ．１）：１１－１５．［３２］㊀ＳＣＨＥＲＴＺＥＲＪＤ，ＴＡＭＲＡＫＡＲＡＫ，ＭＡＧＡＬＨÃＥＳＪＧ，ｅｔａｌ．ＮＯＤ１ａｃｔｉｖａｔｏｒｓｌｉｎｋｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙｔｏｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０（９）：２２０６－２２１５．［３３］㊀ＣＡＰＩＴÁＮ⁃ＣＡＮ㊅ＡＤＡＳＦ，ＯＲＴＥＧＡ⁃ＧＯＮＺÁＬＥＺＭ，ＧＵＡＤＩＸＥ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｄｉｒｅｃｔ⁃ｌｙｍｏｄｕｌａｔｅｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴＬＲ４［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｕ⁃ｔｒｉｔｉｏｎ＆ＦｏｏｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，５８（５）：１０９８－１１１０．［３４］㊀ＪＩＡＯＬＦ，ＫＥＹＬ，ＸＩＡＯＫ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｅｌｌｏ⁃ｏｌｉ⁃ｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｗｅａｎｌｉｎｇｐｉｇｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉ⁃ｍａｌＳｃｉｅｎｃｅ，２０１５，９３（３）：１１５７－１１６４．［３５］㊀ＢＨＡＴＩＡＳ，ＰＲＡＢＨＵＰＮ，ＢＥＮＥＦＩＥＬＡＣ，ｅｔａｌ．Ｇａｌａｃｔｏ⁃ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｍａｙｄｉｒｅｃｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｉｎｔｅｓｔｉ⁃８２４５１２期谷雪玲等：功能性寡糖调控母猪胰岛素抵抗及其作用机制的研究进展ｎａｌｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｏｂｌｅｔｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｕｔｒｉｔｉｏｎ＆ＦｏｏｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，５９（３）：５６６－５７３．［３６］㊀ＳＰＩＬＪＡＲＭ，ＭＥＲＫＬＥＲＤ，ＴＲＡＪＫＯＶＳＫＩＭ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｂｒｉｄｇｅｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｗｉｔｈｓｙｓ⁃ｔｅｍｉｃｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ：ｆｏｃｕｓｏｎＴＬＲｓ，ｍｕｃｏｓａｌｂａｒｒｉｅｒ，ａｎｄＳＣＦＡｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，８：１３５３．［３７］㊀杨开云．壳寡糖对母猪早期胎儿生长和繁殖性能的影响及机理研究［Ｄ］．硕士学位论文．雅安：四川农业大学，２０１６．［３８］㊀ＦＥＲＮÁＮＤＥＺＪ，ＲＥＤＯＮＤＯ⁃ＢＬＡＮＣＯＳ，ＧＵＴＩÉＲＲＥＺ⁃ＤＥＬ⁃ＲÍＯＩ，ｅｔａｌ．Ｃｏｌｏｎｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｆｅｒ⁃ｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｄｉｅｔａｒｙｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓｔｏｗａｒｄｓｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔ⁃ｔｙａｃｉｄｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓａｓａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｕｒａｇｅｎｔｓ：ａｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＦｏｏｄｓ，２０１６，２５：５１１－５２２．［３９］㊀ＧＯＨＹＪ，ＫＬＡＥＮＨＡＭＭＥＲＴＲ．Ｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａ⁃ｎｉｓｍｓｏｆｐｒｅｂｉｏｔｉｃｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｐｒｏ⁃ｂｉｏｔｉｃｍｉｃｒｏｂｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗｏｆＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５，６：１３７－１５６．［４０］㊀王璐璇，刘玥宏，朱继开，等．短链脂肪酸在疾病治疗中的研究进展［Ｊ］．世界华人消化杂志，２０１７，２５（１３）：１１７９－１１８６．［４１］㊀王敏，臧师竹，辛毅，等．小鼠肠道对壳寡糖的吸收率及吸收成分的影响［Ｊ］．中国微生态学杂志，２０１３，２５（１０）：１１４３－１１４４，１１４８．［４２］㊀ＭＡＯＢＹ，ＧＵＪＹ，ＬＩＤＹ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｏｓｅｓｏｆｆｒｕｃｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ＦＯＳ）ｏｎｔｈｅｃｏｍｐｏ⁃ｓｉｔｉｏｎｏｆｍｉｃｅｆｅｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，２０１８，１０（８）：１１０５．［４３］㊀ＺＨＯＮＧＹ，ＣＡＩＤＬ，ＣＡＩＷ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇａｌａｃｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ⁃ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄｅｎｔｅｒａｌｎｕｔｒｉ⁃ｔｉｏｎｏｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅａ⁃ｃｕｔｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００９，２８（５）：５７５－５８０．［４４］㊀ＢＯＤＯＧＡＩＭ，ＣＯＮＮＥＬＬＪ，ＫＩＭＫ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｍｅｎ⁃ｓａｌｂａｃｔｅｒｉａｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎａｇｉｎｇｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｉｎｎａｔｅＢ１ａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１８，１０（４６７）：ｅａａｔ４２７１．［４５］㊀ＲＡＢＩＥＩＳ，ＨＥＤＡＹＡＴＩＭ，ＲＡＳＨＩＤＫＨＡＮＩＢ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｎｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ａｎｄａｐｐｅｔｉｔｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｔｒｉｐｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｉｅｔａ⁃ｒｙＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，２０１９，１６（３）：２９４－３０６．［４６］㊀ＤＥＣＯＳＳÍＯＬＦ，ＦＯＵＲＲＩＥＲＣ，ＳＡＵＶＡＮＴＪ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｃａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｌｔｅｒ⁃ａｔｉｏｎｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ，Ｂｅｈａｖｉｏｒ，ａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ，２０１７，６４：３３－４９．［４７］㊀郑建仙．功能性低聚糖［Ｍ］．北京：化学工业出版社，２００４．［４８］㊀ＷＵＲＹ，ＡＢＤＵＬＬＡＨＭ，ＭÄÄＴＴÄＮＥＮＰ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣδｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｄｉｅｔａｒｙｐｒｅ⁃ｂｉｏｔｉｃ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｒ⁃ｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ，２０１７，７：４０８２０．［４９］㊀马龙．壳寡糖调节免疫力［Ｊ］．家庭保健，２０１２（１）：８０－８１．９２４５㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｆｚｙｏｎｇ０４＠１６３．ｃｏｍ（责任编辑㊀陈㊀鑫）ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＯｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＳｏｗｓａｎｄＩｔｓＭｅｃｈａｎｉｓｍｓＧＵＸｕｅｌｉｎｇ１，２㊀ＣＨＥＮＪｉａｎｇ１，２㊀ＬＩＨａｏ１，２㊀ＦＡＮＺｈｉｙｏｎｇ１，２∗（１．ＨｕｎａｎＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０１２８，Ｃｈｉｎａ；２．ＨｕｎａｎＣｏ⁃ＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒｏｆＡｎｉｍａｌＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎＳａｆｅｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１０１２８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＩＲ）ｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｉｎｔｈｅｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｇｌｕｃｏｓｅｕｐｔａｋｅａｎｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｉｎｔｈｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎｓｏｗｆｅｅｄｉｎｔａｋｅ．ＩＲｉｎｓｏｗｉｓｏｆｔｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｙ⁃ｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｄｕｒｉｎｇｇｅｓｔａｔｉｏｎ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇ⁃ｎａｎｃｙａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｃａｕｓｅｓｏｆｓｏｗ ｓＩＲ．Ａｓａｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓｕｂｓｔａｎｃｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｓｏｗ ｓＩＲｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｂｏｄｙ ｓａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｎｄｉｍｍｕｎｅｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＩＲｉｎｓｏｗｓａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａ⁃ｎｉｓｍ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓｉｎｓｏｗｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．［ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０１９，３１（１２）：５４２２⁃５４３０］Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ；ｓｏｗｓ；ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍ０３４５。

胰岛淀粉样多肽的研究进展王华苏杭（中国海洋大学山东·青岛266003）摘要蛋白质或多肽淀粉样变性是由多种原因造成的蛋白/多肽错误折叠或结构改变，从而发生异常聚集，最终形成富含-片层结构的纤维化的聚集体，沉积在病灶部位。

蛋白质淀粉样变与多种疾病发生有关，如阿尔茨海默、帕金森病、亨廷顿症、糖尿病等。

作为继肿瘤、心血管疾病之后对人类健康危害最严重的非传染性慢性疾病，糖尿病中存在胰岛淀粉样多肽（hIAPP）的异常聚集。

本文综述了胰岛淀粉样多肽的研究进展。

关键词胰岛淀粉样蛋白研究进展糖尿病中图分类号：R587.1文献标识码：A糖尿病是目前尚未被攻克的世界范围内的重大疾病之一。

Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要类型，它占了成人糖尿病患者人数的90%。

由于患病人数之多，且尚无治疗方法，Ⅱ型糖尿病引起了科学家的广泛关注，并着力寻找引起细胞凋亡的真正原因。

随着该领域研究的深入，胰岛淀粉样多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）进入了人们的视野，并逐渐引起关注。

1胰岛淀粉样多肽的合成胰岛淀粉样多肽是由12号染色体的基因编码，并由89个编码氨基酸通过多种酶的剪切加工得到。

含有89个氨基酸的多肽链在跨内质网膜运输过程中切掉信号肽成为69个氨基酸残基的胰岛淀粉样多肽前体。

此后，胰岛淀粉样多肽前体被前体蛋白加工酶PC2从氮端切割掉13个氨基酸，生成含有56个氨基酸残基的中间肽。

接着碳端被前体蛋白加工酶PC1/3切割去16个氨基酸，得到含有40个氨基酸残基的中间肽。

接下来，羧基肽酶-E将碳端的赖氨酸和精氨酸去掉。

最后由甘氨肽酰化单氧化酶将碳末端氧化和酰胺化得到成熟的胰岛淀粉样多肽。

2胰岛淀粉样多肽的生物功能胰岛淀粉样多肽是胰岛素的协调伴侣,它与胰岛素由胰岛细胞按照1：100的比例共同分泌。

IAPP具有很多独特的生理功能，其在维持葡萄糖稳态，控制胃排空和抑制胰高血糖素释放等方面发挥重要作用。

!O"!继发于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全的研究进展史晨光１，刘晓欢１，谢亚兴１，马艳波２１山西医科大学第一临床医学院，太原０３０００１；２山西医科大学第一医院普通外科，太原０３０００１摘要：目前国际上对胰腺外分泌功能不全的诊断和治疗标准尚未完善，胰腺外科医师对继发于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全常常忽视或错误估计，使得胰腺外分泌功能不全未得到充分治疗，严重影响了胰腺癌患者的生存质量。

对胰腺癌患者胰腺外分泌功能不全的发病机制、典型症状、诊断方法、不同胰腺癌阶段的胰酶替代治疗等方面的最新研究进展进行了归纳总结，分析认为胰酶替代治疗能显著改善不同疾病阶段胰腺癌患者的生存质量。

关键词：胰腺肿瘤；胰腺外分泌功能不全；胰酶替代治疗中图分类号：Ｒ７３５．９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０４－０９８２－０３ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｘｏｃｒｉｎｅｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｓｅｃｏｎｄａｒｙｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＳＨＩＣｈｅｎｇｕａｎｇ１，ＬＩＵＸｉａｏｈｕａｎ１，ＸＩＥＹａｘｉｎｇ１，ＭＡＹａｎｂｏ２．（１．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔａｉｙｕａｎ０３０００１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌａｌａｃｋｏｆｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｘｏｃｒｉｎｅｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｓｕｒｇｅｏｎｓｏｆｔｅｎｉｇｎｏｒｅｏｒｍｉｓｊｕｄｇｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｘｏｃｒｉｎｅｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｓｅｃｏｎｄａｒｙｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ａｎｄａｓａｒｅｓｕｌｔ，ｐａｎ ｃｒｅａｔｉｃｅｘｏｃｒｉｎｅｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙｉｓｎｏｔａｄｅｑｕａｔｅｌｙｔｒｅａｔｅｄ，ｗｈｉｃｈｇｒｅａｔｌｙａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｔｙｐｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｘｏｃｒｉｎｅｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｓｗｅｌｌａｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｎｚｙｍｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｉｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｎｚｙｍｅｒｅｐｌａｃｅ ｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰａｎｃｒｅａｔｉｃＮｅｏｐｌａｓｍｓ；ＥｘｏｃｒｉｎｅＰａｎｃｒｅａｔｉｃＩｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ；ＰａｎｃｒｅａｔｉｃＥｎｚｙｍｅＲｅｐｌａｃｅｍｅｎｔＴｈｅｒａｐｙＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０４．０５７收稿日期：２０２０－０９－１１；修回日期：２０２０－１０－１３作者简介：史晨光（１９９５—），男，主要从事肝胆胰脾外科相关临床研究通信作者：马艳波，151****8205＠１６３．ｃｏｍ 胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，５年生存率仅为９％［１］。

噻唑烷二酮类药物与胰岛β细胞功能的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】糖尿病发病率不断升高,已成为世界范围内的流行病。

不管是1型糖尿病还是2型糖尿病胰岛β细胞的衰竭都成为最为突出的问题,目前尚没有确实有效的方法阻断这一过程。

噻唑烷二酮类药物是一种过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂,它能够通过对血糖、血脂调节从而改善胰岛素抵抗广泛用于2型糖尿病。

近年来的研究显示，噻唑烷二酮类药物可能有助于保护胰岛β细胞功能，现就噻唑烷二酮药物与胰岛β细胞功能的研究进展作一综述。

【关键词】糖尿病；噻唑烷二酮；胰岛β细胞功能无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，β细胞功能的进行性衰竭都是其发生和发展的中心环节。

对于1型糖尿病而言,胰岛素缺乏即胰岛β细胞功能受损是其始动因素。

而对于2型糖尿病患者，英国前瞻性糖尿病研究已经显示，即使接受胰岛素强化，血糖控制达标者（糖化血红蛋白＜7.0%），也随着病程的进展病情逐渐恶化，而这种结果与β细胞功能衰退有关。

因此如何阻止胰岛β细胞功能的衰退已成为目前研究的重点。

过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators-activated receptorγ, PPARγ)属于配体依赖的转录因子核受体超家族中的一员,主要调节糖、脂代谢平衡,细胞增殖、分化及凋亡。

PPARγ激动剂噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZDs）药物能够减轻胰岛素抵抗，已广泛用于2型糖尿病治疗中。

但近年来研究发现TZDs有助于减缓β细胞功能衰退。

1 β细胞功能衰退1.1 β细胞功能衰退含义胰岛β细胞功能广义是指β细胞在葡萄糖、氨基酸或化学药物等各种物质刺激下分泌胰岛素(包括分泌的数量、质量及时相等)以及维持血糖水平稳定的能力。

β细胞功能衰退表现为β细胞的凋亡增加、β细胞数量和功能异常以及胰岛素分泌脉冲式和振幅式的改变，胰岛素原向胰岛素转变过程障碍［1］等。

多肽检测方法研究进展栾崇林;蒋晓华;金刚;代建国【摘要】本文对质谱法（MS）、液相色谱质谱联用法（LC-MS）、毛细管电泳质谱联用（CE-MS）法、光谱分析法等在多肽检测中的最新进展进行了综述。

质谱检测多肽最大的优势在于稳定性、重现性好，准确性高。

采用色谱或电泳分离技术与质谱联用可解决相同氨基酸组成但序列不同的多肽的检测。

光谱技术检测多肽，通常无需样品预处理分离，且光谱技术设计的多肽传感方式灵活多变，但光谱技术往往需要借助其他方法才可对多肽进行定性分析，因此该方法不具有普遍性。

%In this paper, a review was made on study of mass spectrometry, liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), capillary electrophoresis-mass spectrometry (CE-MS), spectroscopic method and other approachesin detection of polypeptide. Mass spectrometry approach is characterized by good stability, reproducibility and accuracy. LC-MS or CE-MS can detect polypeptide with the same amino acid composition but different sequence of amino acid. Spectrometry can detect Polypeptide with great flexibility to transduce the detecting signals without sample pretreatment and separation, but it cannot conduct a qualitative analysis of polypeptide, which limits its wide application.【期刊名称】《深圳职业技术学院学报》【年(卷),期】2014(000)005【总页数】6页(P54-59)【关键词】多肽;质谱;色谱;荧光;检测【作者】栾崇林;蒋晓华;金刚;代建国【作者单位】深圳职业技术学院应用化学与生物技术学院，广东深圳 518088;深圳职业技术学院应用化学与生物技术学院，广东深圳 518088;深圳职业技术学院应用化学与生物技术学院，广东深圳 518088;深圳职业技术学院应用化学与生物技术学院，广东深圳 518088【正文语种】中文【中图分类】O656.31多肽通常是指由10~100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物．也有文献将2~10个氨基酸组成的肽称为寡肽，10~50个氨基酸的组成的肽称为多肽，50个以上氨基酸组成的肽称为蛋白质[1]．多肽种类繁多，几乎参与生物体的生长、发育、免疫、新陈代谢等各个环节，如促进矿物质吸收的肽（CPPS）、酶调节剂（如促胰酶肽）、激素肽（如生长激素释放因子GRFS）等[2]．多肽作为生物标志物还涉及到某些疾病的病理研究，如β淀粉样肽在脑中的沉积与阿尔兹海马病密切相关[3-6]，血清多肽对于一些恶性肿瘤的诊断也很有帮助[7]．除此以外，某些动物在受到外界刺激时，会产生大量的具有抗菌活性的多肽，这些多肽不仅具有很强的杀菌能力，有的还可杀死肿瘤细胞[8]，这类特殊的多肽被称为抗菌肽，目前并已被应用于食品、饲料添加剂及药物的开发等．本文根据检测技术的分类，对检测多肽的新方法研究进展进行综述，并对多肽检测领域的发展前景进行展望．用质谱所检测出的多肽质量谱图，通常被称为指纹图谱．质谱检测的多肽最大的优势在于稳定性、重现性好，准确性高．目前将质谱技术应用于多肽检测主要有基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）方法、液相色谱—质谱联用(LC-MS）方法以及毛细管电泳-质谱联用（CE-MS）方法．MALDI-TOF-MS法所用仪器主要由2部分组成：基质辅助激光解吸电离离子源（MALDI）和飞行时间质量分析器（TOF）．MALDI的原理是用激光照射样品与基质形成的共结晶薄膜，基质从激光中吸收能量传递给生物分子，电离过程中将质子转移到生物分子或从生物分子得到质子，而使生物分子电离．TOF的原理是离子在电场作用下加速飞过飞行管道，根据到达检测器的飞行时间不同而被检测，即测定离子的质荷比（M/Z）与离子的飞行时间成正比．MALDI-TOF-MS法具有灵敏度高、准确度高、分辨率高及自动化程度高、分析速度快等特点，而且能满足多肽组学和蛋白组学高通量检测分析的要求．然而MALDI-TOF-MS法对多肽检测时，它仅对含精氨酸的多肽有较高的精确度．2000年，Hale课题组提出将赖氨酸上的ε氨基修饰O-甲基异脲，使其变成高精氨酸，这样使得赖氨酸也很容易被检测到，此方法大大提高了检测胰蛋白酶分解的多肽片段的灵敏度，并对于含有很高的（赖氨酸/精氨酸）含量比值的多肽的检测非常有效[9]．2010年，Wu课题组首次报道了将半胱氨酸修饰的 Mn2+掺杂 ZnS纳米颗粒（即Mn2+-doped ZnS@cysteine NPs）作为基质，用MALDI-TOF-MS检测多肽的方法[10]．与其他的基质相比，如ZnS NPs、Zn@Cyseine NPs以及α-氰基-4-羟基肉桂酸（CHCA），在水相中合成的该Mn2+-doped ZnS@cysteine NPs纳米基质在检测小分子多肽方面以及在检测灵敏度方面更具优越性，并且此方法成功应用到了尿样中多肽混合物的检测．随后，2011年Lie课题组研究出了简单、灵敏、高通量的用MALDI-TOF-MS检测多肽的新方法，他们通过将量子点加入基质中使其得以改善，检测多肽及混合物时，灵敏度大大提高[11]．以上2种方法均是通过改善基质来提高多肽检测的灵敏度．也有研究者通过改善样品前处理过程，以达到提高检测灵敏度的目的．2012年，Nadnudda等人设计了一种非常灵敏的用MALDI-MS法检测血清中多肽的新方案，他们利用正电或者负电两性均聚物形成反向胶束，对预先除去HSA和IgG的血清中的低丰度多肽如血管缓激肽、C4a、ITIH4等以及生物标志物前列腺抗原（PSA）分别进行选择性的预富集处理，再利用MALDI-MS对经过预富集处理后的样品进行检测，灵敏度大大增强，检测血管缓激肽、C4a、ITIH4检出限分别为0.5、0.08、0.2 ng/mL，PSA的检出限为0.5 ng/mL[12]．2013年，Lai课题组着重于改善MALDI-TOF质谱法的免疫共沉淀的预处理步骤，设计了一种非常灵敏的检测淀粉肽β1-28的新方法，并实现了其在人血浆中灵敏度低至6.14 pm的检测[13]．他们通过提高抗体与小分子多肽的亲和力，对其在复杂的人血浆基质中进行预富集．合成含有6E10和4GB两种淀粉肽β1-28单克隆抗体组合而成的F(ab’)-(PEG)24小球，通过两种抗体对目标多肽的共同的亲和作用力将其分离，使得检测灵敏度大大增强．除以上的一些方法以外，也有研究者对某些含有特殊氨基酸的多肽进行了检测．有数据表明97%的蛋白和17%的多肽片段都含有半胱氨酸，因此若能提高半胱氨酸的检测灵敏度便能提高质谱低丰度蛋白、多肽检测灵敏度．2012年Shimada等人设计了 6种半胱氨酸的标记物，大大提高了MALDI-TOF-MS检测含有半胱氨酸的多肽的检测灵敏度，从而也提高了亲水性多肽、低丰度多肽的检测灵敏度[14]．然而，质谱在检测具有相同氨基酸组成但序列不同的多肽时，由于它们具有相同的分子量，给出等同的分子离子峰，因此不能满足多肽结构的解析工作．采用色谱或电泳分离技术与质谱联用是解决这一问题的很好途径．2003年，Thomas等人将液相色谱法与质谱联用，实现了血管紧张肽Ⅱ、铃蟾肽、缓激肽、黑化诱导神经肽、神经降压肽和P物质等多种多肽的检测，检出限低至1 ng/mL，线性范围1-100 ng/mL，并随后用质谱实现了含氯水中的多肽氧化产物的定性检测[15]．2005年，Karine等人发展了一种将高场非对称波形离子迁移谱（FAIMS）与纳米液相色谱-质谱（nanoLC-MS）结合的方法，即nanoLC-FAIMS-MS，该法可从复杂的胰蛋白酶水解物中灵敏而选择性地检测多电荷的肽离子．FAIMS技术作为一种气相离子分离技术，可以减少化学噪音，增强多肽的检测信号，与传统的nanoLC-MS技术比，信噪比提升了6~12倍，可检测出的多肽的数量提升了 20%[16]．2006年，Mario等人利用LC-MS技术实现了人类尿液中兴奋剂胰岛素类似物的灵敏检测，他们将固相微萃取技术与免疫亲和纯化技术结合，从而实现了人类尿液中目标物的浓缩富集和分离，随后利用在线质谱进行定性，然后再通过LC-MS技术对赖脯胰岛素（Humalog LisPro）、门冬胰岛素（Novolog Aspart）以及赖谷胰岛素（Apidra Glulisine）进行了定量分析，检出限低至0.05 ng/mL (9fmol/mL)[17]．2009年，Andreas等人也利用LC-MS实现了人类尿液中二十四肽促皮质素的检测，他们用表面覆盖抗体的磁性小球对目标物进行磁分离（免疫亲和纯化技术）预富集处理，随后用LC-MS进行定性定量分析，最后实现了尿样中目标物二十四肽促皮质素的检测，检出限低至3 pg/mL[18]．2009年，刘丽红等建立了一种氨基酸组成相同序列不同的多肽的LC-ESI-MS分析新方法．在反向色谱模式下，2种小分子三肽Gly-Phe-Ser和Gly-Ser-Phe实现了较好的分离，实验证实，流动相组成及pH值对分离行为及检测灵敏度具有重要影响，在以20mmol/L乙酸铵-水-乙腈（50:45:5，V/V/V）作为流动相在pH7的条件下洗脱，该方法重现性好、准确度高、灵敏度高．此方法的建立对其他此类氨基酸组成相同序列不同的蛋白质及多肽的分离分析具有参考意义[19]．与HPLC相比，毛细管电泳（CE）的分离效率更高、上样量更少，是一种灵敏的多肽检测方法．周国华等以血管紧张素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、P-物质和生长激素抑制剂混合物为测定对象，用CE-ESI-MS法分离鉴定了5种生物活性肽．pH为5.0和4.5的NH4Ac缓冲液能在LPA涂层柱和胺涂层柱上很好地分离上述5种肽类混合物．在选择的离子检测模式下，检出限（3δ）分别约为193、240、804、153和185 fmol，测定相对误差（%）分别为0.015、-0.067、0.064、-0.031和0.074[20]．Varesio E.等建立了一种测定人血浆中 amyloid-β肽（Mr=4330.0，40个氨基酸）的CE-MS方法．并利用柱切换技术克服了毛细管柱底灵敏度，不易进行体内低浓度样品测定的缺点．采用HP1100 MSD单级四级杆质谱，选用ESI离子源，正离子检测，采用SIM模式．最低检测限为50ng/mL[21]．荧光光谱多肽分析法通常通过体系中多肽的含量所引起的体系荧光强弱的变化而实现多肽的检测．2009年，Hamachi课题组设计了一种新型的针对双磷酸化多肽的荧光探针 1-2Zn()Ⅱ，实现了 10-6mol/L双磷酸化多肽的检测．现有的2-2Zn( )Ⅱ探针对于不同位点磷酸化(i, i + n)的多肽都能检测，但选择性较差，而 1-2Zn()Ⅱ探针专门针对双磷酸化位点为（i, i+1）的多肽，因此与现有的双磷酸化多肽探针 2-2Zn()Ⅱ相比，性能更优越，选择性更好[22]．2010年，Lim等人合成了一种选择性检测半胱氨酸或者含 N-端半胱氨酸残基多肽的荧光探针，该探针为不饱和醛基功能化的发色团，该物质与含巯基的半胱氨酸或者半胱氨酸残基反应后的生成物，可产生强烈的荧光，即产生与目标物相关的“turn-on”模式的信号响应[23]．近些年，随着荧光共振能量转移（FRET）火热发展，FRET技术已经广泛应用到了各类生物和化学物质的分析检测之中[24-27]，多肽的检测也不例外．2012年，Takahashi等人设计出了一种可检测淀粉体多肽Aβ1-42的蛋白，并将其命名为CPYAB4，由荧光供体蓝绿色荧光蛋白 CFP、荧光受体黄色荧光蛋白YFP以及连接序列GGS三部分构成．体系中不含目标物情况下，CPYAB4发生分子内的FRET效应，CFP荧光有效猝灭，荧光强度极弱；当体系中含有目标物淀粉体多肽Aβ1-42时，CPYAB4与其发生反应，结构发生变化，CFP与YFP之间距离发生变化，于是阻碍了CPYAB4分子内的FRET效应，CFP的荧光不能被有效猝灭，体系荧光大大增强，其增强程度与Aβ1-42的浓度密切相关[28]．除了上述利用荧光方法检测多肽以外，其他的一些光谱技术也逐渐深入到多肽检测的领域中来．例如，在2005年Xie等人用拉曼光谱来表征氨基酸，通常磷酸化的氨基酸和多肽由于–OPO32-与–OPO3H-的存在随着体系pH的变化而变化，而拉曼光谱中，980 cm-1和 1080 cm-1处的磷酸丝氨酸带（–OPO3H-）和磷酸苏氨酸带（–OPO32-）容易受临近基团的影响，从而为磷酸化的氨基酸和多肽的表征带来了困难，于是 Xie等人利用 drop coating deposition Roman（DCDR）方法很好地解决了以上问题，顺利地对不同pH体系中的磷酸质子化的多肽和氨基酸进行了表征[29]．另外，在 2010年，Mustafa等人利用椭圆偏振光谱测量的内部全反射模式（TIRE）检测β-淀粉样肽Aβ（1-16），在该法中，利用Aβ（1-16）以及其单克隆抗体DE2直接免疫反应而形成的复合物静电吸附于金表面，从而实现了β-淀粉样肽（1-16）在0.05 ng/ml ~ 5 ug/ml范围内的免标记检测[30]．随后在2011年，Wang等人设计了一种共振光散射检测β-淀粉肽1-42的方法．基于纳米金聚集后产生更强的光散射信号，目标分子的出现会引起纳米金的聚集状态．当体系中没有Aβ1-42时，预先存在的Zn2+首先会引起生物素修饰的Aβ1-16聚集，亲和素修饰的纳米金也因表面的亲和素与生物素间较强的作用而产生聚集，因而产生很强的共振光散射信号；体系中含有Aβ1-42时，Zn2+与Aβ1-42 作用力更强而优先与之发生反应，使得之前的纳米金聚集反应无法顺利进行，共振光散射信号明显减弱，其信号减弱程度与目标物Aβ1-42的浓度密切相关[31]．总之，利用光谱技术检测多肽，通常无需复杂的样品前处理分离技术，且光谱技术设计的多肽传感器灵活多变，适用于各种不同体系下的多肽检测．Hou等发展了一种简单、快速，超灵敏的检测生物素修饰的多肽的方法[32]．该方法首先将生物素修饰的多肽固载于硝化纤维膜上，通过抗体与生物素之间的反应，抗体修饰的纳米金发生反应后形成红点，红点的强度通过Quantity One（一种定量分析软件）记录．检出限低至100 amol，检出范围是1pmoL~1μmol．随后用银进行信号放大，灵敏度低至100 zmol，检出范围100 zmoL~100 fmol．再如，Brambilla等人将毛细管电泳与激光诱导荧光结合（CE-LIF），有效地检测并监控了β-淀粉样多肽与聚合纳米颗粒的相互作用，为CE-LIF法的开发提供了一定的实验和理论基础，开辟了新的研究前景[33]．Kawulka 等采用同位素标记技术，以13C、15N 标记化合物的核磁共振（NMR）新技术测定了一种分离自一种细菌Bacillus subtilis 中新的抗微生物多肽Subtilosin A的结构，最新出现的HPLC-MS-NMR联用集合了HPLC-MS 与HPLC-NMR 这两种联用技术的优点，使得在线获得更多的多肽产物样品的结构信息成为可能[34]．Louden 等以D2O 为流动相在线联用HPLC-UV-IR，-HNMR-MS技术分离分析了Sileneotites，Silenenutans，Silenef rivaldiskyana的提取物中的20 种蜕皮激素和蜕皮类固醇[35]．杨茜璐等建立了一种非探针标记型磷酸化多肽的电化学检测方法，该方法以N，N-二（羧甲基）–L-赖氨酸（Lys-NTA）和Fe3+修饰的金电极作为磷酸化多肽的捕获和传感界面，利用磷酸化多肽能够与之形成金属离子螯合物而发生特异性结合并引起电极表面修饰层通透性改变等特点，采用铁氰化钾作为电化学指示剂，用循环伏安法和交流阻抗法对磷酸化多肽的结合进行表征和检测．磷酸化多肽浓度在5~75 μmo l/L时，循环伏安图中峰电流随着磷酸化多肽浓度的增大而增大，而非磷酸化多肽不能引起峰电流变化[36]．研究者已经开发出多种依赖不同的检测技术的多肽检测方法，并已经成功实现了多肽超高灵敏性，高选择性的检测，并为生物医药、临床病理论等方面的研究提供了强有力的支持．然而，很多多肽片段因其分子量小，结构普通，对它们的在复杂基质中（如尿液，血浆等）超痕量的检测仍然存在着巨大的挑战，多肽检测方法的开发仍然还有很大的探索空间．尤其是电化学方法作为新兴的多肽检测方法，具有所用仪器简单、灵敏、快速等特点，是一个很有发展潜力的分析技术．【相关文献】[1] 杜晓宁，宋明鸣．多肽类物质分析检测方法的研究进展[J]．上海化工，2009，34（11）：6-11．[2] Barroso O, Handelsman DJ, Strasburger C, et al. 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生长抑素和胰岛淀粉样多肽在生后发育期家兔胃窦黏膜的定位和表达夏白娟;梁文妹;洪艳;韩晶;胡赟;李一欣【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(039)004【摘要】目的:观察家兔生后发育期间生长抑素(SS)和胰岛淀粉样多肽(IAPP)在胃窦黏膜中的定位和表达,探讨其与机体消化功能的关系.方法:生后5、15、25、35、60和90 d家兔各10只,处死后取胃窦组织,常规石蜡包埋,制成连续切片,用免疫组织化学SABC法和图像分析法对SS、IAPP免疫反应阳性细胞的定位和表达进行分析.结果:不同发育阶段兔胃窦黏膜内均有SS和IAPP的表达.阳性产物呈棕黄色,位于细胞质内.家兔生后5和15 d,SS阳性细胞分散存在于黏膜上皮内,染色较浅,35 d 开始逐渐增多,于60 d时数量最多(P＜0.05),90 d时减少至35 d水平；细胞平均灰度值于35 d时降低,60 d时达到最低(P＜0.05).IAPP阳性细胞多数定位于胃窦黏膜结缔组织中,家兔从生后5d开始IAPP阳性细胞数量逐渐增多,尤以60 d增多明显(P＜0.05)；其平均灰度值于35 d之后降低,低于5、15和25 d组(P＜0.05).结论:SS和IAPP在家兔胃窦黏膜中的表达随生长发育而发生变化,二者可能以内分泌、旁分泌的方式参与生后机体的消化活动,并在胃黏膜的生长修复和自我保护中发挥重要作用.【总页数】6页(P710-714,后插2)【作者】夏白娟;梁文妹;洪艳;韩晶;胡赟;李一欣【作者单位】贵阳医学院组织学与胚胎学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院组织学与胚胎学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院组织学与胚胎学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院组织学与胚胎学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院组织学与胚胎学教研室,贵州贵阳550004;贵阳医学院组织学与胚胎学教研室,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R322.44;R321.5【相关文献】1.胰岛素和生长抑素在生后发育期家兔胰腺中的表达 [J], 韩晶;梁文妹;洪艳;李一欣2.大鼠胚胎及生后发育时期胃肠胰胰岛淀粉样多肽的定位研究 [J], 石爱荣;黄岩;梁文妹;李占淳3.大鼠胃窦十二指肠粘膜胰岛淀粉样多肽免疫反应细胞的定位研究 [J], 梁文妹;李占淳4.胰岛淀粉样多肽在生后发育期间家兔十二指肠中的表达及意义 [J], 胡赟;梁文妹5.胃肠胰胰岛淀粉样多肽的定位和表达 [J], 石爱荣;梁文妹;黄岩因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

淀粉样蛋白纯化方法的研究进展何剑为;陈应广;王禹;宋有涛【摘要】淀粉样纤维是一种富含β折叠的高度有序的由淀粉样蛋白前体聚集而成的蛋白聚集体.由于淀粉样蛋白较普通蛋白具有不稳定、易于聚集的特性,此类蛋白的表达和纯化与常规方法有较明显的差别,主要体现在更为严格的技术和过程要求.基于近年来淀粉样蛋白分离纯化技术领域取得的进展,并结合作者的相关研究,总结淀粉样蛋白的分析和制样方法,为淀粉样蛋白沉积疾病的分子机理研究提供理论依据和技术支撑.【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2012(000)010【总页数】6页(P69-74)【关键词】淀粉样蛋白;提取;分离;纯化【作者】何剑为;陈应广;王禹;宋有涛【作者单位】辽宁大学生命科学院,沈阳110036;辽宁大学生命科学院,沈阳110036;辽宁大学生命科学院,沈阳110036;辽宁大学生命科学院,沈阳110036;辽宁大学环境学院,沈阳110036【正文语种】中文迄今为止，已发现有20多种淀粉样蛋白沉积疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、疯牛病和亨廷顿病等[1，2]。

蛋白质沉积疾病很大一部分具有高度的致死性，它们共同的特征是蛋白质纤维化聚合物成为细胞内含物或细胞外的淀粉样物质[3]。

研究蛋白质错误折叠和聚集分子机制对于阐明淀粉样蛋白沉积疾病和更多相关疾病的病理学分子基础和生化基础具有非常重要的作用，而获得大量具有生物学活性、高纯度的淀粉样沉积前体蛋白是完成以上研究的前提和必要保证。

近年，已被证实的人体淀粉样物质的前体蛋白已超过30种，其中比较常见和著名的有Aβ肽、Tau、朊病毒、α-突触核蛋白、胱抑素C、亨廷顿蛋白、免疫球蛋白轻链、溶菌酶和胰岛素等[4]。

这些前体蛋白在一定条件下很容易形聚集成淀粉样纤维。

随着分子生物学实验水平的提高，有关淀粉样蛋白聚集分子机制的研究需要大量的分离纯化的蛋白才能实现，而除了个别的淀粉样前体蛋白可直接从动植物组织提取外，大部分淀粉样前体蛋白都不能直接分离得到。

Exendin-4对hIAPP转基因鼠胰岛功能的改善作用作者：刘辰邹庆宝赵济全来源：《中国医药科学》2022年第11期[摘要]目的探究Exendin-4对hIAPP转基因鼠的保护作用及其可能的作用机制。

方法正常小鼠和hIAPP转基因鼠分别注射PBS和Exdendin-4，共分为四组：正常小鼠对照组（WT+PBS）、正常小鼠注射Exendin-4组（WT+Ex-4）、hIAPP小鼠对照组（homo+PBS）、hIAPP小鼠注射Exendin-4组（homo+Ex-4），每组6只。

对四组小鼠进行2个月每天一次的腹腔注射，给药结束后进行葡萄糖耐受实验;体外培养Min6胰岛β细胞，取对数生长期细胞分别加入2.5、5、10、20μM的hIAPP完全培养基，检测细胞周期相关蛋白的表达;分离小鼠原代胰岛细胞，AnnexinV-FITC检测细胞凋亡;提取小鼠胰腺组织蛋白，检测周期相关蛋白表达水平变化。

结果homo+PBS组小鼠葡萄糖耐受能力显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），hIAPP体外处理Min6细胞会剂量依赖式下调ABC蛋白及周期相关蛋白CCND2和CCND3的蛋白表达。

相反，homo+Ex-4组的小鼠葡萄糖耐受能力显著增强，差异有统计学意义（P<0.05），原代胰岛细胞的凋亡比例明显降低，细胞周期蛋白CCND2和CCND3的表达水平增加。

结论Exendin-4对hIAPP转基因鼠造成的胰岛损伤具有保护作用，其机制与调控胰岛细胞增殖和凋亡有关。

[关键词]Exendin-4;胰岛淀粉样多肽;细胞增殖;细胞凋亡[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[文章编号]2095-0616（2022）11-0027-042型糖尿病胰岛β细胞病变的主要特点是β细胞质量和功能减退而不能分泌足够的胰岛素[1]。

胰岛淀粉样蛋白沉积是导致胰岛β细胞功能逐渐丧失的重要因素[2]。

淀粉样蛋白的独特成分是胰岛淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP），人源胰島淀粉样多肽（human IAPP，hIAPP）是由胰岛β细胞合成的具有37个氨基酸的短肽。

综㊀述β淀粉样蛋白清除的研究进展杜娟１ꎬ２㊀黄昶荃２ꎬ３㊀何馥倩４(１川北医学院老年医学ꎬ四川㊀南充㊀６３７０００ꎻ２绵阳市第三人民医院 四川精神卫生中心老年医学科ꎻ３绵阳市老年学学会ꎻ４四川大学华西医老年医学科)关键词 ㊀阿尔茨海默病ꎻβ淀粉样蛋白ꎻ清除机制中图分类号 ㊀Ｒ７４９ １＋６㊀ 文献标识码 ㊀Ａ㊀ 文章编号 ㊀１００５￣９２０２(２０２１)０２￣０４１１￣０５ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２１ ０２ ０５２基金项目:国家自然科学基金(８１１７０７５２ꎬ８１６０１２１３)ꎻ科技部重大专项(２０１８ＹＦＣ２００２１００)通信作者:黄昶荃(１９７４￣)ꎬ男ꎬ博士ꎬ研究员ꎬ硕士生导师ꎬ主要从事老年医学㊁神经精神方向研究ꎮ第一作者:杜娟(１９９３￣)ꎬ女ꎬ硕士在读ꎬ主要从事老年医学㊁神经精神研究ꎮ㊀㊀阿尔茨海默病(ＡＤ)是常见的痴呆形式ꎬ占老年痴呆病人的６０％~８０％ １ ꎬ主要表现为进行性记忆力和认知功能下降ꎬ死亡常常发生在诊断后几年内ꎬＡＤ的不可逆神经元功能障碍和致残将会造成巨大的社会经济负担ꎬ将成为全球最大的公共卫生挑战之一ꎬ迫切需要新的治疗方法ꎮ针对β淀粉样蛋白(Ａβ)产生ꎬ聚集或其从脑中清除已成为预防或治疗ＡＤ的活跃研究领域ꎮＡβ是由淀粉样前体蛋白(ＡＰＰ)代谢产生ꎬＡＰＰ可被α￣分泌酶的神经外蛋白酶切割ꎬ产生可溶性细胞外片段(ｓＡＰＰα)ꎬ被β￣分泌酶(ＢＡＣＥ１)切割ꎬ产生可溶性细胞外片段(ｓＡＰＰ＋)和细胞膜结合片段(Ｃ９９)ꎬ细胞膜结合片段在细胞内被γ￣分泌酶裂解ꎬ释放淀粉样蛋白细胞内结构域和ＡβꎬＡβ聚集形成寡聚体ꎬ原纤维和斑块ꎮ在ＡＤ中ꎬＡβ浓度的变化出现在脑脊液(ＣＳＦ)中ꎬ依次是脑Ａβ积聚ꎬＣＳＦ增加ꎬ海马和灰质体积减少ꎬ葡萄糖代谢减少ꎬ记忆障碍和痴呆 ２ꎬ３ ꎮＡβ不仅在脑细胞中表达ꎬ也在神经元ꎬ星形胶质细胞和小胶质细胞中表达ꎬ还在外周器官和组织ꎬ例如肝肾胰脾等脏器及各种血液和内皮细胞中表达ꎮ本文对近年有关Ａβ清除及针对该机制的治疗策略进展进行综述ꎮ１㊀细胞的清除作用１ １㊀神经胶质细胞㊀神经胶质细胞通过产生脑啡肽酶ꎬ胰岛素降解酶㊁内皮素转换酶等切割水解Ａβꎬ释放细胞外伴侣蛋白 载脂蛋白(Ａｐｏ)ꎬα２巨球蛋白和α１￣抗胰凝乳蛋白酶 ꎬ参与单独清除Ａβ并促进其与进入血液循环的受体或(和)转运蛋白结合ꎬ可促进大部分生理性Ａβ清除ꎮ小胶质细胞可通过摄取或吞噬作用来清除Ａβꎬ并且能够在斑块中捕获较大的Ａβ沉积物ꎬ从而最大限度地减少对邻近神经的损伤ꎮ可溶性Ａβ可以通过液相胞饮作用及小胶质细胞上的自分泌三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ＡＢＣ)１信号刺激Ｇ蛋白藕联受体(Ｐ２Ｙ)４和磷脂酰肌醇３激酶(ＰＩ３ｋ)或丝氨酸￣苏氨酸蛋白激酶(Ａｋｔ)级联来诱导其细胞自我摄取 ４ ꎮ星形胶质细胞可以通过肌动蛋白调节来内吞单体和寡聚Ａβꎬ此外ꎬ有证据表明星形胶质细胞能够吞噬含有Ａβ的神经元ꎮ通过研究证实Ｍ２ｃ型小胶质细胞免疫反应分泌的白细胞介素可辅助Ａβ细胞合成免疫球蛋白(Ｉｇ)Ｇ１㊁ＩｇＧ３及ＩｇＥ等抗体ꎬ同时清除细胞外Ａβ沉积ꎬ且对周围其他脑组织和神经细胞不造成伤害 ５ ꎮ小胶质细胞可被Ａβ激活ꎬ导致炎性细胞因子的分泌ꎬ可损害神经元并引起毒性ꎬ因此ꎬ小胶质细胞激活对疾病进展有益或有害不能定论ꎮ低密度脂蛋白受体相关蛋白(ＬＲＰ)１是一种多配体单一跨膜受体ꎬ已被证明可调节脑Ａβ代谢ꎬ而其拮抗剂ꎬ受体相关蛋白(ＲＡＰ)显著抑制星形胶质细胞的Ａβ降解ꎬＬＲＰ１调节星形胶质细胞中Ａβ的摄取和降解ꎬ星形胶质细胞中低密度脂蛋白受体相关蛋白的缺失减少了Ａβ的清除ꎬ并增加了小鼠脑中可溶性Ａβ和不溶性Ａβ的水平 ６ ꎮ虽然需要进一步研究ꎬ但星形胶质细胞中的ＬＲＰ１可能在清除可溶性和不溶性Ａβ中起关键作用ꎮ１ ２㊀间充质干细胞(ＭＳＣ)衍生的周细胞㊀周细胞是神经血管单元中具有多种功能的关键组分ꎬ在ＡＤ患者中已经证实微血管上的周细胞覆盖减少ꎬ一些实验证明周细胞植入减少了海马中的Ａβ沉积ꎬ周细胞可通过多种途径直接或间接地促成Ａβ清除ꎮＭＳＣ移植可增加Ａβ降解并激活小胶质细１１４ 杜娟等㊀β淀粉样蛋白清除的研究进展㊀第２期胞ꎬ从而改善小鼠模型中的Ａβ病理学ꎬ离体和体外实验表明Ｃ３Ｈ/１０Ｔ１/２细胞衍生的周细胞可能通过吞噬作用促成Ａβ清除ꎮＣ３Ｈ/１０Ｔ１/２细胞衍生的周细胞能有效地从小鼠脑切片中去除Ａβ沉积ꎬ但在没有ＬＲＰ１的情况下功能减弱ꎮＭＳＣ衍生的周细胞具有通过吞噬作用或蛋白酶介导的降解消除脑Ａβ的能力 ７ ꎮ因此ꎬ移植的ＭＳＣ可能通过分化成血管壁细胞谱系来促进Ａβ清除ꎮ周细胞和平滑肌细胞可通过ＬＲＰ１介导内化Ａβꎬ他们还能把Ａβ从脑组织转运至脑血管ꎬ但是当内化作用达到饱和时ꎬ随着疾病的发展ꎬＡβ沉积于大脑血管壁ꎬ也可能造成脑血管功能退化和淀粉样脑血管病的发展ꎮ因此ꎬ通过周细胞移植的基于细胞的疗法可能是预防或治疗ＡＤ的有希望的方法ꎮ１ ３㊀外周和单核细胞㊀研究证明输入源自外周人脐带血的单核细胞降低了Ａβ负荷ꎬ改善了ＡＤ４６小鼠模型中的认知缺陷ꎬ这意味着外周单核吞噬细胞在Ａβ清除中具有重要作用 ８ ꎮ由于单核细胞对Ａβ的吞噬作用增强了Ａβ清除率并减弱了ＡＤ的发病机制ꎬ因此ꎬ促进外周血单核细胞的吞噬功能或促进外周巨噬细胞向脑中的转运可能会改善大脑中的Ａβ清除ꎮ２㊀靶向清除Ａβ２ １㊀抗β免疫疗法㊀近年来ꎬ许多针对Ａβ候选药物已进入临床试验阶段ꎻ然而ꎬ由于安全问题或缺乏疗效ꎬ大多数都失败了ꎬ主动免疫包括可引发针对Ａβ免疫应答的Ａβ抗原ꎬ过去１０余年来研究了包括ＡＮ￣１７９２疫苗ꎬＶａｎｕｔｉｄｅ(与灭活的白喉毒素载体连接的多个短Ａβ片段的缀合物)等方法ꎬ均因药物副反应及无明显临床效果已停止研究ꎬ目前只有一种活性抗Ａβ疫苗ＣＡＤ１０６正在进行一项５年ꎬ双盲ꎬ安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期研究ꎬ该研究预计将于２０２４年５月完成 ９ ꎮ２ ２㊀单克隆抗体㊀Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ是一种人源化单克隆抗体ꎬ可识别Ａβ的中间区域并结合肽的可溶性单体形式ꎬ可逆转记忆缺陷而不影响脑淀粉样蛋白斑ꎬ提高了靶向可溶性Ａβ４４的可能性ꎮ２０１７年６月ꎬＳｏｌａｎｅｚｕｍａｂ的静脉注射剂量从４００ｍｇ增加到１６００ｍｇꎬ每４ｗ一次ꎬ研究持续时间为４~５年ꎬ该试验预计将于２０２２年完成ꎮＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ是一种完全人重组单克隆ＩｇＧ１抗体ꎬ可与Ａβ的氨基末端和中心区域结合ꎬＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ也正在ＤＩＡＮ￣ＴＵⅡ/Ⅲ期试验中进行研究ꎮＣｒｅｎｅｚｕｍａｂ是一种人源化抗Ａβ单克隆ＩｇＧ４抗体ꎬ可与多种Ａβ结合ꎬ对聚集的Ａβ的寡聚体具有特别的亲和力ꎮＣｒｅｎｅｚｕｍａｂ正在一项双盲ꎬ安慰剂对照研究(ＡＰＩＡＤＡＤ)中作为预防性治疗进行测试ꎬ该试验应于２０２２年３月完成ꎮＡｄｕｃａｎｕｍａｂ是重组人ＩｇＧ１抗体ꎬ其与可溶性Ａβ聚集体和不溶性原纤维结合ꎬ选择性比单体高１００００倍ꎮ它能识别Ａβ序列的氨基末端残基ꎬ两项为期１８个月ꎬ双盲ꎬ安慰剂对照的ＩＩＩ期研究(ＥＮＧＡＧＥ和ＥＭＥＲＧＥ)ꎬ预计将于２０２２年１２月完成 １０ ꎮ２ ３㊀β及γ￣分泌酶抑制剂㊀β￣分泌酶抑制剂介导的ＡＰＰ裂解是产生Ａβ的第一步ꎬβ￣分泌酶抑制剂代表上游对Ａβ级联的干扰ꎬ影响神经系统内外的许多生理基质和功能ꎮ目前很少有β￣分泌酶抑制剂处于Ⅲ期临床开发阶段ꎬ有几种因人类毒性而被遗弃ꎮＶｅｒｕｂｅｃｅｓｔａｔ是一种口服β￣分泌酶抑制剂ꎬ对β￣分泌酶抑制剂显示出纳亲和力ꎬ但因为无确切效果该试验已经提前终止ꎮＬａｎａｂｅｃｅｓｔａｔ是一种口服㊁长效β￣分泌酶抑制剂ꎬ目前已停产ꎮＥｌｅｎｂｅｃｅｓｔａｔ是一种β￣分泌酶抑制剂ꎬ已被证明可降低大鼠ꎬ豚鼠和非人类灵长类动物的脑和脑脊液中的Ａβ浓度ꎬ目前在研究中ꎬ预计完成在２０２１年３月ꎮＡｔａｂｅｃｅｓ￣ｔａｔ是一种非选择性口服β￣分泌酶抑制剂ꎬ剂量依赖性地降低大鼠和猴子的脑脊液Ａβ水平ꎬ一项类似的５年ꎬ双盲ꎬ安慰剂对照ꎬⅡ/Ⅲ期研究ꎬ研究人员招募了２０００名年龄６０~７５岁的认知健康ꎬ纯合或杂合的ＡｐｏＥ４携带者ꎬ将以每天１５ｍｇ和５０ｍｇ的剂量进行测试ꎬ该研究应于２０２４年８月完成 １１ ꎮγ￣分泌酶的活性由早老素(ＰＳ)㊁Ａｐｈ１㊁Ｐｅｎ２和Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ蛋白(ＮＣＴ)组成的多蛋白复合体介导ꎬ它的亚基被认为是调节Ａβ产生及清除的潜在治疗剂 １１ꎬ１２ ꎮ２ ４㊀炎症小体㊀大脑中炎症对神经元可产生直接和间接影响ꎬ直接作用是免疫细胞参与的神经毒性活动ꎬ例如消化酶的产生及健康神经元的吞噬作用ꎮ间接作用是由星形胶质细胞和小胶质细胞引起的ꎬ这些星形胶质细胞和小胶质细胞通过细胞内和细胞外环境的作用导致神经元死亡ꎬ目前研究支持慢性炎症可加速淀粉样蛋白沉积和记忆缺陷ꎬ目前已发现ＮＯＤ样受体热蛋白结构域(ＮＬＲＰ)３和ＮＬＲＰ１炎性体在ＡＤ动物模型中的病原性神经炎症中是不可或缺的ꎮ炎症小体是非常有前途的新型药理学靶点ꎬ是值得进一步研究ＡＤ的有效治疗方法 １３ ꎮ２ ５㊀纳米颗粒㊀目前ꎬ成功开发了一种多功能的基于肽聚合物的纳米扫描仪(Ｍ３)ꎬ能通过被动或主动２１４ 中国老年学杂志２０２１年１月第４１卷机制穿透血脑屏障ꎬ通过水解裂解或氧化调节Ａβ聚集而表现出对ＡＤ的潜在治疗活性ꎮ体外和体内实验的结果证实了纳米扫描仪对Ａβ清除率的高效率ꎮ在Ａβ处理的细胞中ꎬ纳米受体使细胞活力增加ꎬ在用纳米受体处理的ＡＤ转基因小鼠的脑中ꎬ不溶性和可溶性Ａβ均降低 １４ ꎮ纳米黏附剂具有临床实用性并为Ａβ的清除提供有效的治疗系统ꎬ这个研究结果支持这种新的多功能肽聚合物纳米污染物作为治疗ＡＤ的有希望的治疗剂的潜力ꎬ为治疗应用开辟了新的途径ꎮ２ ６㊀金属螯合剂㊀金属螯合剂已被提议作为ＡＤ的潜在治疗剂ꎬ它们可以通过从金属￣Ａβ聚集体中捕获金属离子来抑制或解聚金属诱导的Ａβ聚集ꎬＡβ含有金属结合位点ꎬ可以与几种金属离子相互作用以影响Ａβ聚集和毒性ꎮ由于Ｈｉｓ残基的咪唑侧链与Ｐｔ(Ⅱ)的天然亲和力ꎬ铂络合物可通过与Ｈｉｓ残基配位占据Ａβ的金属结合位点来调节Ａβ聚集及其毒性ꎬ此外ꎬ金属复合物还可以拯救小鼠海马切片中Ａβ诱导的突触毒性 １５ ꎮ用于ＡＤ治疗的Ａβ靶向金属复合物治疗是一种新兴的策略ꎬ目前已经开发了一些金属配合物作为抗击ＡＤ的潜在治疗剂ꎬ但仍存在一些挑战ꎬ例如较差的血脑屏障渗透性ꎬ体内毒性及不明的药代动力学和药效学特征ꎮ３㊀血脑屏障清除Ａβ㊀㊀血脑屏障是由脑微血管内皮细胞(ＢＭＥＣｓ)㊁周细胞㊁星形胶质细胞的终足及基底膜构成 １６ ꎮ是脑组织与血液之间将中枢神经系统与外周隔离的物理性屏障ꎬ具有限制分子跨血脑屏障转运及维持中枢神经系统稳态的重要作用ꎮ３ １㊀晚期糖基化终末产物受体(ＲＡＧＥ)㊀介导Ａβ流出的主要ＡＢＣ是ＡＢＣＡ１ꎬ位于脑内皮的近腔侧ꎬ它直接将Ａβ输出到血液循环中ꎬ以ＡｐｏＥ依赖性方式介导Ａβ清除ꎬ游离Ａβ可以通过ＲＡＧＥ转运ꎬ可溶性转运蛋白(如可溶形式的ＲＡＧＥꎬ抗ＡβＩｇＧꎬ血清淀粉样蛋白Ｐ成分(ＳＡＰ)ꎬ可溶形式的ＬＲＰꎬ结合血浆Ａβ并抑制ＲＡＧＥ的结合ꎬ从而阻止Ａβ进入间质ꎬ阻断Ａβ清除ꎮＡβ清除受转运蛋白表达和活性配体亲和力的影响ꎮ首先ꎬ血液流出转运蛋白ＬＲＰ１１２３和ＡＢＣＢ１１４７的表达降低ꎬ而血液流入转运蛋白ＲＡＧＥ的表达上调ꎮ第二ꎬ阿尔茨海默病中的氧化变化与可溶形式的ＬＲＰ的变化相关ꎬ降低其对Ａβ的亲和力ꎬ可能促进Ａβ流入可溶性转运蛋白的间质 １７ ꎮ血脑屏障提供了大的表面积ꎬ并且已被证明是去除脑可溶性转运蛋白的重要介质ꎮ３ ２㊀ＬＲＰ１㊀是低密度脂蛋白受体家族的成员ꎬ在全身多个器官遍布及表达ꎬ高度集中在肝㊁肺和脑中ꎬＬＲＰ１通过小胶质细胞ꎬ神经元和星形胶质细胞介导Ａβ清除ꎮ细胞膜结合的ＬＲＰ１ꎬ集中在近腔内侧有助于转胞吞作用ꎮ在肝脏中ꎬ可溶性￣ＬＲＰ１(ｓＬ￣ＲＰ１)合成并分泌到外周循环中ꎮｓＬＲＰ１结合的Ａβ在正常人中可以隔离７０％~９０％的血浆Ａβꎬ使Ａβ的全身浓度保持足够低ꎬ从而驱动跨越血脑屏障的Ａβ转胞吞作用 １８ ꎮ都被认为在脑的Ａβ流出中起关键作用ꎬ两种蛋白质在功能上相互连接ꎬ通过内皮细胞介导Ａβ的协同转胞吞作用ꎮ研究发现胰岛淀粉样多肽可通过诱导受体ＬＲＰ１亚细胞易位到血脑屏障内皮的质膜诱导Ａβ通过胰岛淀粉样多肽受体进行血液清除 １９ ꎮ周细胞位于血脑屏障的近腔侧ꎬ覆盖其周长约２５％ꎮ周细胞表达受体ＬＲＰ１和ＡＢ￣ＣＢ１ꎬ它们都显示在Ａβ清除中起作用 ２０ ꎮ作为神经血管单元(ＮＶＵ)的一部分ꎬ周细胞对于血脑屏障的发育和稳定性至关重要ꎬ并通过控制细胞收缩/松弛来调节通过毛细血管的血流ꎮ３ ３㊀脉络丛(ＣＰ)清除Ａβ㊀ＣＰ是由大脑四个脑室内的毛细血管和立方上皮细胞组成的网络ꎮ上皮细胞产生ＣＳＦ并主动过滤血液和血浆ꎮ重金属积累和毒性是ＡＤ发病机制和破坏Ａβ清除机制的主要变量ꎬ活性氧(ＲＯＳ)水平ꎬ胰岛素抵抗受损和胆固醇酯升高在血脑屏障功能障碍中起重要作用ꎮＲＯＳ介导的基质金属蛋白酶(ＭＭＰ)￣２和ＭＭＰ９的活化已经证明了基底膜蛋白的降解和随后的血脑屏障完整性的丧失ꎮ此外ꎬＲＯＳ诱导的紧密连接蛋白的磷酸化通过蛋白酪氨酸激酶(ＰＴＫ)的上调(蛋白酪氨酸磷酸酶减少)引发渗漏的血脑屏障 ２１ ꎮ３ ４㊀ＣＳＦ吸收清除㊀Ａβ在循环的ＣＳＦ中可被蛛网膜颗粒及血脑屏障吸收进入血循环ꎬ也可通过血管周围间隙或神经周围间隙(包括脑膜淋巴管)进入淋巴系统ꎮ磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配(ＰＩＣＬＡＭ)蛋白由ＰＩＣＬＡＭ基因编码ꎬ参与膜受体的内化和内吞作用 ２２ ꎮ它在脑毛细血管内皮中大量表达ꎬ并且已经显示出影响Ａβ代谢和通过血脑屏障的转运ꎮ４㊀外周清除途径㊀㊀研究表明ꎬ中枢和外周途径可以相互作用并协同清除脑中的Ａβꎬ大约６０％的脑Ａβ运输到外周清除ꎮ几种外周组织或器官参与Ａβ分解代谢并构成潜在的Ａβ清除途径ꎬ包括单核细胞㊁巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁淋巴细胞及肝细胞的摄取㊁吞噬㊁内吞作３１４杜娟等㊀β淀粉样蛋白清除的研究进展㊀第２期用ꎬ或通过胆汁或尿液排泄ꎬ由Ａβ结合蛋白和细胞介导的血液清除ꎬ如红细胞ꎬ白蛋白ꎬ抗凝血酶Ⅲ和脂蛋白(包括载脂蛋白Ｅ和载脂蛋白Ｊ)ꎮ肝脏介导Ａβ外周清除是维持Ａβ稳态所必需的ꎬ循环中的Ａβ主要通过肝细胞降解或胆汁直接排泄来清除ꎬ肝脏也可能通过调节白蛋白水平和Ａβ相关脂质代谢间接影响Ａβ清除ꎬＬＲＰ１介导的肝脏Ａβ摄取的治疗减轻了大脑中Ａβ的负担和认知障碍ꎮ因此ꎬ改善肝脏的Ａβ清除能力是ＡＤ的潜在全身治疗方法ꎮ肾功能不全可溶性Ａβ是人尿的正常成分ꎮ动物实验表明ꎬ在颅内或静脉内输注１２５Ｉ标记的Ａβ后ꎬ随后在肾脏和尿液中检测到放射性ꎬ这些发现表明肾脏可能通过将Ａβ从血液过滤到尿液而参与Ａβ的生理清除ꎬ相反ꎬ肾功能不全可能导致外周Ａβ清除受损ꎮ此外ꎬ人肾捐献者肾小球滤过率降低并且Ａβ的循环水平增加ꎬ这表明与单个肾相关的肾功能储备的减少也减弱了外周Ａβ清除率ꎮ肾功能不全会增加认知障碍和痴呆症的风险ꎬ这种关联可能涉及ＡＤ途径ꎮ因此ꎬ肾移植可降低血浆Ａβ水平ꎬ血液透析可缓解慢性肾脏病患者脑内Ａβ沉积 ２２ ꎮ这些观察结果表明肾功能的改善是ＡＤ预防和治疗的有希望的方法ꎮ血浆白蛋白交换既可改善认知ꎬ又可降低ＡＤ患者的Ａβ负担ꎬ腹膜透析可降低人体血液Ａβ水平ꎬ并减弱ＡＤ小鼠模型中的病理学ꎻ接受血液透析的患者表现出脑内Ａβ沉积减少ꎮ因此ꎬ主动去除过量的外周Ａβ是特别有前景的治疗策略ꎮ５㊀脑膜淋巴管㊀㊀脑膜淋巴管可能是Ａβ清除的新途径ꎮ例如ꎬ在衰老的哺乳动物中ꎬ脑膜淋巴的功能受损ꎬ可导致脑实质中毒性Ａβ的加速积聚ꎬ加重ＡＤ相关病理 １６ ꎮ脑实质没有自己的淋巴系统ꎬ主要依赖于血管(ｇｌｙｍｐｈａｔｉｃ)途径和最近发现的脑膜淋巴管去除代谢废物和毒性代谢物ꎬ两种排泄途径都通过ＣＳＦ代谢废物ꎬ ｇｌｙｍｐｈａｔｉｃ 系统代表全脑实质内的实质途径ꎬ其通过间质液￣ＣＳＦ交换介导脑代谢物的清除ꎮ发表在Ｎａｔｕｒｅ上ꎬ弗吉尼亚大学的Ｋｉｐｎｉｓ小组通过注射能够选择性破坏淋巴管内皮细胞的光动力药物ꎬ在药理学上消除了小鼠的脑膜淋巴管ꎬ包括手术破坏淋巴引流至深颈部淋巴结ꎬ使用遗传改变/受损淋巴管的工程小鼠及利用多种示踪剂评估引流ꎮ在缺乏脑膜淋巴管的小鼠中ꎬ鞘内和实质内注射荧光示踪剂未能到达深颈部淋巴结ꎮ正常脑膜淋巴引流的中断损害了ＣＳＦ和间质溶质的淋巴交换ꎬ表明间质液￣ＣＳＦ交换和ＣＳＦ淋巴引流的过程之间存在功能联系ꎮ在ＡＤ的转基因小鼠模型中ꎬ作者观察到淋巴引流受损促使大脑和脑膜中的Ａβ沉积达到与人类病理相似的程度ꎬ年轻成年小鼠导致ＣＳＦ脑灌注受损和伴随的神经认知缺陷ꎮ特别是老年小鼠的脑膜淋巴功能降低ꎬ作者假设这可能导致年龄相关的认知能力下降ꎮ最后ꎬ用血管内皮生长因子Ｃ治疗老年小鼠增强了脑膜淋巴引流和ＣＳＦ￣大脑间质液清除ꎬ改善脑灌注和认知表现ꎮ调节脑膜淋巴管代表了一种有前景的新型治疗途径ꎬ未来的研究对于确定其在神经认知疾病和脑蛋白病中的作用至关重要 ２３ ꎮ６㊀小结与展望㊀㊀目前ＡＤ尚无有效的治疗方式ꎬ胆碱酯酶抑制剂和Ｎ￣甲基￣Ｄ￣天冬氨酸拮抗剂的药物主要作用为改善记忆和警觉性ꎬ而不改变ＡＤ的预期寿命和总体进展ꎮ多年来已经进行了大量的努力来了解ＡＤ的发病机制并开发有效的抗ＡＤ的策略ꎬＡβ级联假说仍然是ＡＤ病因学中最广泛接受的解释ꎮ目前尽管一些Ａβ靶向治疗及外周㊁脑膜淋巴管代谢等方式正作为抗ＡＤ进行研究ꎬ但它们仍处于发展的早期阶段ꎬ并且在临床试验之前还有很长的路要走ꎬ仍存在一些挑战ꎬ目前ＡＤ患者Ａβ清除缺陷的机制尚不完全清楚ꎬ有待进一步研究ꎮ７㊀参考文献１㊀ＷｅｌｌｅｒＪꎬＢｕｄｓｏｎＡ ＣｕｒｒｅｎｔｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅｄｉ￣ａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｊ .Ｆ１０００Ｒｅｓꎬ２０１８ꎻ７:１１６１.２㊀ＬａｎｎｆｅｌｔＬꎬＲｅｌｋｉｎＮＲꎬＳｉｅｍｅｒｓＥＲ Ａｍｙｌｏｉｄ￣β￣ｄｉｒｅｃｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ￣ａｐｙｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１４ꎻ２７５(３):２８４￣９５.３㊀ＤｕＹꎬＺｈａｏＹꎬＬｉＣꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＫＣδｒｅｄｕｃｅｓａｍｙｌｏｉｄ￣βｌｅｖ￣ｅｌｓａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｊ .ＥｘｐＭｅｄꎬ２０１８ꎻ２１５(６):１６５５￣７７.４㊀ＲｉｅｓＭꎬＳａｓｔｒｅＭ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡβｃｌｅａｒａｎｃｅａｎｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｇｌｉａｌｃｅｌｌｓ Ｊ .ＦｒｏｎｔＡｇｉｎｇＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１６ꎻ８:１６０.５㊀ＮｉｒｚｈｏｒＳＳＲꎬＫｈａｎＲＩꎬＮｅｅｌｏｔｐｏｌＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｂｉｏｌｏｇｙｏｆｇｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｌｅｘｒｏｌｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ｎｅｗｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｉｎｔｈｅｒａ￣ｐｙ Ｊ .Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１８ꎻ８(３):９３.６㊀ＬｉｕＣＣꎬＨｕＪꎬＺｈａｏＮꎬｅｔａｌ.ＡｓｔｒｏｃｙｔｉｃＬＲＰ１ＭｅｄｉａｔｅｓＢｒａｉｎＡβＣｌｅａｒａｎｃｅａｎｄＩｍｐａｃｔｓＡｍｙｌｏｉｄＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎ２０１７ Ｊ .Ｎｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎻ３７(１５):４０２３￣３１.７㊀ＴａｃｈｉｂａｎａＭꎬＹａｍａｚａｋｉＹꎬＬｉｕＣＣꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｃｙｔｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｃｅｒｅｂｒａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗａｎｄｒｅｄｕｃｅｓａｍｙｌｏｉｄ￣βｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎａｍｙｌｏｉｄｍｏｄｅｌｍｉｃｅ Ｊ .Ｎｅｕｒｏｌꎬ２０１８ꎻ３００:１３￣２１.８㊀ＷａｎｇＪꎬＧｕＢＪꎬＭａｓｔｅｒｓＣＬꎬｅｔａｌ.ＡｓｙｓｔｅｍｉｃｖｉｅｗｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓ￣ｅａｓｅ￣ｉｎｓｉｇｈｔｓｆｒｏｍａｍｙｌｏｉｄ￣βｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｅｙｏｎｄｔｈｅｂｒａｉｎ Ｊ .ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎻ１３(１１):７０３￣３４１４ 中国老年学杂志２０２１年１月第４１卷９㊀ＰａｎｚａＦꎬＬｏｚｕｐｏｎｅＭꎬＬｏｇｒｏｓｃｉｎｏＧꎬｅｔａｌ.Ａｃｒｉｔｉｃａｌａｐｐｒａｉｓａｌｏｆａｍｙ￣ｌｏｉｄ￣β￣ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓ Ｊ .ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎻ１５(２):７３￣８８１０㊀ＰａｎｚａＦꎬＬｏｚｕｐｏｎｅＭꎬＳｅｒｉｐａＤꎬｅｔａｌ.Ａｍｙｌｏｉｄ￣βｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ｉｓｉｔｎｏｗａｌｏｎｇｓｈｏｔ Ｊ ?ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎻ８５:３０３￣１５.１１㊀ＶｏｙｔｙｕｋＩꎬＤｅＳｔｒｏｏｐｅｒＢꎬＣｈáｖｅｚ￣ＧｕｔｉéｒｒｅｚＬꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆγ￣ａｎｄβ￣ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓａｓｅａｒｌｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１８ꎻ８３(４):３２０￣７１２㊀ＭａｄａｖＹꎬＷａｉｒｋａｒＳꎬＰｒａｂｈａｋａｒＢꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅ￣ｇｉｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｂｅｔａａｍｙｌｏｉｄａｎｄｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１９ꎻ１４６:１７１￣８４.１３㊀ＷｈｉｔｅＣＳꎬＬａｗｒｅｎｃｅＣＢꎬＢｒｏｕｇｈＤꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓａｓｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＢｒａｉｎＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎻ２７(２):２２３￣３４１４㊀ＬｕｏＱꎬＬｉｎＹＸꎬＹａｎｇＰＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｅｌｆ￣ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎａｎｏｓｗｅｅｐｅｒｔｈａｔｃａｐｔｕｒｅｓａｎｄｃｌｅａｒｓａｍｙｌｏｉｄβ￣ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｊ .ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎻ９:１８０２１５㊀ＬｉｕＨꎬＱｕＹꎬＷａｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ａｍｙｌｏｉｄβ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｍｅｔａｌｃｏｍｐｌｅｘｅｓｆｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎻ１０(６):６７９￣７０１１６㊀ＺｕｒｏｆｆＬꎬＤａｌｅｙＤꎬＢｌａｃｋＫＬꎬｅｔａｌ.ＣｌｅａｒａｎｃｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌＡβｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ｒｅａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａａｎｄｍｏｎｏｃｙｔｅｓＪ .ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１７ꎻ７４(１２):２１６７￣２０１１７㊀Ｊａｒｏｓｚ￣ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＨＨꎬＮｏｂｌｅＥꎬＲｕｓｈｗｏｒｔｈＪＶｅｔａｌ.Ａｍｙｌｏｉｄ￣βｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒｓ:ｔｈｅｇｏｏｄꎬｔｈｅｂａｄꎬａｎｄｔｈｅｐｒｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ Ｊ .ＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１６ꎻ２９１(７):３１７４￣８３.１８㊀ＰａｔｅｌＰꎬＳｈａｈＪ.ＲｏｌｅｏｆＶｉｔａｍｉｎＤｉｎＡｍｙｌｏｉｄｃｌｅａｒａｎｃｅｖｉａＬＲＰ￣１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ Ｊ ?ＣｈｅｍＮｅｕｒｏａｎａｔꎬ２０１７ꎻ８５:３６￣４２.１９㊀张海静ꎬ赵春晖ꎬ张文生 β淀粉样蛋白跨血脑屏障转运机制研究进展 Ｊ .中国药理学通报ꎬ２０１６ꎻ３２(１０):１３４８￣５２.２０㊀ＣａｉＺꎬＱｉａｏＰＦꎬＷａｎＣＱꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎＡｌｚｈｅｉ￣ｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１８ꎻ６３(４):１２２３￣３４.２１㊀ＣｏｃｋｅｒｉｌｌＩꎬＯｌｉｖｅｒＪＡꎬＸｕＨꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙａｎｄｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆａｍｙｌｏｉｄ￣βｆｒｏｍｔｈｅＢＢＢ Ｊ .ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１８ꎻ１０９７:２６１￣７８.２２㊀ＬｉｕＹＨꎬＷａｎｇＹＲꎬＸｉａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆａｍｙｌｏｉｄ￣ｂｅｔａｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ｓｈｉｆｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｏｎｓｉｔｅｆｒｏｍｃｅｎｔｅｒｔｏｐｅｒｉｐｈｅｒｙ Ｊ .ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎻ５１(１):３１７４￣８３２３㊀ＳｐｉｎａｚｚｉＥＦꎬＢｏｙｅｔｔＤＭꎬＭｃＫｈａｎｎＧＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｋｅｅｐｉｎｇｙｏｕｒｂｒａｉｎᶄｓｐｉｐｅｓｃｌｅａｎ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｅｎｉｎｇｅａｌｌｙｍｐｈａｔｉｃｓｉｎａｇｅｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓ Ｊ .Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙꎬ２０１９ꎻ８４(１):Ｅ５￣６.２０１９￣１２￣２６修回(编辑㊀杜娟)慢性阻塞性肺疾病患者肺康复诊治进展王艳军１㊀孟广平２㊀曲丹华２㊀韩梅３(吉林大学第二医院㊀１护理部ꎬ吉林㊀长春㊀１３００２２ꎻ２呼吸内科ꎻ３小眼病与斜视科)关键词 ㊀慢性阻塞性肺疾病ꎻ肺康复中图分类号 ㊀Ｒ５３６ ９㊀ 文献标识码 ㊀Ａ㊀ 文章编号 ㊀１００５￣９２０２(２０２１)０２￣０４１５￣０６ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２１ ０２ ０５３基金项目:国家重点研发计划(联合参与)(２０１６ＹＦＣ１３０４６００)ꎻ科技部国家重点基础研究计划资助(９７３项目)(２０１５ＣＢ５５３４０２)通信作者:韩梅(１９７２￣)ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管护师ꎬ主要从事护理管理与临床评价研究ꎮ第一作者:王艳军(１９７２￣)ꎬ女ꎬ硕士ꎬ副主任护师ꎬ主要从事呼吸系统疾病临床评价和护理管理研究ꎮ㊀㊀慢性阻塞性肺疾病(ＣＯＰＤ)是目前普遍存在的以长期性呼吸道症状及气流受阻为特点的可避免和诊治的病症ꎬ气流受阻主要是有毒元素导致的气道及(或)肺泡不正常造成的 １ ꎮＣＯＰＤ是当前在全世界范围内最常见且高发的非传染性慢性疾病ꎮ其患病率和病死率均较高ꎬ危害重大ꎬ是一个全球性亟待解决的公共卫生问题ꎮ有调查显示:中国ＣＯＰＤ患者过去１年平均急性加重次数２次(１~３次) ２ ꎮ因此ꎬ除了明确诊断及精准治疗外ꎬ科学认识及早期预防ＣＯＰＤ已经成为临床上面临的重大挑战ꎮ肺部康复治疗的目的是通过综合康复措施改善患者呼吸困难ꎬ使其活动耐力增强ꎬ生活质量㊁心理状态得到改善ꎬ患者社会适应能力得到提高 ３ ꎮ２０１１年世界ＣＯＰＤ控制策略(ＧＯＬＤ)中开始把肺康复诊治当做中重度ＣＯＰＤ患者诊治的关键方式 ４ ꎬ此后指南多次更新均强调了肺康复在治疗中的地位ꎮ近年来ꎬ肺康复在我国虽然有了一定的发展ꎬ但很多医务人员及ＣＯＰＤ患者仍对其缺乏认识ꎬ导致ＣＯＰＤ患者不能有效利用肺康复进行自我管理ꎮ本文就肺康复的相关内容进行综述ꎬ为ＣＯＰＤ患者的肺康复提供理论依据ꎬ进一步促进肺康复在我国的发展ꎮ１㊀肺康复的概念㊀㊀２０１３年美国胸科协会(ＡＴＳ)/欧洲呼吸学会(ＥＲＳ)对肺康复概念更加完善ꎬ强调在患者整体评５１４ 王艳军等㊀慢性阻塞性肺疾病患者肺康复诊治进展㊀第２期。

DOI : 10.16096/J. cnki. nmgyxzz . 2021.53.03.0152型糖尿病易感基因TCF7L2的研究进展王静1▲，乌云娜怡(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110；2.呼和浩特市第一医院检验科，内蒙古 呼和浩特 010010)［摘要］2型糖尿病是由多种因素导致的胰岛0-细胞功能障碍和(或)胰岛素敏感性降低的一种内分泌 紊乱性疾病。

WNT 信号转录因子TCFL2是迄今为止对疾病易感性影响最大的T2DM 相关基因。

然而，TCF7L2基因变异增加T2DM 风险的具体机制仍不清楚。

在这篇综述中，首先回顾了近几年关于TCF7L2 在不同种族人群中与T2DM 的遗传风险相关性和TCF7L2与T2DM 、肥胖等的相关代谢特征的研究。

其 次，探讨了 TCF7L2基因变异在胰腺0-细胞功能障碍和外周组织胰岛素抵抗增加的最新研究进展和存在 争议。

为T2DM 进一步的前瞻性研究提供新思路新方向，以便增加对特定糖尿病表型和基因型的了解，实现早期发现可预防或延迟并发症，从而降低发病率和死亡率。

［关键词］2型糖尿病；转录因子7类似物2；单核昔酸多态性［中图分类号］R587 ［文献标识码］A ［论文编号］1004-0951(2021)03-0306-05Research Progress on the Type 2 Diabetes Mellitus Susceptibility Gene TCF7L2WANG Jing, Wuyunna(1. Inner Mongolia Medical University ; 2. Huhehot First Hospital , Hohhot 010110 China ;2. Department of Laboratory , The First People ' s Hospital of Hohhot , Hohhot 010010 China )［Abstract ］ Type 2 diabetes is an endocrine disorder with multiple causes of islet - cell dysfunction and/or reduced insulin sensitivity . The WNT signal transcription factor TCFL2 is the T2DM 一 related gene that has the greatest impact on disease susceptibility so far. However, the specific mechanism by which TCF7L2 gene muta ­tion increases the risk of T2DM is still unclear . In this review, we first reviewed recent researches on the genetic risk correlation of TCF7L2 with T2DM in different ethnic populations and the related metabolic characteristics of T2DM and obesity with TCF7L2. Secondly, the latest research progress and controversy of TCF7L2 gene mutation in pancreatic 0 — cell dysfunction and increased insulin resistance in peripheral tissue were discussed . To provide new ideas and directions for further prospective study of T2DM, so as to increase understanding of spe ­cific diabetes phenotypes and genotypes, and to achieve early detection to prevent or delay complications, there ­by reducing incidence rate and mortality .［Key words ］ type 2 diabetes mellitus ; transcription factor 7 like 2; single nucleotide polymorphisms此，更加全面的认识2型糖尿病易感基因，有利于实 现早期诊断并开发更具体和量身定制的管理，从而提咼患者的生活质量和预后。

最新：37项消化系统疾病检验指标20241、胃功能的检验指标1 .血清胃蛋白酶原(PG)PG是胃蛋白酶的非活性前体，有两种亚型：胃蛋白酶原I(PGI)和胃蛋白酶原IKPGII∖PGI与PGII比值称为PGR o在幽门螺杆菌(HP)感染患者中，随着慢性萎缩性胃炎从胃窦发展至全胃甚至发生癌变，由于主细胞和壁细胞的损伤以及癌细胞的影响，PGI水平显著降低甚至消失,这表明血清PG水平与萎缩性胃炎的病变程度和早期胃癌的发生密切相关。

另外，接受内镜黏膜下剥离术的早期胃癌患者复查发现PGR 显著下降至3以下时，发生异时性胃癌的风险增加。

2 .胃泌素17(G-17)G-17的主要功能是刺激胃壁细胞分泌胃酸，另外，G-17还可以刺激主细胞分泌PG o有研究表明,血清PG和G-17的水平受HP感染的影响，PGR升高是评估成功根除HP可靠的生物标志物，其敏感性为93.1%,特异性为93.8%o3 .幽门螺杆菌IgG抗体有数据显示血清幽门螺杆菌抗体阳性者患胃癌风险是幽门螺杆菌抗体阴性者的3倍，另外，有研究发现，胃癌组血清的抗幽门螺杆菌IgG抗体平均滴度和抗幽门螺杆菌IgG抗体阳性率都较对照组明显升高，提示胃癌的发生与抗幽门螺杆菌IgG抗体有正相关关系。

4 .血清壁细胞抗体（PCA）研究证实，针对H+、K÷-ATPases的壁细胞抗体是慢性萎缩性胃炎的潜在血清学标志物，可用于识别高危个体的慢性萎缩性胃炎，特别是自身免疫性胃炎及广泛多灶性萎缩性胃炎。

5 .胃癌相关肿瘤指标（CA）CA是临床上常用于筛查胃癌的血清学指标，相对于其他CA,CA724对诊断胃癌有着更高的特异度与灵敏度。

另外，术前血清CEA.CA199和CA724水平的联合检测可以为胃癌切除患者的预后判断提供一定的信息,即使在早期胃癌患者中，术前这三项生物标志物之一呈阳性的患者也应被视为具有高复发风险。

6 .血清抗CagA抗体CagA蛋白是由幽门螺杆菌CagA基因编码的一种蛋白质，CagA基因阳性的幽门螺杆菌具有明显的致癌作用，它可以通过免疫逃逸来躲避宿主的免疫杀伤作用。

综述FDA批准的多肽FDA‐approved peptide therapeutics莫邦辉摘要：随着近年来生物技术和生物制药的重大进步，多肽和蛋白质药物越来越多的应用于在诊断和治疗。

自1980年以来，FDA通过了239个多肽和蛋白质药物的临床试验，目前已经近380个多肽和蛋白质上市药品，估计占整个制药市场的10%，未来的市场份额还会扩大。

目前已有60种基于多肽的药物上市，主要集中于代谢性疾病和肿瘤领域，前者以2型糖尿病和肥胖症为特征，后者是替代化疗和癌症支持治疗，目前临床试验趋向传染病和免疫炎症的疾病领域，最后是几例运动罕见病和孤儿药。

关键词：多肽FDA趋势Key word:Peptide Drugs FDA Approved Clinical Trials Current Trend1背景在过去的十年中，多肽在医学和生物技术中得到了广泛的应用。

目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准了超过60个多肽药品上市，大约有140种多肽药物正进行临床试验，有500多种多肽药物正进行前期研发[1]。

多肽研究正经历复兴。

全球多肽药物市场预计从2011的141亿美元增加到2018的254亿美元[2]，创新的多肽药物从2011美元的86亿美元（60%）增加到2018美元的170亿美元（66%）。

例如一种新的多肽类药物治疗2型糖尿病，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂，2013年总销售额超过26亿美元的。

肽类药物主要集中于治疗代谢性疾病和肿瘤疾病领域，前者以肥胖症和2型糖尿病为特征，后者用于替代化疗和癌症支持治疗需求。

除了罕见病和孤儿药，目前的趋势走向传染病和炎症的疾病领域。

2数据库有3个数据库可以查询FDA批准的多肽和蛋白质药物[3]，分别是ChEMBL、DrugBank和THPdb。

截至2017年5月1日，ChEMBL数据检索有191种蛋白质和多肽的信息，其中蛋白质和多肽药物结构信息只有148种。

DrugBank检索有107种蛋白质和多肽药物的结构信息，而THPdb检索到结构信息约156的蛋白质和多肽药物（序列，理化性质，结构，药动学，药效学）。

糖尿病的分子病理学研究进展糖尿病是一类代谢性疾病，由于胰岛素分泌不足或对胰岛素的反应出现问题，导致高血糖。

长期的高血糖会导致各种器官和系统的病变，包括视网膜病变、肾病、神经病变及冠心病等。

目前，糖尿病的病因尚不完全清楚，但分子病理学研究已经对我们的理解和预防糖尿病提供了重要帮助。

一. 基因与遗传1. 1型糖尿病的遗传1型糖尿病是自身免疫性糖尿病（autoimmune diabetes），是由免疫系统攻击胰岛β细胞而导致的。

虽然1型糖尿病的发病机制尚不完全清楚，但根据各项流行病学观察结果，1型糖尿病具有显著的遗传倾向。

研究表明，HLA基因、CTLA-4基因、INS基因、IL2RA基因等多个基因与1型糖尿病的发病有关。

2. 2型糖尿病的遗传2型糖尿病是一种复杂性疾病，受多个基因和环境因素的影响而引起。

2型糖尿病的遗传模式复杂，人类基因组计划和全球糖尿病联盟等组织正在开展巨大的研究，以解决2型糖尿病的遗传学问题。

二. 胰岛素和胰岛素受体胰岛素是由胰岛β细胞分泌的肽激素，其结构复杂，其受体蛋白质则是一种外显子跨膜蛋白。

研究表明，胰岛素是维持血糖稳态的关键，胰岛素分泌过少或胰岛素受体功能缺陷都可以引起糖尿病。

三. 胰岛素信号途径胰岛素信号途径是胰岛素和胰岛素受体诱导复杂的分子信号网络，其细胞内级联反应包括激活各种酶、转录因子和介导胰岛素的生物学效应的其他信号分子。

四. β-淀粉样多肽β-淀粉样多肽（Amyloid β-peptide, Aβ）是一种由21至43个氨基酸组成的多肽片段，通常与阿尔茨海默病中的淀粉样斑块（amyloid plaques）相关。

研究表明，Aβ在糖尿病发病过程中也扮演着重要的角色。

Aβ产生过程中涉及多种分子，包括APP、γ和β分泌酶、垂体旁分泌腺和PHEX。

五. 肥胖肥胖是糖尿病最常见的危险因素之一。

肥胖与糖尿病之间有着密切的相关性，由于脂肪组织的分泌和代谢，肥胖会导致胰岛素的功能出现问题，导致糖尿病的发生。