第七章__化学毒物致突变作用(1)_PPT幻灯片

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第七章__化学毒物致突变作用(1)

能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过
动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎
毒性或后代畸形。
第一节
一、基本概念
概
述
生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界
的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这
而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变(chromosome-type
aberration)。
染色体结构异常的类型：
(1)缺失(deletion)：染色体上丢失了一个片段。
(2)重复(duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现不止一次。 (3)倒位(inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包括着丝点，称为臂间倒位(pericentric inversion)；如不包括着丝点则称为臂内倒位(paracentric inversion)。
酸，形成双螺旋结构。基因
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一
半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两
次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变成单倍体(haploid)。

8第七章外源化学物致突变作用8-1

2.变异(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异, 称为变异。
意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不断进化。
3.突变(mutation)：发生频过率程低长，
遗传物质本身的变化及引起的变异。
自发突变：物种进化
突变诱发突变
物理、化学、生物等环境因素引起。
新品种培育、选择、改良人类健康危害
1.概念：基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色体的一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接观察。
2.类型：（1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。转换：同类碱基间的取代。颠换：不同类碱基间的取代。
非整倍体(aneuploidy)：指增加或减少一条或几条染色体; 如单体、三体、四体、缺体等，由于有丝分裂或减数分裂过程中染色体不分离造成。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍增加。三倍体、四倍体，由于细胞核分裂和细胞分裂不同步所致。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
基因突变的案例
——多毛症
丹尼一家五代人都患有这种“狼人综合征”，他和26岁的哥哥拉里从小便被当成“怪物”，被关进笼子中四处展出。
多毛症基因曾是人类身上的一种“失传基因”。当远古时代的人类还是长满毛发的灵长类动物时，身上就存在着这种基因，但当人类渐渐进化后，这种基因变得不再需要，就开始发生突变而“关闭”。然而丹尼的家族不知何故，他们体内被“关闭”的多毛症基因现在又被“打开来了”。 “狼人综合征”非常罕见，患病概率只有100亿分之一，且没有根治办法。

毒理学食物中化学物质的致突变作用及评价ppt课件

1、生殖细胞突变
致死性突变显性致死：使卵子不能受精或突变配子与正
常配子结合后，在着床前或着床后的早期胚胎死亡。隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死亡效应。
1、生殖细胞突变
非致死突变 ①产生遗传病。 ②对基因库的遗传负荷产生不良影响。基因库是指某一物种的生育年龄群体于特
定时期能将遗传信息传至下一代的基因的总和。遗传负荷指基因库中携带的一定量的有害基因。
间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具有致突变作用。 ③化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。
入选原则： ①选择的遗传毒性试验应包括5种类型的遗传学终点。 ②实验指示生物应包括若干进化阶段的物种，既要包
括原核生物，又要包括真核生物。 ③体内试验与体外试验配合。 ④应包括生殖细胞和体细胞。通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。
2. 体外试验的活化系统
前致突变物：本身不具致突变性，经哺乳动物代谢才转化成致突变物的化学物质。
①哺乳动物细胞介导：使用完整的细胞，特别是大鼠肝原代细胞，与测试细菌或细胞一起培养。
②S9：经酶诱导剂处理后制备的肝匀浆，再经9000g离心分离所得上清液，加上适当的缓冲液和辅助因子。
③纯化酶和基因工程。纯化酶：纯化的细胞色素P450、谷光苷肽转移酶、过氧化
二、染色体畸变
二、染色体畸变
指染色体的结构发生改变。染色体型畸变：指两条染色单体都受损。染色单体型畸变：指组成染色体的两条染
色单体中仅一条受损。产生何种畸变，取决于损伤发生在DNA复制前还是复制后。

关于化学毒物致突变作用课件

减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变成单倍体(haploid)。
第二节化学毒物致突变的类型
有三类遗传学损伤，即基因突变、染色体畸变及染色体数目改变。这些损伤多因DNA受损所致，也可能因DNA以外的靶组织受损。通常以光学显微镜的分辨率0.2 µm，来区分基因突变和染色体畸变。因突变是用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变和数目变化可用光学显微镜进行观察。
即染色体畸变(chromosome aberration)。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物 (mutagen)。二、遗传学基础 1.DNA与基因
在真核细胞中，遗传信息储存在核内的DNA链上，DNA是大分子物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷酸，形成双螺旋结构。基因
生殖细胞(germ cell)往往是单倍体，其染色体改变即突变可传给下一代。突变的生殖细胞根据其在二倍体中的表达，分为显性或隐性。显性突变无论纯合子，还是杂合子均会出现表型异常；隐性突变如为纯合子，将出现表型异常，若为杂合子，则为表型正常的携带者。
4.基因型与表型基因型系指控制生物性状的基因组成，它是生物体的遗传组
在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时，染色质才螺旋化并折叠成染色体(chromosome)，故染色质与染色体是由相同物质组成的；染色体存在于细胞中，通常只有在细胞分裂时经过特殊染色才能清楚地看到。
染色体与基因有着平行的关系，表现为：①染色体可以在显微镜下看到，有一定的形态结构。基因是遗传学的单位，每对基因在杂交中仍保持它们的完整性和独立性。

毒理07化学毒物致突变作用

鼠伤寒沙门菌野生型（原养型）←→组氨酸营养缺陷型突变株（his+）回复突变（his）
如果受试物处理组回变菌落数显著超过阴性对照组；并有剂量反应关系，即可判定受试物为鼠伤寒沙门菌的致突变物。
Ames试验中使用的标准菌株为TA97、TA98、TA 100和TA 102。his-突变外，附加突变：①深粗糙型突变（rfa）、②切除修复基因uvrB缺失（△uvrB）和③抗药因子（R因子即抗氨苄青霉素的PKMl01质粒和抗四环素的PAQ1质粒）。
A.遗传负荷增加
B.衰老
C.肿瘤
D.动脉粥样硬化
E.癌症
[答疑编号111070103：针对该题提问]
『正确答案』A
4.微核试验可用于检测（）
A.DNA加合物
B.引起核碎的遗传毒物
C.断裂剂
D.引起碱基置换的遗传毒物
A1 型题
1.易位是（）
A.当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转180°再重接
B.从某个染色体断下的节段接到另一染色体上
C.在同一染色体内染色单体交换
D.在不同染色体间染色单体交换
E.染色体发生一次或多次断裂而不重接
[答疑编号111070101：针对该题提问]
微核是染色体断片或因纺锤体受损伤而迟滞的整个染色体，分裂的后期仍留在子细胞的胞质内。检测断裂剂和有丝分裂毒物。
常用的是啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞。在主核排出时微核可留在胞浆中。
3.染色体畸变试验
细胞遗传学检验，即制备中期相染色体标本，在光镜下观察染色体形态结构和数目改变。遗传学终点为染色体畸变。
第七单元化学毒物致突变作用
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外源性化学物致突变作用

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终止密码突变
❖ 链终止突变：指无义突变使肽链过早终止。 ❖ 延长突变：指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，
结果产生过长的肽链的现象。
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酪氨酸
天冬氨酸
天冬酰胺
组氨酸
半胱氨酸
苯丙氨酸
丝氨酸
酪氨酸
38
（二）移码突变（frameshift mutation)
➢ 指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译为不正常的氨基酸。
➢ 动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又称双体（disomy）。染色体数目异常可能表现为整倍性畸变和非整倍性畸变。
➢ 整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或四倍体。超过二倍体的整倍性畸变也统称为多倍体。非整倍性畸变系指比二倍体多或少一条或多条染色体(2n+1, 2n-1)。
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整倍性畸变
➢突变基因：基因内存在突变的基因； ➢野生型基因：没有发生突变的基因。
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(一) 碱基置换（base subsititution)
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。
➢ 转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 ➢ 颠换(transversion) ：即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化
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(4) 易位(translocation)：从某个染色体断下的节段接到另一染色体上称为易位。
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➢染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致。 ➢当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即可出现
染色体结构异常。
53
三、染色体数目异常
Normal human Karyotype: 46, XY

第七章外源化学物致突变作用ppt课件

第二节化学物致突变的类型
病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程
突变的分类
自发突变 (spontaneous mutation) 是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生的突变。特点：自发突变的发生过程长，频率极低 , 与物种的进化有关。
遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性以及其他各种不同效应。遗传毒性的概念广泛，包括致突变性，其效应可能转变固定为突变，也可能被修复。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程
突变的分类
基因突变 (gene mutation)：一个或几个DNA 碱基对的改变。用光学显微镜观察不到，必须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断。
染色体畸变 (chromosome aberration)：染色体的结构及数目改变，可用光学显微镜进行观察。染色体结构改变染色体数目改变
② 错义突变：密码子中某一碱基为另一碱基取代后，密码子的意义改变，成为另一种氨基酸的密码子。如AGU（丝氨酸）变成了GGU（甘氨酸），则mRNA指导合成的肽链中的丝氨酸变成了甘氨酸。致死突变：发生在必需基团上，严重影响蛋白质功能。渗漏突变：突变的产物仍有部分活性，表现型介于突变型与野生型之间。中性突变：突变不影响或基本不影响蛋白质的功能，性状改变不明显。
致突变物 (mutagen)：指能够引起突变的物质，又称诱变剂。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程

外源化学物致突变作用PPT课件

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三. 染色体数目异常(染色体组畸变):
1. 非整倍体 —— 细胞增加或减少一条或几条染色体。( 2n-1, 2n+1, 2n+2)
2.多倍体 ——细胞染色体数目成倍增加。 (三倍体,四倍体等)
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第三节化学毒物致突变作用的
机制及后果
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一、机制
（一）引起DNA突变
多倍体: 核内复制、细胞质分裂障碍
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(三) 其它的改变
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二、突变的后果突变的后果主要取决于化学物作用的靶细胞。
生殖细胞突变致死性突变非致死性突变
体细胞突变肿瘤、致畸作用、衰老、动脉粥样硬化
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基因库(gene pool)——指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。（即指一种物种的群体中在生殖细胞内具有、并能传给下一代的全部基因总和。
突变可分为： 1）自发突变（spontaneous mutation） 2）诱发突变（induced mutation）
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3. 遗传毒理学（genetic toxicology）—— 主要研究环境中的致突变物(包括化学、物理、生物因素)的致突变作用以及人类接触致突变物后可能引起的健康效应.
主要任务:研究环境中的致突变物的致突变作用以及其机制,应用检测系统发现和探究致突变物,提出评价致突变物健康危害的方法.
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1983年国际环境致突变物致癌物防护委 (ICPEMC）将致突变试验所反映的遗传学终点分为5类: （1）DNA完整性的改变；（2）DNA重排或交换；（3）DNA碱基序列改变；（4）染色体完整性改变；（5）染色体分离改变。
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一、基因突变基因突变指基因中DNA序列的变化。因基因突变限制在一特
定的部位，故称为点突变(point mutation)。传统的研究突变方法是通过给予致突变物，观察遗传学改变。
基因突变可分为两种类型，即碱基置换和移码突变。 1.碱基置换：碱基置换(base substitution)指某一碱基配对性
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变成单倍体(haploid)。
第二节化学毒物致突变的类型
有三类遗传学损伤，即基因突变、染色体畸变及染色体数目改变。这些损伤多因DNA受损所致，也可能因DNA以外的靶组织受损。通常以光学显微镜的分辨率0.2 µm，来区分基因突变和染色体畸变。因突变是用光学显微镜观察不到，须通过生长发育、生化、形态等表型改变来判断，而染色体畸变和数目变化可用光学显微镜进行观察。
能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎毒性或后代畸形。
利用来培育和选择新种或良种。另一方面，突变也会引起人类健康的危害。致突变作用(mutagenesis)的广义概念是外来因素。特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。突变是致突变作用的后果，其中包括从一个或几个DNA碱基对的改变，即基因突变(gene mutation)到染色体的结构及数目改变，
即染色体畸变(chromosome aberration)。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物 (mutagen)。二、遗传学基础 1.DNA与基因
在真核细胞中，遗传信息储存在核内的DNA链上，DNA是大分子物质，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷酸，形成双螺旋结构。基因
பைடு நூலகம்
②染色体成对存在，基因也成对存在。在配子中每对基因只有一个，而每对同源染色体也只有一条。③个体中成对的基因一个来自母本，另一个来自父本。染色体也是如此，两条同源染色体是分别来自母本和父本。④不同对基因形成配子时的分离与不同对染色体在减数分裂期的分离，都是独立分配的。 3.体细胞和生殖细胞
大多数真核生物由体细胞和生殖细胞组成。体细胞(somatic cell)多是二倍体(diploid)细胞，含有两组完全相同的染色体，其遗传损伤不会遗传给下一代。
生殖细胞(germ cell)往往是单倍体，其染色体改变即突变可传给下一代。突变的生殖细胞根据其在二倍体中的表达，分为显性或隐性。显性突变无论纯合子，还是杂合子均会出现表型异常；隐性突变如为纯合子，将出现表型异常，若为杂合子，则为表型正常的携带者。
4.基因型与表型基因型系指控制生物性状的基因组成，它是生物体的遗传组
化学毒物的生殖毒性作用
生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程。生殖过程是很广泛的，它包括精子的发生、卵的形成和发育、配子的释放、受精、卵裂和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩。而胎儿的娩出也并不意味着胎儿发育成熟的终止。从广义上讲还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个过程。
能改变或脱落所致的突变。当DNA链上某一碱基由于致突变物作用而脱落或其配对性能发生改变，在DNA复制过程中该DNA互补链上的相应位点配上一个错误的碱基，即错误配对(mispairing)。这一错误配对上的碱基在下一次DNA复制时，按正常规律配对，于是原来的碱基对被错误碱基对所置换，称碱基置换。
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体
在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
生殖毒性是指外源化学物对雄性和雌性生殖功能或能力以及对后代产生的不良效应。生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期，也可发生于妊娠、分娩和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响。例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。
影响人类生殖功能的环境因素包括有各种化学物、电离和非电离辐射、物理因素、感染因素、生活方式以及药物的应用等。
在间期细胞核中，一般没有染色体结构，只有在细胞分裂时，染色质才螺旋化并折叠成染色体(chromosome)，故染色质与染色体是由相同物质组成的；染色体存在于细胞中，通常只有在细胞分裂时经过特殊染色才能清楚地看到。
染色体与基因有着平行的关系，表现为：①染色体可以在显微镜下看到，有一定的形态结构。基因是遗传学的单位，每对基因在杂交中仍保持它们的完整性和独立性。
成。通过杂交试验才能鉴定。表型指在发育过程中由基因所控制的生物性状的具体表现。它可以用理化方法直接测定。表型是不同基因之间以及基因与环境之间极其复杂的相互作用结果。
5.细胞周期、有丝分裂与减数分裂
细胞周期指细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分裂终了所经历的过程。这过程所需的时间为细胞周期时间。将细胞周期分为四个时期：G1期是细胞进行急剧合成的时期；S期完成 DNA复制；G2期为有丝分裂做准备，M期是有丝分裂期。有丝分裂 (mitosis)指细胞核分裂的过程，一个细胞由此生成两个子细胞，每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
在碱基置换中，DNA的一对碱基(如G:C)被另一对碱基(如A:T) 所取代，如果是嘌呤置换另一嘌呤，或者是嘧啶置换另一嘧啶，

第七章__化学毒物致突变作用(1)_PPT幻灯片

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