《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读摘要等效性评价是我国仿制药评审的重要环节，目前等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》为依据。

2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，本文从分析方法、试验设计、受试者和试验例数、参比制剂等几个方面解读两者的差别。

ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present，it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the b ioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.，2016. In this paper，the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects，such as the analysis method，the experimental design，the number of subjects and test cases，and the reference preparation and so on.KEY WORDS bioequivalence；generic drug；guideline按照我国仿制药审评办法规定，等效性评价是最重要的环节。

BE“”原国家食品药品监督管理总局于2016年3月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。

药学评价方法包括：1）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；2）各规格制剂的处方比例相似。

其中处方比例相似是指以下两种情况：1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。

2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

为更好的指导企业进行仿制药的开发，降低研发成本，提高研发效率，现对该指导原则中的“处方比例相似性”的相关问题进行解读。

一、“不同规格”、“各规格”的具体所指？答：“不同规格”、“各规格”是指仿制药拟豁免规格与仿制药BE规格相比。

二、“组成比例相似”如何理解？答：对于常释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规格之间所有非活性和活性组分组成比例完全相同；②不同规格之间所有非活性成分和活性成份比例基本相同，即在处方等比放大或缩小的基础上，不同规格之间非活性成分的变化幅度在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（试行）》辅料用量变更中的普通口服固体制剂中等变更允许的范围内;③不同规格之间非活性成分和活性成分的比例不相似，如申请人申请豁免，应提供可视为处方相似的充分理由，监管机构在审评期间进行综合评估。

[8]对于调释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规格之间所有非活性成分与活性成份的比例完全相同；②不同规格之间非活性成分与活性成分的比例不完全相同，如申请人申请豁免，应证明比例是合理的，且与产品的药物释放机制相适应。

附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则是为了保证仿制药的质量、安全性和疗效与原研药保持一致，从而为患者提供更为经济的药物治疗选择。

其中，药动学参数是评价指标之一，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，可以确定仿制药和原研药之间的药物生物等效性。

本文将介绍以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则。

一、研究设计和样本容量在设计药物生物等效性研究时，需要选择适当的研究人群和样本容量，以确保研究结果的可靠性。

一般来说，研究人群应为健康自愿者或具有相似疾病特征的患者。

样本容量的确定需要根据所选择的统计学方法进行计算，并确保具有足够的统计能力。

二、药代动力学参数测定在药物生物等效性研究中，测定药代动力学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。

可以通过采集血液、尿液和其他生物样本，利用荧光免疫分析、高效液相色谱法等技术测定药物及其主要代谢产物的浓度。

需要注意的是，测定药代动力学参数的方法应具有高灵敏度、高精确度和高特异性。

三、相对生物利用度评价相对生物利用度是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要指标之一、可以通过比较两者在体内的药物浓度曲线下面积（AUC）和峰浓度（C_max）进行评估。

如果两者的AUC和C_max相近，并且90%的置信区间在80%~125%之间，可以认为药物具有相对生物利用度。

四、脱附后生物等效性评价对于一些特殊的药物，例如肠道黏膜刺激药物、控释剂型药物等，使用脱附后生物等效性评价更为合适。

在这种情况下，需要比较仿制药和原研药在脱附后的药物浓度曲线和主要药代动力学参数，以确定其生物等效性。

五、体外-体内相关性评价体外-体内相关性评价是评价仿制药和原研药之间生物等效性的重要方法之一、通过在体外建立仿制药和原研药的体外释放-吸收模型，可以模拟药物在体内的行为，并与临床试验结果进行比较，从而评估其生物等效性。

附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。

本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。

因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。

二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。

一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。

附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。

本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。

因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。

二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。

一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

《仿制药生物等效性试验指导原则-版》要点资料《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。

BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。

如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。

实用文案附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。

本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。

因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。

二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。

一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。

附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》是中国药品监督管理局发布的指导原则，旨在规范和指导化学药物仿制药的人体生物等效性研究。

该指导原则包括临床试验设计、药物代谢动力学研究、药物药代动力学模型的建立等方面的内容，并将这些要求细化为具体的技术指导原则。

以下是对该指导原则的详细解读。

该指导原则首先强调了临床试验的设计。

临床试验应该是随机、交叉、盲法的临床对照试验，确保实验组和对照组之间的可比性。

试验对象应选择能够反映仿制药与原研药在生物等效性方面差异的敏感人群，如健康志愿者或患者。

其次，该指导原则提到了药物代谢动力学研究。

该研究主要侧重于药物在人体内的代谢过程，通过测量药物的代谢产物浓度来评估仿制药与原研药之间的差异。

通过比较药物的代谢产物的消除速率常数、药代动力学参数等来评估仿制药的生物等效性。

此外，该指导原则还提到了建立药物药代动力学模型的重要性。

药代动力学模型可以用于预测仿制药与原研药在不同给药方案下的药物浓度变化，从而预测药物的疗效和安全性。

建立合适的药代动力学模型对于评估仿制药的生物等效性非常关键。

最后，该指导原则对临床试验报告的要求进行了详细说明。

试验报告应包括研究设计、试验对象的入选标准、试验过程、评估指标、数据分析等内容。

此外，对于药物的同一批次试验，应进行多次试验并对结果进行平均，以提高试验结果的可靠性。

总结起来，《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》规范了化学药物仿制药的人体生物等效性研究的各个环节，包括临床试验设计、药物代谢动力学研究、药物药代动力学模型的建立等。

这些指导原则的发布将有助于提高仿制药的质量和安全性，并促进仿制药的进一步发展和推广。

附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则Document number【AA80KGB-AA98YT-AAT8CB-2A6UT-A18GG】附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原
则
人体生物等效性研究技术指导原则（仿制药质量一致性评价）
一、引言
对于仿制药的质量一致性评价，国家食品药品监督管理总局（CFDA）
对仿制药提出了一致性评价的要求。

仿制药质量一致性评价，应确保仿制
药与原研药的临床疗效、毒副作用及活性物质的人体生物等效性。

目前，
关于仿制药质量一致性评价的有关规范并未明确提及仿制药和原研药人体
生物等效性研究的技术要求。

为了规范仿制药质量一致性评价的人体生物
等效性研究技术，本研究对此提出指导原则。

二、研究目的
为保证仿制药的质量，本研究旨在为仿制药的质量一致性评价提供具
有科学依据的技术指导性文件，即《仿制药质量一致性评价人体生物等效
性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、研究内容
1.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究包括药物代谢在内的药
效特性研究，以及毒性特性研究。

药效特性研究针对的是药物的机制作用，其目的在于确定仿制药和原研药的人体生物等效性。

毒性特性研究旨在比
较仿制药和原研药的毒副作用特性，以明确毒性处理的窗口。

2.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究的主要研究方法有临床前。

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三） Cmax 出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性（ bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

按照研究方法评价效力的优先顺序， BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言， BE 研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映1药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则人体生物等效性研究的目的是通过比较原研药与仿制药在体内药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的相似性，评估仿制药的疗效和安全性。

因此，在人体生物等效性研究中需要考虑的关键要点如下。

首先，选择合适的研究设计。

人体生物等效性研究可采用交叉设计、平行设计或随机设计等研究设计。

交叉设计可以比较同一受试者在不同时段内接受原研药和仿制药的药物曲线，提高研究效率和可靠性。

平行设计可以降低实验误差，保证结果的可靠性。

随机设计可以避免偏倚，提高研究的可信度。

其次，制定合理的研究方案。

研究方案应包括研究目标、研究设计、样本容量估计、受试者纳入和排除标准、给药剂量选择及给药途径等内容。

合理的研究方案可以在保证结果可信度的情况下，降低研究成本和周期。

第三，选择恰当的生物标志物。

生物标志物是评价药物疗效和安全性的一种客观指标。

在人体生物等效性研究中，可以选择血药浓度、尿药浓度、血脑屏障透过率和临床疗效等生物标志物进行评价。

选择恰当的生物标志物可以准确评估仿制药的疗效和安全性。

最后，进行统计分析和解释结果。

研究结果需要进行统计学分析，以比较原研药与仿制药在药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的差异。

同时，在解释结果时要考虑到数据的可靠性、机体差异、环境因素等潜在影响因素，提高研究结果的准确性和可靠性。

综上所述，化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则包括选择合适的研究设计、制定合理的研究方案、选择恰当的生物标志物以及进行统计分析和解释结果等方面。

这些原则的遵循可以保证仿制药质量和疗效的可靠评估，为仿制药的进一步研发和上市提供科学依据。

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三） Cmax 出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性（ bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

按照研究方法评价效力的优先顺序， BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言， BE 研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映1药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。