ERCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效的关系

DNA 修复基因多态性与非小细胞肺癌患者含铂方案化疗预后的关系金艺凤蒋静涵1黄群联2王莹刘东华（皖南医学院附属弋矶山医院呼吸内科，安徽芜湖241001）〔摘要〕目的探讨DNA 修复基因ERCC1C118T 和XPD Lys751Gln 单核苷酸多态性与含铂方案化疗非小细胞肺癌（NSCLC ）患者临床预后的关系。

方法选择经病理确诊为NSCLC 的患者73例，在实施化疗前采取静脉血，提取DNA ，行DNA 测序，用PCR-RFLP 方法检测ERCC1C118T 和XPD Lys751Gln 基因型。

所有患者均经含铂方案化疗，分析NSCLC 患者ERCC1和XPD 单核苷酸多态性与铂类化疗预后之间的关系。

结果所有NSCLC 患者中位生存期为18.0个月。

ERCC1CC 型的中位总生存时间为19.803个月，CT 型为15.993个月，TT 型为16.233个月，CC 型与CT 、TT 型间比较差异均有统计学意义（χ2=12.855，P =0.000；χ2=8.602，P =0.003）。

XPD Lys751Gln 只检测到A /A 型、A /C 型，A /A 型的中位总生存时间为18.044个月，A /C 型的中位总生存时间为18.075个月，两组间比较差异无统计学意义（χ2=0.034，P =0.854）。

结论DNA 修复基因ERCC1C118T 单核苷酸多态性与NSCLC 患者铂类药物化疗后的生存期有关，在一定程度上可作为铂类药物化疗后生存期的预测指标。

〔关键词〕ERCC1；XPD ；非小细胞肺癌；单核苷酸多态性；顺铂〔中图分类号〕R734〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）09-1810-04；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.09.014基金项目：安徽省卫生厅科研计划（No.09C235）；皖南医学院中青年科研基金（No.WK200902F ）1本院急诊内科2本院泌尿外科通讯作者：王莹（1960-），女，主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事肺部肿瘤的诊断与治疗研究。

晚期非小细胞肺癌GSTP1、XRCC1基因多态性与铂类药物疗效的关系作者：周非， 吕红英， 梁军， 于壮， 姚如永， 韩越， 贾晓峰， 李静波， ZHOU Fei， LV Hong-ying， LIANG Jun， YU Zhuang， YAO Ru-yong， HAN Yue， JIA Xiao-feng， LIJing-bo作者单位：周非,吕红英,梁军,于壮,姚如永,韩越,贾晓峰,ZHOU Fei,LV Hong-ying,LIANG Jun,YU Zhuang,YAO Ru-yong,HAN Yue,JIA Xiao-feng(青岛大学医学院附属医院肿瘤科,山东青岛,266003)， 李静波,LI Jing-bo(青岛市骨伤医院肿瘤科,266021)刊名：临床肿瘤学杂志英文刊名：CHINESE CLINICAL ONCOLOGY年，卷(期)：2011,16(4)被引用次数：1次1.Gonlugur U;Pinarbasi H;Gonlugur TE The association between polymorphisms in glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) and lung cancer outcome[外文期刊] 2006(05)2.Shen MR;Jones IM;Mohrenweiser H Nonconservative amino acid substitution variants exist at polymorphic frequency in DNA repair genes in healthy humans[外文期刊] 1998(04)3.Duarte MC;Colombo J;Rossit AR Polymorphisms of the DNA repair genes XRCC1 and XRCC3 in a Brazilian population[外文期刊] 2005(03)4.London SJ;Yuan JM;Chung FL Isothiocyanates,glutathione S-transferase M1 and G1 polymorphisms,and lung cancer risk:a prospective study of men in Shanghai 2000(08)5.Curran JE;Weinstein SR;Griffiths LR Polymorphisms of glutathione S-transferase genes(GSTM1,GSTP1 and GSTT1) and breast cancer susceptibility[外文期刊] 2000(1-2)6.Howells RE;Holland DT;Dhar KK Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 genotypes in ovarian cancer:association with p53 expression and survival[外文期刊] 2001(02)7.Lizard S;Coudert B;Colosetti P Glutathione S-transferase M1 null genotype:lack of association with tumor characteristics and survival in advanced breast cancer 1999(01)8.Allan JM;Wild CP;Rollinson S Polymorphism in glutathione S-transferase P1 is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukemia[外文期刊] 2001(20)9.Sun N;Sun X;Chen B MRP2 and GSTP1 polymorphisms and chemotherapy response in advanced non-small cell lung cancer[外文期刊] 2010(03)10.Liang J;Li QF;Yao RY Association between genetic polymorphisms of ERCC1,XRCC1,GSTP1 and survival of advanced gastric cancer patients treated with oxaliplatin/5-Fu-based chemotherapy[期刊论文]-Zhonghua Zhongliu Zazhi 2010(07)11.Wang ZH;Miao XP;Tan W Single nueleotide polymorphisms in XRCCl and clinical response to platin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer[期刊论文]-AiZheng 2004(08)12.王中华;徐兵河;梁刚DNA修复基因XRCC1单核苷酸多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗后生存期的关系[期刊论文]-中国综合临床 2006(01)13.茆勇;黄朝晖;华东谷胱甘肽S转移酶基因多态性与NSCLC化疗疗效的关系[期刊论文]-山东医药 2007(36)。

ＥＲＣＣ｜与非小细胞肺蒲治疗及预后关系的研究前言附注ｈＮＥＲ（ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＥｘｃｉｓｉｏｎＲｅｐａｌｒ）附注２：ＥＲＣＣｌ，ｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒｃｒｏｓｓ－ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ１：ＰＣＮＡ．ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｇｅｎ；ＲＦＣ，ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＣ；ＲＰＡ。

ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎＡ；ＴＦｌｌＨ．ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＩＩＨ；ＸＰｘｅｒｏｄｅｒｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ．图ｌＮＥＲ作用机制图ａＮＥＲ在外源性物质（致突变物，致癌物，光产物）所造成的碱基损伤中起修复作用。

ｂ损伤被ＸＰＣ，哪ＲＡＤ２３Ｂ（Ｒ２３）所识别。

ｃＸＰＣ—ＨＨＲＡＤ２３识别损伤后，其他几种蛋白（ＸＰＡ，ＲＰＡ，ＴＦＩＩＨ和ＸＰＧ）接着作用。

ＸＰＡ和ＲＰＡ起着帮助特殊碱基损伤位点识别的作用，ＴＦＩＩＨ是ＲＮＡ多聚酶ＩＩ的亚单位，包括六个亚单位和两个ＤＮＡ解旋酶（ＸＰＢ和ＸＰＤ），来解开临近碱基损伤的ＤＮＡ双螺旋结构这种局部变性作用导致ＤＮＡ上产生一个气泡状结构。

６图３．ＥＲＣＣＩ基因扩增曲线横坐标代表ＰＣＲ循环数目；纵坐标代表荧光强度。

图中红色曲线代表阴性；紫红色、蓝色、及绿色曲线代表阳性。

Ｆｉｇｕｒｅ３．ＡｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆＥＲＣＣｌｇｅｎｅＴｈｅＸａｘｉｓｄｅｎｏｔｅｓｔｈｅｃｙｃｌｅｎｕｍｂｅｒｏｆｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲｒｅａｃｔｉｏｎ．ＴｈｅＹａｘｉｓｄｅｎｏｔｅｓｔｈｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｔｅｎｓｉｔｙｏｖｅｒｔｈｅｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．ＴｈｅｒｅｄＣＨｉｌｅｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓｆｏｒｎｅｇａｔｉｖｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｈｉｌｅｔｈｅｐｕｒｐｌｅ—ｒｅｄｃｕｒｖｅ。

ｂｌｕｅＣｕｒｖｅ，、ｃｕｒｖｅａｎｄｇｒｅｅｎｃｕｒｖｅｒｅｐｒｅｓｅｎｔｆｏｒｐｏｓｉｔｉｖｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ．图４．１组织芯片切片Ｆｉｇｕｒｅ４．１Ｔｈｅｓｌｉｄｅｏｆｔｉｓｓｕｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙ（ａ）．ＥＲＣＣｌ蛋白阴性：细胞核内均无棕黄色染色颗粒，Ｈｓｃｏｒｅ＝０分（ａ）．ＥＲＣＣ！－ｎｅｇａｔｉｖｅｓｐｅｃｉｍｅｎ：ｎｏｎｕｃｌｅｕｓｗａｓｓｔａｉｎｅｄ．Ｈｓｃｏｒｃ＝Ｏ（ｃ）．ＥＲＣＣｌ蛋白阳性：染色强度２分染色阳性细胞百分数９０％．Ｈｓｃｏｒｅ＝２分（ｃ）．ＥＲＣＣｌ一ｐｏｓｉｔｉｖｅｓｐｅｃｉｍｅｎｗｉｔｈｔｈｅｓｔａｉｎｉｎｇｉｎｔｅｎｓｉｔｙｏｆ２ａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｏｆｓｔａｉｎｅｄｎｕｃｌｅｉｏｆ９０％．Ｈｓｃｏｒｅ＝２．（ｂ）．ＥＲＣＣｌ蛋白阴性：染色强度１分染色阳性细胞百分数７０％。

ERCC1基因多态性与非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效相关性的Meta分析张凌雄;张阳;宋沧桑;杨琨琨【期刊名称】《中国药物评价》【年(卷),期】2018(35)6【摘要】Objective:The relationship between Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) gene polymorphisms and the efficacy of platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients was systematically evaluated to determine whether ERCC1 gene polymorphisms could be used as a predictor of the efficacy of platinum-based chemotherapy in NSCLC patients.And the organic combination of evidence based medicine and precision drug treatment regimen, to provide a basis for the adjustment of the clinical dose of platinum drugs, in order to improve the efficiency of chemotherapy regimens.Methods:All studies involving the association of the ERCC1 gene polymorphisms with the efficacy of platinum-based chemotherapy in NSCLC patients were systematically searched, including English database:Pub Med, Embase, Cochrane Library;Chinese database:CBM, CNKI, WANFANG, VIP.Establish strict inclusion and exclusion criteria for the literatures, screen high-quality cohort studies for Meta-analysis.The outcome of the analysis is objective response rate (ORR). The association between single nucleotide polymorphisms (SNPs) and ORR was assessed by calculating the odds ratio(OR) and the 95％confidence interval (CI). All analyzes were performed using the Review Manager version 5.3.Results:A total of 18 related studies, 2380 NSCLC patients were included in this Meta-analysis.According to the results of this study, there was no statistical evidence of a association between the ERCC1 gene polymorphisms and the efficacy of platinum-based chemotherapy in NSCLC patients.ERCC1 C118T:dominant model (CT+TT vs CC:OR=0.95, 95％CI=0.68-1.34, P=0.78), and the codominant model (CT vs CC:OR=0.77, 95％CI=0.57-1.03, P=0.08;TT vs CC:OR=1.00, 95％CI=0.49-2.05, P=0.99). ERCC1C8092A:dominant model (CA+AA vsCC:OR=1.00, 95％CI=0.79-1.27, P=0.98), and the codominant model (CA vs CC:OR=0.85, 95％CI=0.56-1.29, P=0.44;AA vs CC:OR=0.54, 95％CI=0.09-3.36, P=0.51). Conclusion:This Meta-analysis found no association between ERCC1 gene polymorphisms and the efficacy of platinum-based chemotherapy in NSCLC patients.The research evidence is not sufficient to prove that ERCC1 gene polymorphisms can predict the efficacy of platinum-based chemotherapy in NSCLC patients.However, given the limitations and heterogeneity of this Meta-analysis, the conclusions needto be interpreted cautiously.The future requires larger prospective studies and more rigorous research designs to test these conclusions.%目的:系统评价切除修复交叉互补基因1 (ERCC1) 基因多态性与非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者铂类化疗疗效之间的相关性, 确定ERCC1基因多态性是否能作为NSCLC患者铂类化疗疗效的预测指标, 并把循证医学与精准化药物治疗方案有机结合, 为铂类药物临床用药剂量的调整提供依据, 以提高化疗方案的有效率.方法:系统检索涉及ERCC1基因多态性与NSCLC患者铂类化疗疗效相关性的研究, 检索的数据库包括英文数据库:Pub Med、Embase、Cochrane Library;中文数据库:CBM、CNKI、WAN-FANG、VIP.建立严格的文献纳入和排除标准, 筛选出高质量的队列研究进行Meta 分析, 分析的结局指标为客观缓解率 (ORR), 通过计算合并比值比 (OR) 和95％置信区间 (CI) 来评估单核苷酸多态性 (SNPs) 与ORR之间的联系, 所有分析均使用Review Manager 5.3进行.结果:共18篇相关研究, 2 380名NSCLC患者被纳入到本次Meta分析中.根据本次研究的结果, 并没有发现ERCC1基因多态性与NSCLC患者铂类化疗疗效之间存在相关性的统计学证据.ERCC1 C118T:显性模型(CT+TT vs CC:OR=0.95, 95％CI=0.68～1.34, P=0.78), 共显性模型 (CT vs CC:OR=0.77, 95％CI=0.57～1.03, P=0.08;TT vs CC:OR=1.00, 95％CI=0.49～2.05, P=0.99) .ERCC1 C8092A:显性模型 (CA+AA vs CC:OR=1.00, 95％CI=0.79～1.27, P=0.98), 共显性模型 (CA vs CC:OR=0.85, 95％CI=0.56～1.29, P=0.44;AA vs CC:OR=0.54, 95％CI=0.09～3.36, P=0.51) .结论:本次Meta分析没有发现ERCC1基因多态性与NSCLC患者铂类化疗疗效之间存在相关性, 研究证据尚不足以证明ERCC1基因多态性可预测NSCLC患者铂类化疗的疗效.但是鉴于本次Meta分析的局限性和异质性, 所得结论需要谨慎解读, 未来需要更大规模的前瞻性研究与更严格的研究设计予以验证.【总页数】12页(P463-474)【作者】张凌雄;张阳;宋沧桑;杨琨琨【作者单位】昆明市第一人民医院药学部,云南昆明 650011;大理大学药学与化学学院,云南大理 671003;昆明市第一人民医院药学部,云南昆明 650011;昆明市第一人民医院药学部,云南昆明 650011;大理大学药学与化学学院,云南大理 671003;昆明市第一人民医院药学部,云南昆明 650011【正文语种】中文【中图分类】R968【相关文献】1.ERCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效的关系 [J], 王敬慧;张权;张卉;王群慧;杨新杰;顾艳斐;张树才2.HIF-1α及 ERCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类化疗近期疗效的相关性研究 [J], 朱明珍;徐海燕;朱志霞;蒋华3.ERCC1基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效的关系 [J], 王敬慧;张权;张卉;王群慧;杨新杰;顾艳斐;张树才4.晚期非小细胞肺癌患者XPD基因多态性与铂类药物化疗临床疗效相关性的Meta分析Δ [J], 滕雪;关尚为;刘朦朦;刘铎;董梅5.ERCC1、RRM1蛋白表达与晚期非小细胞肺癌患者含铂类化疗疗效的相关性分析 [J], 吕叶;王宁菊;陈冬梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性与ERCC1和BAG—1基因多态性的关联性研究目的探讨晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性与ERCC1和BAG-1基因多态性间的关联性。

方法随机选取接受铂类药物化疗的NSCLC患者100例，采用PCR-RFLP法和Logistic回归模型检测和分析患者ERCC1和BAG-1位点多态性及其与铂类药物敏感性的关联性。

结果ERCC1位点基因型频率分为CC、TT和CT型分别占61.0%、7.0%和32.0%；CC型患者对铂类药物敏感性是T基因携带者的2.523倍，达到显著（P 0.05），说明研究样本具有群体代表性。

2.3 BAG-1基因的基因型频率分布及HWD检测BAG-1基因SNP扩增位点酶切电泳检测结果如图2所示。

从图2可以看出，BAG-1基因基因SNP扩增位点酶切后产生3种片段，分别为282 bp、310 bp和592 bp。

其中纯合基因型CC片段为282 bp和310 bp、纯合基因型TT只有片段592 bp，杂合基因型CT有282 bp、310 bp和592 bp三个片段。

在研究中100例NSCLC患者中基因型为CC的77例占77.0%，基因型为TT的2例占2.0%，基因型为CT的21例占21.0%。

对基因型频率进行HWD检测，χ2=0.0217、1.453，P = 0.682、0.203，均符合的HWD平衡法则，吻合度检验良好（P > 0.05），说明研究样本具有群体代表性。

2.4 ERCC1和BAG-1基因多态性与铂类药物敏感性的关联性ERCC1和BAG-1基因多态性与铂类药物敏感性的Logistic回归分析结果见表1。

结果显示ERCC1位点CC基因型患者化疗有效为21例占60.0%，与CT+TT 基因型患者化疗有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），携带C等位基因患者对铂类药物的敏感性是T基因携带者对铂类药物敏感性的2.523倍，关联性达到显著水平（P < 0.05）。