当前位置：文档之家 › 南华大学 药物化学第七章-抗肿瘤药

南华大学 药物化学第七章-抗肿瘤药

  • 格式：ppt
  • 大小：1.68 MB
  • 文档页数：80

下载文档原格式

  / 80

合集下载

药物化学第七章抗肿瘤药

药物化学第七章抗肿瘤药

Cl NH3 Pt
Cl NH3
编辑ppt
28
铂类配合物的构效关系
SAR
编辑ppt
29
第七章:抗肿瘤药 合成：
Cl Cl
Cl
Pt
K 2
Cl
Cl Cl
N 2H 4.H Cl 或 K 2C 2O 4
第一节 生物烷化剂 顺铂
Cl Cl Pt K 2
Cl Cl
N4H A,cK l C pH =4
H 3N
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
理化性质：
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去 结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。
药理作用：
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞 白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。
有乙醚样特臭的四氢呋喃。
编辑ppt
24
第七章:抗肿瘤药
❖ 白消安
第一节 生物烷化剂 白消安
吸收与代谢：
本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在 体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排 出。
药理作用：
主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化 道反应及骨髓抑制。
编辑ppt
Cl
Pt
H 3N
Cl
编辑ppt
30
3. 铂类化合物
其他铂类配合物
H 3 N
C l
P t
H 3 N
C l
Cisplatin
O
H 3 N
O
P t
H 3 N
O
O
Carboplatin

药物化学-抗肿瘤药

药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合

药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物

药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物

抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等

药物化学第七章习题与答案

药物化学第七章习题与答案

第七章抗肿瘤药三、比较选择题7-7下列药物中,哪个药物为天7-13为亚硝基脲类烷化剂B7-然的抗肿瘤药物C.多柔比星7-14为氮芥类烷化剂C一、单项选择题8化学结构如下的药物的名称为[7-26~7-30]7-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构A．盐酸阿糖胞苷B.甲氨喋呤HN剂E类型不包括E.硝基咪唑类C．两者均是D．两者均不是OHONHOH[7-16~7-20]7-2环磷酰胺的毒性较小的原因7-26通过抑制DNA多聚酶及少是A.在正常组织中，经酶代谢C.米托蒽醌7-16含有一个结晶水时为白色量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A生成无毒的代谢物结晶，失去结晶水即液化A7-9下列哪个药物不是抗代谢药7-27为二氢叶酸还原酶抑制7-3阿霉素的主要临床用途为B.物D.卡莫司汀7-17是治疗膀胱癌的首选药物D剂，大量使用会引起中毒，可用抗肿瘤7-18有严重的肾毒性E7-19适亚叶酸钙解救B7-10下列哪个药物是通过诱导用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于A.7-28主要用于治疗急性白血病和促使微管蛋白聚合成微管，同枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等亚硝基脲类烷化剂时抑制所形成微管的解治疗BC7-5环磷酰胺体外没有活性,在聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿7-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制体内经代谢而活化。

在肿瘤组织醇剂C瘤的首选药D中所生成的具有烷化作二、配比选择题[7-21~7-25]7-30体内代谢迅速被脱氨失用的代谢产物是E.磷酰氮芥、活，需静脉连续滴注给药A[7-11~7-15]A．伊立替康B卡丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞A．结构中含有1，4-苯二酚B.莫司汀C．环磷酰胺D塞替哌E.[7-31~7-35]苷的化学结构为结构中含有吲哚环C.结构中含鬼臼噻吩甙有亚硝基A．喜树碱B.长春碱C．两者NH27-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-均是D．两者均不是D.结构中含有喋啶环E.结构O12中含有磺酸酯基7-31能促使微管蛋白聚合成微HOC.OH为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂A7-21甲氨喋呤D7-22硫酸长春管，同时抑制所形成微管的解聚D碱B7-23米托蒽醌A7-24卡莫司汀C7-25白消安E7-32能与微管蛋白结合阻止微7-38直接作用于DNA的抗肿瘤7-42巯嘌呤具有以下哪些性质管蛋白双微体聚合成为微管B药物有A.环磷酰胺B．卡铂B．临床可用于治疗急性白血病C．卡莫司汀D．为抗代谢抗肿瘤药环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。

药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】

药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
2021/9/8
23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
2021/9/8
O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
2021/9/8
13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。

药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件

药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件

常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症

药综备考药物化学知识点 抗肿瘤药

第一节概述1、肿瘤分类良性肿瘤：瘤→包在荚膜内，增殖慢，不转移恶性肿瘤：不包在荚膜内，增殖迅速，能转移癌，上皮组织引起的恶性肿瘤，如皮肤、神经组织、消化道组织；肉瘤，中胚层组织；母细胞瘤，胚胎细胞、神经细胞、未成熟组织2、抗肿瘤药分类直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素C、白消安、卡莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴肼、顺铂、喜树碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱干扰DNA和核酸合成的药物氟尿嘧啶、阿糖胞苷、疏嘌呤、甲氨蝶呤抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物秋水仙碱、长春碱、紫杉醇干扰肿瘤信号传导的药物蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂其他抗肿瘤药物端粒和端粒酶抑制剂、激活天然的抑癌基因P53、诱导分化剂、抗肿瘤疫苗第二节直接作用于DNA的药物1、作用于DNA药物的分类烷化剂氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺；乙撑亚胺类：亚胺醌、丝裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亚硝基尿类：卡莫司汀；三氮烯咪唑类：达卡巴嗪；肼类：丙卡巴肼金属铂配合物顺铂、卡铂作用于DNA拓扑异构酶药物TopoⅠ:喜树碱；TopoⅡ：多柔比星、柔红霉素博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱2、烷化剂该类药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（DNA、RNA、酶）中富含电子的基团（-NH2、-OH、疏基、-COOH、磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂3、烷化剂的各类（一）氮芥类（1）作用机理通过和DNA上鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（T）碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂（2）脂肪族类与芳香族类作用的区别★脂肪族类其N上电子云密度较大，碱性较强，在游离状态或生理状态下易与β位的Cl作用生成高度活泼的氯丙啶鎓，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。

其烷化历程为双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。

药物化学第七章习题及答案

第七章抗肿瘤药、单项选择题 7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括E.硝基咪卩坐类 7-2环磷酰胺的毒性较小的原因是A.在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物 7-3阿霉素的主要临床用途为B. 抗肿瘤7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A.亚硝基腺类烷化剂 7-5环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。

在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是E.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞昔的化学结构为NH27-7下列药物中，哪个药物为天然的抗肿瘤药物C.多柔比星7- 8化学结构如下的药物的名称为HNOHONHOHC.米托蔥醞7-9下列哪个药物不是抗代谢药物D.卡莫司汀7-10下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉醇二、配比选择题[7-11→-15] A .伊立替康B卡莫司汀C.环磷酰胺D塞替哌E 鬼臼嗥吩貳7-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-127/3为亚硝基腺类烷化剂B 7-14为氮芥类烷化剂C7-15为DN/W扑异构酶II抑制剂E[7-16^7-20]7-16含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化A7-17是治疗膀胱癌的首选药物D7/8有严重的肾毒性E 7-19适HOC. OH 为DN/W扑异构酶I抑制剂A用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗B7-20是胸腺卩密咗合成酶的抑制剂C[7-21^7-25]A.结构中含有1, 4-苯二酚B. 结构中含有眄卩朵环C.结构中含有亚硝基D.结构中含有喋咗环E.结构中含有磺酸酯基7-21甲氨喋吟D 7-22硫酸长春碱B 7-23米托蔥醞A 7-24卡莫司汀C 7-25白消安E三、比较选择题 [7-26-7-30]A.盐酸阿糖胞昔B.甲氨喋吟C.两者均是D.两者均不是 7-26通过抑制DNM聚酶及少量掺入DN∕≡发挥抗肿瘤作用A 7-27为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救B7-28主要用于治疗急性白血病C 7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药D 7-30体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药A [7-31-7-35] A.喜树碱B.长春碱C.两者均是D .两者均不是 7-31能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚D7-32能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管B7-33为DN/W扑异构酶I抑制剂A7-34为天然的抗肿瘤生物碱C7-35结构中含有眄卩朵环B四、多项选择题7-36以下哪些性质与环磷酰胺相符A.结构中含有双B-氯乙基氨基C.水溶液不稳定，遇热更易水解D.体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化7-37以下哪些性质与顺钳相符A.化学名为（Z）-二氨二氯钳B.室温条件下对光和空气稳定D.水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E.临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大7-38直接作用于DNM抗肿瘤药物有A.环磷酰胺B .卡钳C.卡莫司汀 7-39下列药物中，哪些药物为前体药物：B卡莫氟C环磷酰胺D.异环磷酰胺 7-40化学结构如下的药物具有哪些性质NH2NH2NNNA为橙黄色结晶性粉末B.为二氢叶酸还原酶抑制剂C.大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救7-41环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。

第七章抗肿瘤药5637页PPT

度重视,合成了一系列金属配合物,如顺铂、卡铂和异丙铂等。
O
O
NH3
Pt
O O
NH3
卡铂
CH3 CH3
CH3 CH3
CHNH2 CHNH2
OH Cl
Pt
Cl OH
异丙铂
金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究较活跃领域之一
元
80年代
- 仍需静脉注射给药
2019年又设计开发出奥沙利铂。
- 是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
喜树碱
CH2N(CH3)2
拓扑替康羟基喜树碱来自喜 树ABC D EA BC D
E
二、长春碱类
长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长 春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。
长 春 花
三、三尖杉酯碱类
三尖杉生物碱中三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用，而其酯类
衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉
母核为3-氨基-1，8-二甲基-2吩噁嗪酮-4，5-二甲酸。
母核通过羧基与多肽侧链相连
Bleomycin Hydrocloride 争光霉素,博来霉素
★
为放线菌属和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱 性糖肽抗生素，临床用混合物，平阳霉素A5为主要成分。
国产的平阳霉素是博莱霉素经分离所获得纯品A5。 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。 与放射治疗合并应用，可提高疗效。
R2
C6H5 COCH3 紫杉醇
OC(CH3)3 H 紫杉特尔
红
紫杉醇用于乳腺癌、卵巢
豆
癌、非小细胞肺癌治疗。
杉
紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠 癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。

药物化学 抗肿瘤药 医学课件


精品PPT
31
二、乙撑亚胺类
氮芥类由于转变为乙撑 亚胺发挥作用，因此合成了 一系列乙撑亚胺衍生物。
精品PPT
32
N
N
N
NN
N
N
N
N
NN
N
三乙撑亚胺
六甲嘧胺
O N PN
N
替哌（主要用于治疗
白血病）
S N PN
N
噻替哌（认为是治疗实体
肿瘤的首选药物，如膀胱癌）
精品PPT
33
苯醌类化合物
O
R
N
N
R1
10、低头要有勇气，抬头要有低气。2021/5/ 182021/5/182021/5/185/18/2021 5:46:22 PM
11、人总是珍惜为得到。2021/5/182021/5/182021/5/18May -2118- May-21
12、人乱于心，不宽余请。2021/5/182021/5/ 182021/5/18T uesday , May 18, 2021
OH
N 6 CH3
多潘
OH
N
N C H 2C H 2C l C H 2C H 2F
氟多潘
OH
N
CH3
精品PPT
23
OH
N
O
OH N
N (C H 2C H 2C l)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
C H 2N (C H 2C H 2C l)2
胸腺嘧啶
精品PPT
胸嘧啶芥
24
运用潜效化设计化合物
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
R NH2 OO S
O
NR
精品PPT
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

具潜在的危险性。
3
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
4
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
5
目前对肿瘤的病因和发病机
55
通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、
嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤 细胞的生存和复制所必需的代谢途径， 导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细胞代 谢生长快，理论上讲不影响正常细胞，
但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜有一
定毒性。
56
3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物
脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓
抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
37
O Cl N ON N H
Cl
Carmustine
卡莫司汀
38
O Cl N ON N H
R=Cyclohexyl, Lomustine
39
O Cl N ON N H
N N H
腺嘌呤 OH
1
鸟嘌呤 OH
1
N N
N N H HO 2位
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖
的部分发生改变，以阿拉伯糖代替
正常的核糖或去氧核糖。本品口服
吸收差，通常静注连续给药。此外，
还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
60
RHN N N HO O OH HO O
35
S N P N N N
O P N N
Thio-TEPA Tepa 赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
36
1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲，代表
药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血
16
脂肪氮芥的作用机理：
为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化
剂的α-碳是亲核中心。
反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，
但选择性也差。
17
CHCH2 R N
Cl
quick Cl-
Ch2CH2Cl
R N+ CH2CH2Cl
slow X
Formylmelphalan氮甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。
28
此外，环磷酰胺
(Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿
瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥，
选择性好，毒性小，系前体药物。
29
O O P NH N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给
药。
51
Cl H3 N Pt H3N Cl
H3N
OH Pt
顺铂(Cisplatin)
O O Pt O H3N O H3N
H3 N OH active
卡铂(Carboplatin)
52
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性；
R=H, 阿糖胞苷(Cytarabine)
61
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
62
6位
OH
NH2
N N N N H 2位
1
N H2 N N
8
烷化剂(Alkylating)共价键与DNA交联，干 扰DNA合成或转录。 所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating agents)。 它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。 导致细胞因复制受阻而死亡。
9
生物烷化剂
作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强 得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。 属于细胞毒类。 一般对造血及免疫功能毒性大。
药物化学
Medicinal Chemistry
1
第七章 抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂
第二节. 抗代谢药物 第三节. 抗肿瘤抗生素
第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
2
一、概述
肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤：
细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；
恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包 在夹膜内，能侵入周围组织而转移，
Cyclophosphamide
30
O O P N N H CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Isosfamide
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
31
环磷酰胺的代谢:
因正常组织酶参与代 谢解毒，导致其较高的选择性。
借助于正常组织酶促反应去毒
作用而实现。
32
liver O O HO P NH N CH2CH2Cl Normal O NH CH2CH2Cl enzyme O
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
23
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱
性。
芳香氮芥的构效关系表明，羧基与
苯相差3个碳为好，因此开发了苯
丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵
巢癌有疗效。
24
CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
是双功能（两侧）烷化剂，具有很
强的烷化性质，可使DNA中的N交联，
也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
42
O S O O
O O S O
Busulfan, Myleran,
白消安，马利兰
43
O S O O S O
O
O S O
O HS NH2 HO O S O O O OH OH SH
O OH NH2
25
在芳酸侧链上可引入天然载体， 如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑，溶肉瘤素)。
26
CH2CH2Cl N HOOC NH2 CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
27
CH2CH2Cl N HOOC O NH CH2CH2Cl
(因掺入较快)，以氟原子代替氢 原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又
问世了一些衍生物，如卡莫氟
(Carmofur)。是5-FU的前体药物。
57
O HN O N H F
5-Fluorouracil
58
O HN O O N N H F
卡莫氟(Carmofur)
嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
59
OH NH2
使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
44
白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好， 对慢性白血病效果较好。
45
还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
13
Cl S Cl
14
载体部分
R
CH2CH2Cl N Ch2CH2Cl
烷基化部分
载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
15
氮芥类
普通氮芥，选择性差，毒性大。 考虑做成甾体药物或插入天然产物分子， 如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾 体激素受体)等。 所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香 氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥 等。
-
CHCH2 Cl R N CH2CH2X
quick Cl
-
R N+ CH2CH2X
slow XR N
CH2CH2X
CH2CH2X
18
芳香氮芥的作用机理： 氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度 变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取 决于亲核试剂的浓度。
19
CHCH2 Cl Ar N CH2CH2Cl slow Cl
33
环磷酰胺的合成：
以二乙醇胺为原料，氯化 亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-
丙醇胺缩合，水化得产品。
34
乙撑亚胺类(Aziridines)
受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列 乙撑亚胺衍生物。 在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑 亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子基团。
制尚未完全阐明，也无特效药物，
但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
6
50年代 烷化剂和抗代谢物；
60-70年代 抗生素， 生物碱，金属 络合物
80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
7
第一节 生物烷化剂
了解烷化剂类药物的发展； 掌握烷化剂类药物的结构类型和作用机理； 掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、理 化性质、体内代谢及作用特点； 熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安的结构及临 床应用； 了解金属铂配合物的发展及构效关系； 熟悉环磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。
通过血脑屏障。
49
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进