2009-2014专利到期原料药

2014年那些搅动药物市场的仿制药[业内分析] 黄金药场2015-03-17 11:15:22在近期召开的全国人大会议上，马德秀委员介绍2010年以来全球新药研发总体成功率下降，未来５年跨国企业专利药面临“专利悬崖”，大规模“重磅”专利药到期，为发展仿制药提供了契机。

仿制药已成为全球医药产业发展的两大重翼之一。

仿制药的上市与品牌药的专利到期是2大搅动药物市场风云变幻的引擎，它们之间的风吹草动势必会影响到当前医药市场乃至以后几年几十年医药市场的格局。

表1-2014年专利到期的部分药物Source：The 2014 drug trend report 2014年推出的仿制药：阿特维斯(Actavis)推出的Intuniv的仿制药2014年12月1日，总部位于瑞士的制药公司阿特维斯(Actavis)宣布将推出Intuniv™(guanfacine)的仿制药，Intuniv由Shire公司生产，用于治疗注意力缺陷多动症（ADHD），可作为一天服用一次的单药使用，也可作为一个附加的刺激性药物。

阿特维斯公司的仿制药有180天垄断权，意味着在2015年六月之前，不会受到其它此类仿制药的竞争。

2.抗病毒药物valganciclovir2014年11月4日，美国FDA允许2家公司在美国引进valganciclovir。

valganciclovir是一种抗病毒药物，用于治疗艾滋病患者中由巨细胞病毒引起的视网膜炎，也用于预防某些器官移植病人巨细胞病毒感染的发生。

3.Teva制药公司的仿制药entecavir在2014年9月3日获得FDA批准，至此Teva制药公司开始推动entecavir （恩替卡韦）起航，entecavir是一种百时美施贵宝乙肝药物Baraclude的仿制药。

其中Baraclude的口服液尚在专利保护期，Baraclude可被年龄在2岁以上，体重在10Kg以上患有活动性肝炎及肝损伤的患者使用。

4.Par Pharmaceutical公司的Exforge的仿制药制药公司Par Pharmaceutical宣布，其治疗高血压的Exforge的仿制药于2014年9月30日得到美国FDA批准。

医药研发外包合同–C R O行业报告1.1 CRO介绍CRO（Contract Research Organization）即合同研究组织，在最广泛的意义上，可以将其定义为一种商业化组织，负责实施药物开发过程所涉及的全部或部分活动。

CRO 是一种商业化或学术实体（或二者兼而有之），基本目的在于代表客户进行全部或部分的科学或医学试验，以获取商业性的或基于委托者与受委托者关系的报酬。

的专家一起加入到新药的研发中，缩短新药的研发周期。

近两三年来，新药开发的时间首度开始缩短，合同研发外包(CRO)的专业化高效率服务在其中起了一定的作用。

由CRO 承担的项目与企业自身承担的项目所需时间相比，大约可以节省1/3-1/4 的时间。

国际行业发展概况从上世纪90年代开始，一些跨国医药公司推行全球化战略，纷纷设立本土以外的研发项目，海外研发机构数量不断增加，对外海公司研发的金钱投入也大幅度增加。

20世纪90年代后期，在美国FDA的帮助下，陆续有14家CRO公司上市.目前全球CRO企业已经发展到近千家，已经成为一个独立的产业。

目前美国的CRO公司已经达到300多加，前5家美国CRO服务供应商占据了全球30%的市场份额，它们分别是：昆泰(Quintiles)、科文斯(Covance)、PPD、ICON 和 PharmaKinetes。

60CRO 市场概况3.1 CRO市场规模近20 年来，开发新药的支出节节升高。

以美国为例，1996 年卫生保健部门在药物研发上的投资约为400亿美元，到2009年该数字达到1200亿美元。

世界研发投资排名前20的公司中，有7家来自卫生保健部门，该部门研发强度最高，达到销售收入的12%。

虽然各大医药公司在研发上的投入不断攀升，新药的批准上市数量却呈现下行趋势，新药研发风险越来越大。

有关资料表明：整体上完成Ⅲ期临床试验的NCE 有1／3 不能获准上市；药品从早期开发到上市销售的成功率，欧洲为1／4317，美国仅为1／6155；一个大型制药公司每年可能会合in2007-2010 年全球CRO 市场规模变化趋势图数据来源：国创天成投资顾问整理分析根据Frost & Sullivan 2006年的报告，在全球生物医药产业中，CRO 承担了将近1/3 的新药开发的组织工作，在所有的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，有CRO 参与的占2/3。

专利到期药物精选目录一、2007年专利到期药物汇总 (1)1.舒马曲坦 (1)2.阿仑膦酸钠 (2)3.苯磺酸氨氯地平 (5)4.西沙必利 (10)5.利培酮 (12)6.地氯雷他定 (14)7.盐酸西替利嗪 (17)8.奥美拉唑 (19)二、2008年专利到期药物汇总 (22)1.文拉法辛 (22)2.托吡酯 (23)3.帕罗西汀 (26)三、2009年专利到期药物汇总 (28)1.拉米夫定 (28)2.阿巴卡韦 (30)3.阿那曲唑 (38)四、2010年专利到期药物汇总 (41)1.扎鲁司特 (41)2.加巴喷丁 (42)3.雷尼替丁 (43)五、2011年专利到期药物汇总 (49)1.奈韦拉平 (49)2.茚地那韦 (59)3.氯吡格雷 (61)六、2012年专利到期药物汇总 (68)1.阿仑膦酸钠 (68)一、2007年专利到期药物汇总本汇总所包含品种主要指口服固体化学制剂产品。

1.舒马曲坦【别名】舒马曲坦,舒马普坦，英明格【外文名】Sumatriptan Succinate,Imigran, Imitrex【适应症】本品为抗偏头痛新药，是高度选择性5－羟色胺受体（5－HT）激动剂，逆转偏头痛时颅内血管扩张，减轻血浆蛋白外渗，从而改善脑血流量，缓解偏头痛的症状。

用于偏头痛急性发作的治疗。

口服起效快于麦角胺咖啡因，有效率达66%，高于麦角胺咖啡因；还可用于丛集性头痛的治疗，15～30分钟的有效率达74%～77%。

【用量用法】口服：每次100mg，依病情可间隔2小时反复给药；皮注：每次6mg，用于中、重度偏头痛患者治疗，10分钟起效，1小时减轻或消失70%；静注：每次3mg。

【注意事项】首次剂量在医师的监视下应用。

皮下注射法不宜用于缺血性心脏病、心绞痛和未控制的高血压患者；静注有引起冠状动脉痉挛的危险，故一般情况下不宜采用。

【规格】片剂：100mg；针剂：3mg。

【特殊效果】大量服用舒马曲坦可使人的血液变成绿色！2005年10月的一个深夜，一名男子因为腿部“隔室综合征”被送到圣保罗医院接收紧急手术治疗。

2009-2014年专利到期情况探究许关煜前不久在网络上见到《2009-2014年专利到期化学原料药》一文(以下简称“资料”)，该资料将29个药物品种按适应症排列，并注有美国专利到期时间：和国内生产(经营)单位数。

此类信息对于从事非专利药物开发、生产的企业而言自然非常有用，笔者在拜读之余，作了一番校核，并提出一些补充见解，与同行切磋。

资料所介绍的品种可供开发选题参考。

为了避免侵犯他人知识产权，明确专利到期时间无疑是个关键，这首先得找到具体品种的基础专利，然后查找其法律状况以求确认其失效日期。

同一项目在不同国家地区获得授权的专利法律状况如授权与否及时间、权利转让、缴费记录、保护期是否获得延长等会有所差异。

对最初的基础专利进行剖析可以得到大致结果。

既然讨论的是化学原料药，本文所涉及的均为特定化合物的基础(发明)专利。

经查核，所列品种专利保护期届满时间有些出入。

有多个品种专利保护证书早几年已经失效，甚或是其合成方法早年就有报道，具体可见文中说明。

有一些机构专门从事药品专利保护期的预测，从相关数据库可以检索此类信息。

然而即使是权威数据库中预期的时间并非一定准确，有时专利保护期获得延长，会使人“始料不及”。

譬如依发韦仑基础专利EP的法律状况记录中，曾经预期于2013年11月19日保护期届满，但最近(2008年7月28日)该专利获得补充保护证书，有效期延长至2018年8月3日。

因此，获得初步信息后，还得进行验证和跟踪。

欧洲专利保护期延长在各成员国情况不同，时间也有差异，文中所列为最终时间。

资料所列国内生产(经营)单位数，也不尽正确。

笔者对某个化学原料药的中国供应商作过调查，从不下7个数据库获得不同结果，也就是说这些数据库信息都不够完整。

由于多年以来的所谓“抢仿”，大多数近年即将专利到期的药品生产都已经“名花有主”了，这里不作重复和补充。

无论参与者多寡，能否介入后在竞争中取胜，成为“后起之秀”，关键在于扎实的工作。

盐酸维拉佐酮片项目立项论证意见稿1.简介2.原料药来源3.国内上市批准情况4.FDA上市情况5.国内注册进口情况6.质量标准7.专利情况8.生产可行性9.医保相关10.国内最高零售价11.市场分析12.小结1.简介维拉佐酮(Vilazodone)，商品名Viibryd，美国食品药品管理局（FDA）2011年1月21日批准由默克生产的盐酸维拉佐酮（商品名Viibryd）片剂用于治疗重度抑郁症。

盐酸维拉佐酮属于5-HT1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。

化学名称：，维拉佐酮，5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯Vilazodone，Ethyl 5-(piperazin-1-yl)benzofuran-2-carboxylate。

分子式：C15H18N2O3分子量： 274.31502结构式：CAS：163521-20-8用途：VIIBRYD是适用于的治疗重度抑郁症(MDD)。

在2项8周安慰剂-对照试验，在MDD成年患者中确定VIIBRYD的疗效(1, 14)。

作用机制：盐酸维拉佐酮作用机制尚未完全清楚，研究发现其具有选择性的5羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂双重作用，是第一个吲哚烷基胺类新型治疗成人重度抑郁症的药物。

维拉佐酮与5-羟色胺再摄取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM)，但与去甲肾上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺(Ki=37 nM)再摄取位点没有高亲和力。

维拉佐酮选择性地抑制5-羟色胺再摄取(IC50= 1.6 nM)。

维拉佐酮还高亲和力与5-HT1A受体结合(IC50=2.1 nM)，是5-HT1A受体部分激动剂。

维拉佐酮的临床数据试验表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。

2.原料药来源国家局暂没有批准进口和国内厂家生产。

因此开展盐酸维拉佐酮片研发合法原料药来源需要购买进口原料药。

3.国内进口上市批准情况国内暂时没有上市。

2014年原料药行业分析报告2014年4月目录一、化学原料药行业概述 (5)1、化学原料药简介 (5)2、化学原料药的类别 (5)（1）按治疗领域分类 (5)（2）按创新程度分类 (6)（3）常用习惯分类 (7)二、行业主管部门、监管体制、主要法律法规及行业政策 (8)1、行业主管部门 (8)2、行业监管体制和主要法律法规 (9)（1）药品生产的许可与认证 (9)①行业许可——药品生产许可证 (9)②生产质量管理——药品GMP认证 (10)③药品注册——药品批准文号 (10)④国家药品标准 (11)（2）药品分类管理制度 (11)（3）药品定价的管理制度 (11)①医保药品定价 (11)②国家基本药物定价 (12)（4）国外原料药监管的主要政策 (13)（5）国家及地方产业政策 (14)三、原料药行业竞争和市场状况 (15)1、全球原料药行业分析 (15)（1）全球原料药市场规模 (15)（2）原料药行业竞争格局 (16)2、中国原料药行业分析 (18)四、细分行业市场情况 (19)1、特色原料药及中间体产品市场情况 (19)（1）中枢神经类药物 (19)①抗癫痫药 (20)（2）非甾体抗炎药物 (24)①非甾体抗炎药物简介 (24)②非甾体抗炎药市场状况 (25)（3）降糖类药物 (28)①糖尿病简介 (28)②降糖类药物市场状况 (28)（4）抗感染类药物 (31)①磺胺类抗菌药物 (31)2、专利药原料药及中间体市场情况 (33)（1）合同定制类业务模式简介 (33)（2）合同定制类业务市场状况 (34)①跨国制药公司业务模式的转变促进了合同定制类业务的快速发展 (34)②全球CMO行业市场：发展快，逐步向亚洲转移 (34)③中国CMO行业市场：后起之秀，未来市场空间广阔 (35)五、进入原料药行业的主要壁垒 (36)1、行业准入壁垒 (36)2、国外注册认证壁垒 (37)3、技术工艺壁垒 (37)4、资金壁垒 (38)六、原料药行业供求状况及变动原因 (38)七、国内原料药行业利润水平的变动趋势及变动原因 (39)八、影响我国原料药行业发展的有利和不利因素 (41)1、有利因素 (41)（1）全球医药行业的持续增长 (41)（2）全球制药市场迅速发展的机遇 (42)①全球仿制药市场发展机遇 (42)②全球专利药市场发展机遇 (43)（3）全球原料药产业转移的机遇 (44)（4）国内原料药生产技术工艺的积累和进步 (44)（5）国内药品生产日益规范并获国际市场认可 (45)（6）国家政策强有力的支持 (46)2、不利因素 (47)（1）企业规模较小、产业集中度低 (47)（2）研发投入少、创新能力弱 (49)（3）国内环保要求越来越严格 (49)（4）人民币升值的影响 (50)九、原料药行业的主要特征 (50)1、行业技术水平和技术特点 (50)2、行业经营模式与行业特征 (51)（1）行业特殊经营模式 (51)（2）行业周期性特征 (52)（3）行业区域性特征 (52)（4）行业集中度特征 (53)十、原料药行业与上下游行业之间的关系 (53)一、化学原料药行业概述1、化学原料药简介医药行业分为医药制造和医药商业，医药制造业细分为化学原料药制造、化学制剂制造、中成药制造、中药饮片加工、生物生化制品制造以及卫生材料及医药用品制造等类别。

2009年-2019年专利到期原料药品种2009.06 阿托伐他汀钙Atorvastatin calcium 134523-03-8据悉，去年立普妥为辉瑞创造了107亿美元的营收。

该药将于2011年11月30日丧失专利保护权。

辉瑞此前与兰伯西制药达成和解，给予后者6个月期限的独家销售立普妥仿制药权利。

立普妥将在2011年11月30日到期的专利，是指其化合物专利，其还拥有药物制剂、制备工艺、配方、用途等专利，来延长立普妥的专利保护期，阻碍潜在的仿制药竞争者进入市场。

目前，围绕立普妥的专利纠纷正在全球范围内愈演愈烈。

立普妥的专利将在2011年到期，而辉瑞的立普妥是1晶型,专利到2016年到期。

而且辉瑞还申请了其他20多种晶型。

开发其他晶型,要考虑样品的稳定性和生物等效性。

申请其他晶型,需要提供相当多的数据来证明你申报的晶型与上市晶型在毒性,临床的安全有效性的差异以及药学研究方面的差异如稳定性,不同晶型的溶解性等等。

知识产权：本品（阿托伐他汀钙）在中国无化合物专利，国内2007年行保到期，二类新药保护也在2007年到期。

有原料晶形，工艺和制剂处方专利，申报中需要避开。

2009.07 盐酸氨基戊酮Aminolevulinic acid hydrochloride 5451-09-22009.11 拉米夫定Lamivudine 134678-17-42009.11 甲磺酸阿拉曲伐沙星Alatrofloxacin Mesylate 146961-77-52009.12 阿那曲唑Anastrozole 120511-73-12010年专利到期2010 盐酸加巴喷丁（盐酸卡巴潘定）Gabapentin hydrochloride 60142-96-32010 泛昔咯韦Famciclovir 104227-87-42010 多奈哌齐Donepezil 120014-06-42010 孟鲁司特钠Montelukast sodium 151767-02-12010.01 卡莫司汀Carmustin 154-93-82010.01 加巴喷丁盐酸盐Gabapentin hydrochloride 60142-96-32010.05 扎鲁司特Zafirlukast 107753-78-62010.05 阿达帕林Adapalene 106685-40-92010.07 盐酸罗哌卡因单水合物Ropivacaine hydrochloride monohydrate 132112-35-7 2010.08 布林佐胺Brinzolamide 138890-62-72010.09 右雷佐生Dexrazoxane 24584-09-62010.10 盐酸阿洛司琼Alosetron hydrochloride 122852-69-12011年专利到期2011 钆喷酸葡胺Gadopentetate dimeglumine 86050-77-32011 西地那非Sildenafil 139755-83-22011.01 氯吡格雷Clopidogrel 113665-84-22011.03 拉坦前列腺素Latanoprost 130209-82-42011.03 盐酸普拉克索Pramipexole dihydrochloride 104632-25-92011.05 盐酸地尔硫卓Diltiazem hydrochloride 33286-22-52011.10 盐酸氮卓斯汀Azelastine hydrochloride 79307-93-02011.11 奈韦拉平Nevirapine 129618-40-22011.11 硫酸茚地那韦Indinavir sulfate 157810-81-62011.11 醋酸戈舍瑞林Goserelin acetate 145781-92-62012年专利到期2012 盐酸司来吉兰Selegiline hydrochloride 14611-52-02012 舍曲林Sertraline 79617-96-22012 沙美特罗羟萘甲酸盐Salmeterol hydroxynaphthoate 94749-08-32012 酒石酸托特罗定Tolterodine tartrate 124937-52-62012 缬沙坦Valsartan 137862-53-42012 顺氯氨铂Cisplatin 15663-27-12012 多西他赛Docetaxel 114977-28-52012 佐米曲普坦Zolmitriptan 139264-17-82012.02 混合雌激素Conjugated Estrogens 12126-59-92012.07 氨磷汀Amifostine 20537-88-62012.08 盐酸舍曲林Sertraline hydrochloride 79559-97-02012.09 比马前列素Bimatoprost 155206-00-12012.12 阿仑膦酸钠Alendronate sodium 121268-17-52013年专利到期2013 盐酸安非他酮Bupropion hydrochloride 31677-93-72013 盐酸非索非那定Fexofenadine hydrochloride 153439-40-82013 琥珀酸舒马曲坦Sumatriptan succinate 103628-48-42013 硫酸沙丁胺醇Albuterol sulfate 51022-70-92013.05 依法韦仑Efavirenz 154598-52-42013.06 醋酸去氨加压素Desmopressin acetate 16789-98-32013.07 美沙拉嗪Mesalamine 89-57-62013.09 白消安Busulfan 55-98-12013.10 奈非那韦Nelfinavir 159989-64-72013.11 阿托喹酮Atovaquone 95233-18-42013.11 安普那韦Amprenavir 161814-49-92014年专利到期2014.01 格列吡嗪Glipizide 29094-61-92014.02 吉妥珠单抗奥唑米星Gemtuzumab ozogamicin 220578-59-6 2014.06 盐酸奥洛他定Olopatadine hydrochloride 140462-76-6 2014.07 醋酸亮丙瑞林Leuprolide acetate 74381-53-62014 糠酸莫美他松Mometasone furoate 83919-23-72014 奥氮平Olanzapine 132539-06-12014 阿伐他汀Atorvastatin 134523-00-52014 雷洛昔芬Raloxifene 84449-90-12014 利托那韦Ritonavir Norvir 155213-67-52014.01 阿扎那韦Atazanavir 198904-31-32014.01 埃索美拉唑Esomeprazole 119141-88-72014.10 莫达非尼Modafinil 68693-11-82014.06 盐酸倍他洛尔Betaxolol hydrochloride 63659-19-82014.05 伊曲康唑Itraconazole 84625-61-62015年专利到期2015 丙泊酚Propofol 2078-54-82015 妊马雌酮Almestrone 10448-96-12015 鲑鱼降钙素Calcitonin salmon 47931-85-12015 卡维地洛Carvedilol 72956-09-32015 法莫替丁Famotidine 76824-35-62015.07 二丙酸氯地米松Beclomethasone dipropionate 5534-09-8 2015.08 维替泊芬Verteporfin 129497-78-52016年专利到期2016 利巴韦林Ribavirin 36791-04-52016 盐酸替罗非班Tirofiban hydrochloride 142373-60-22016 曲格列酮Troglitazone 97322-87-72019年专利到期2019.03 马来酸噻吗洛尔Timolol maleate 26921-17-5。