间充质干细胞在癌症治疗中的不同作用FrontBioengBiotechnol

间充质干细胞（MSC）通过刺激损伤后的修复过程和调节受体的免疫反应，在恢复组织稳态方面发挥着重要作用。

间充质干细胞响应炎症细胞释放的化学引诱分子，迁移到受损组织、创伤或炎症部位。

同样，肿瘤环境由大量免疫细胞组成，它们与肿瘤细胞一起分泌可溶性因子来吸引间充质干细胞。

在肿瘤形成和生长的部位积累后，间充质干细胞通过分化成基质细胞（例如与癌症相关的成纤维细胞）而成为肿瘤基质的一部分。

值得注意的是，间充质干细胞在肿瘤中的确切作用可能因肿瘤类型、肿瘤发展阶段和其他因素而异。

虽然一些研究表明间充质干细胞具有促进肿瘤的作用，但其他研究表明其具有潜在的抗肿瘤作用。

这双重性肿瘤微环境中，间充质干细胞的研究强调了它们与癌细胞和周围组织相互作用的复杂性。

释放MSC潜力：精准癌症治疗策略尽管有报道称间充质干细胞具有促进肿瘤的特性，但其独特的特点对于癌症治疗应用方面也有很大作用：1.肿瘤趋向性：间充质干细胞可以向肿瘤部位迁移，这种现象称为肿瘤向性。

该特性可用于将治疗剂靶向递送至肿瘤。

研究人员正在探索向间充质干细胞装载抗癌药物、溶瘤病毒或其他治疗有效负载的方法，以实现更精确和局部的治疗。

2.免疫调节：间充质干细胞具有免疫调节特性，可用于调节肿瘤微环境中的免疫反应。

人们正在研究这一特性在免疫治疗方法中的潜力。

间充质干细胞可被改造以增强其免疫抑制作用，促进不利于肿瘤生长的环境。

3.低免疫原性：由于缺乏共刺激分子表达，MSC具有低免疫原性的显着特征。

这一特征消除了同种异体移植过程中免疫抑制的必要性。

4.组织修复和再生：间充质干细胞可以分化成各种细胞类型，包括参与组织修复和再生的细胞类型。

人们正在癌症治疗的背景下探索这种再生潜力，特别是在解决放射和化疗等癌症治疗引起的组织损伤方面。

5.肿瘤微环境的调节：间充质干细胞可以通过分泌多种因子影响肿瘤微环境。

虽然这可能具有促进肿瘤的作用，但它也被作为改变肿瘤微环境使其更不适合癌症生长的潜在手段进行研究。

癌症是一种由于细胞过度分裂而可以在我们身体的任何地方发展的疾病。

位置和细胞类型会影响病因、症状、严重程度和治疗方法。

在脑肿瘤中，超过75%的成年人受到胶质母细胞瘤的折磨，诊断后的平均生存率只有两年，治疗策略的进展有限且具有挑战性。

这些主要是由于血脑屏障（BBB）阻塞，使得静脉内的化疗化合物难以通过，而且这类癌症相对罕见，因此很难吸引制药公司大力研发此类药物。

目前，手术、放疗和化疗是抗击脑癌的一线治疗方法。

然而，这些疗法经常导致患者的健康状况恶化、肿瘤复发或扩散到其他器官。

这些和其他因素促使研究人员改进脑肿瘤治疗方法。

间充质干细胞(MSCs)作为传递系统是一种很有前途的脑癌治疗方法。

尽管BBB阻止白细胞通过它，但它在炎症期间会受到损害，从而使这些细胞被运输并定向到发炎部位。

同样，静脉注射的MSCs可以通过BBB并从其归巢特性中靶向受伤部位。

由于其非侵入性给药途径和归巢特性，研究人员开始对MSCs产生兴趣并将其用作药物递送方法。

基于MSC的药物输送系统可以采用多种不同的策略（见图）。

例如，TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)改造的MSC可用于直接触发癌细胞凋亡；用化疗药物引发的MSCs表现出抗肿瘤和抗血管生成作用；MSCs表达免疫调节物质如IL-2和IFN-β可以减缓肿瘤生长；腺病毒和麻疹病毒是溶瘤病毒，优先在肿瘤细胞中繁殖，通过再感染阶段增加抗肿瘤作用；组织或肿瘤特异性前药，使用某些酶工程MSC将非活性物质转化为可以破坏肿瘤的物质。

总之，巨大的研究努力已经产生了各种尖端的治疗方法。

然而，安全保证、非靶向细胞的归巢问题、大量人群研究和长期随访也是使研究人员能够研究和开发MSCs药物递送治疗的重要方面，以确保患者的缓解和健康.。

基于间充质干细胞的药物递送策略。

间充质干细胞与肿瘤关系的研究进展充质干细胞是中胚层发育的早期细胞，是一种未分化细胞，广泛存在于已分化组织中。

间充质干细胞( mesenchymalstem cells，MSCs) 是一种无造血功能的干细胞，广泛存在于胎儿和成人的各种组织和脏器中，其中骨髓中的含量最多。

MSCs 具有较强的增殖能力及多项分化潜能，可分化为成纤维细胞、成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞和肺泡上皮细胞等，在心血管系统、神经系统、呼吸系统和创伤等领域得到广泛应用。

MSCs 不仅能转化成恶性肿瘤细胞，并且对肿瘤的发生发展的过程也有影响。

MSCs 在肿瘤局部的作用可表现为促进肿瘤生长，发挥免疫抑制作用，抑制肿瘤凋亡，刺激血管生成、增殖，促进肿瘤细胞的转移。

而MSCs 具有向肿瘤组织趋化迁移的特性，可以将MSCs 作为肿瘤治疗的载体，通过病毒载体将各种对肿瘤有抑制作用的基因转染到MSCs 来达到抑制甚至杀死肿瘤的作用，因此MSCs 与肿瘤的关系成为近期研究热点。

本文就MSCs 生物学特性、肿瘤趋向性及与肿瘤的关系等作一综述。

1 . MSCs 的生物学特性人类MSCs 是基质干细胞的成纤维细胞样子集，可以从许多间充质来源的组织中分离，可以分化成不同类型的间充质组织细胞。

2006 年国际细胞治疗学会将MSCs 定义为: ( 1) 成纤维细胞样细胞，且呈漩涡状贴壁生长; ( 2) 细胞表型符合CD11b－或CD14－、CD19－或CD79a－、CD34－、CD45－、人类白细胞抗原-DＲ－、CD73 +、CD90 + 和CD105 + ; ( 3) 可向软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞三系分化。

MSCs 最多见于骨髓，骨髓衍生的MSC 可以在体外分化为主要的中胚层谱系，包括骨细胞和成骨细胞、软骨细胞、肌细胞和脂肪细胞，并且在一定的培养条件下，能够分化成神经细胞、胰腺细胞和肺泡细胞。

MSCs 不表达白细胞谱系的生物学标志，却和单核/巨噬细胞及上皮细胞( 表皮生长因子家族中的几个成员) 拥有相似的生物学标志。

间充质干细胞影响肿瘤细胞增殖及其分子机理秦翔;宋关斌;罗庆;石轶松【摘要】问充质干细胞MSCs(mesenchymal stem cells)与肿瘤细胞间的相互作用是近年来肿瘤领域的研究热点之一.MSCs是一种多能干细胞,具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、纤维母细胞或肌肉细胞等多种间充质细胞的能力.MSCs 在肿瘤细胞中表现出的归巢和转移能力为其成为潜在的抗肿瘤工具奠定了基础,MSCs转移到肿瘤细胞后参与重塑肿瘤微环境,并对其增殖、侵袭和转移等生物学行为产生重要影响.MSCs重塑肿瘤微环境后对肿瘤细胞的增殖究竟是促进还是抑制,相关文献报道有很大的争议.基于相关研究近况,主要综述骨髓间充质干细胞BMSCs (bone marrow derived mesenchymal stem eells)参与重塑肿瘤微环境对肿瘤细胞增殖的影响,并就已知的分子机理做一简要介绍.%The interaction of mesenchymal stem cells (MSCs) and tumor cells has become a hot point of cancer research. MSCs are multipotent stem cells that can differentiate into several mesenchymal cells, such as osteoblast, chondrocyte, adipocyte, fibroblast and muscle cells. The innate tropism of MSCs to tumors makes MSCs uniquely destined as a potential antitumor weapon. The homing mechanism of MSCs was involved in tumor microenvironment remolding and regulating proliferation and migration of tumor cells. However, there were still no consistant results reported. Here, the influence of bone marrow derived mesenchymal stem cells (BMSCs) on tumor proliferation and tumor environment remolding is reviewed, as well as a brief introduction of possible mechanisms towards the discrepancy.【期刊名称】《生命科学研究》【年(卷),期】2011(015)005【总页数】6页(P460-465)【关键词】间充质干细胞;肿瘤;微环境;增殖【作者】秦翔;宋关斌;罗庆;石轶松【作者单位】重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044;重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044;重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044;重庆大学生物工程学院,中国重庆 400044【正文语种】中文【中图分类】R730.1癌症(cancer)是细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类恶性疾病,严重威胁人类健康,是目前人类主要致死病因之一.对癌症发生机理、预防和治疗的研究一直是各国科学家争相探索的热点.尽管人们对恶性肿瘤发生、发展的机制已进行了多年的研究,但由于肿瘤病因本身的复杂性、研究技术和相关知识积累不足等各种原因,该领域的进展仍然比较缓慢,恶性肿瘤的预防和治疗目前仍然是临床科学家面临的巨大挑战.间充质干细胞(MSCs)是来源于中胚层的一类多能干细胞,主要存在于结缔组织和器官间质中,如骨髓、肌肉、脂肪、发囊、牙根、胎盘、脑膜、真皮、软骨膜、脐带、肺、肝和脾[1].以骨髓组织中含量最为丰富,因此对MSCs的研究多集中于骨髓MSCs[2].尽管MSCs在骨髓中相对其他单核细胞极其稀少,约只占所有单核细胞的0.01%到0.001%,但由于其在适宜的体内、外环境下具有分化为包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、外皮细胞、网状纤维母细胞,甚至神经细胞在内的间充质细胞的能力,以及具有来源广泛、免疫相容性、较强的扩增能力和不涉及伦理问题等突出优点而备受关注[3].随着对恶性肿瘤发生发展机理、预防治疗策略研究的不断深入以及对MSCs生物学特性的进一步认识,人们发现MSCs与肿瘤细胞之间的关系非常密切.MSCs被募集到肿瘤组织参与肿瘤微环境的重塑,二者之间的交互对话(crosstalk)对肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移等力学生物学行为产生了重要影响[4].对肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的研究,也已经从单纯针对肿瘤细胞相关基因或蛋白的研究转向了介导肿瘤细胞对重塑微环境中基质信号响应的基因或蛋白的研究.恶性肿瘤的构成除了恶性的上皮细胞本身外,还包括周围其它种类的非癌性细胞、胞外基质和可溶的信号分子[5],这些元素共同构成了肿瘤细胞的微环境.肿瘤细胞通过释放生长因子、细胞因子等生物信号募集来自骨髓或其它组织的MSCs进入肿瘤间质,进入间质的MSCs与肿瘤细胞通过直接对话或旁分泌信号因子相互作用,通过分化形成微环境中各种基质细胞,释放生长因子、细胞因子、基质水解酶和免疫调节因子等方式调节肿瘤细胞的生长、侵袭和转移行为[6].当机体出现炎症、组织损伤或肿瘤等诸多病理学性状时,MSCs受机体释放的生物信号招募优先集中于损伤组织,并通过分化为不同类型的基质或受损的细胞类型进行修复[7,8].肿瘤作为一种特别的损伤模型,其生长过程中伴随着大量细胞因子和趋化因子的分泌,从而诱导MSCs的靶向迁移[4].多种细胞因子或趋化因子均能促进MSCs向肿瘤细胞迁移,如血管内皮生长因子VEGF(vascular endothelial growth factor)能诱导 MSCs归巢到胶质瘤模型的肿瘤位点[9].有强烈免疫原性的生长因子如表皮生长因子EGF(epidermal growth factor)、肝细胞生长因子HGF(hepatocyte growth factor)、碱性成纤维细胞生长因子bFGF(basic fibroblast growth factor)和血小板衍生因子PDGF(platelet derived growthfactor)等也能招募MSCs到早期肿瘤中[10,11].研究发现,MSCs对肿瘤细胞的生长、增殖等生物学行为呈现双向影响,有的实验发现MSCs促进了多种类型肿瘤细胞的增殖[12～16],有的实验则发现MSCs通过重塑肿瘤微环境改变基质信号抑制了肿瘤细胞的增殖,相关的分子机理也已逐步阐明[17～22].有报道以胎源人间充质干细胞hMSCs(human mesenchymal stem cells)和成体hMSCs与结肠癌细胞系F6和SW480共同皮下注入BALB/c裸鼠体内,发现胎源hMSCs和成体hMSCs均能促进结肠癌细胞的增殖.病理学检查发现肿瘤组织的血管分布密集,周围正常组织出现大量的凋亡或坏死,提示肿瘤细胞在这种环境下有着强烈的增殖和侵袭能力.皮下移植hMSCs后结肠癌细胞展现出强大的增殖、血管生成和高转移能力,成体hMSCs相比胎源hMSCs有更强大的促进增殖能力[12].Shinagawa等[13]研究裸鼠移植hMSCs和结肠癌细胞KM12SM发现hMSCs的参与导致肿瘤体积的增大,荷瘤鼠的存活率也由于hMSC的注入而大幅降低.Karnoub等[14]通过免疫不全鼠皮下注射hMSCs与绿色荧光标记4种人乳腺癌细胞(MCF/Ras、MDA-MB-231、MDA-MB-435、HMLER) 证实hMSCs加速了乳腺癌细胞(MCF/Ras)的增殖,促进了上述4种人乳腺癌细胞的转移.在3D情况下,卵巢癌条件培养基促进hMSCs分泌血管内皮生长因子VEGF、转化生长因子TGF-β(transforming growth fac tor-β)和白细胞介素 6(interleukin 6,IL-6)促进卵巢癌细胞增殖[15].Li等证实hMSCs条件培养基hMSCs-CM(human mesenchymal stem cellsconditioned medium)促进高转移肝癌细胞系MHCC97-H的增殖,抑制其侵袭转移能力[16].对于不同的肿瘤细胞类型MSCs均展现出了促进其增殖的能力,由此可见MSCs并非特异促进某种肿瘤细胞增殖,而是能在特定的条件下促进多种类型肿瘤细胞的增殖.与上述结论背离,也有很多报道指出MSCs对肿瘤细胞的增殖起抑制作用.Lu等[17]将小鼠骨髓来源MSCs与小鼠肝癌细胞系 (H22)、淋巴瘤(YAC-1和EL-4)及大鼠胰岛瘤(INS-1)细胞系共培养发现MSCs对鼠瘤的生长起抑制作用,并且抑制效果与MSCs的量成正比.Khakoo等[18]也发现MSCs对卡波济氏肉瘤的抑制是剂量相关的.MSCs相对肿瘤细胞的高比例更倾向于抑制肿瘤细胞增殖,提示MSCs对肿瘤细胞的抑制行为可能呈现出剂量依赖关系.胎源hMSCs降低了人肝癌细胞系 (H7402和HepG2)增殖、集落形成的能力和致癌基因c-myc的表达、下调 Wnt通路β-catenin、Bcl-2、C-myc、survivin等靶基因表达[19],hMSCs还能抑制乳腺癌细胞MCF-7的增殖,研究发现hMSCs与人MCF-7乳腺癌细胞共培养后MSCs β-catenin水平下调,DKK-1表达水平上升.DKK-1是Wnt信号通路的强有力抑制剂,抗体阻断或基因沉默MSCs中DKK-1表达则削弱了MSCs对肿瘤细胞的抑制效果[20].由于β-catenin是Wnt信号通路的重要成员,提示Wnt信号通路在此过程中发挥了重要作用[23,24].Khakoo等[18]证实hMSCs可通过与卡波济氏肉瘤的直接接触降低PI3K/Akt信号通路中Akt蛋白激酶活性,进而抑制肿瘤细胞的增殖.移植的hMSCs能特异地向大鼠胶质瘤细胞迁移,抑制胶质瘤细胞的增殖,部分MSCs分布于胼胝体间,阻碍胶质瘤细胞向其它组织转移,从而延长荷瘤鼠的生存时长;Nakamura等还将MSCs作为细胞载体基因改造为MSCs-IL2,携带IL2的MSCs展现出了更为强大的抑制胶质瘤细胞的能力[21].皮下注射MSCs到黑色素瘤鼠内发现肿瘤细胞凋亡明显增加,其生长也受到明显抑制[25].Cousin等[22]通过体内实验和体外间接共培养发现MSCs均能抑制胰导管腺癌细胞的增殖并诱导其凋亡,间接共培养模型中基质胶仅允许细胞因子间的接触,细胞与细胞间存在不直接接触的交互作用(crosstalk).3.1.1 促进血管和脉管组织形成对于大多数实体肿瘤,血管生成是肿瘤生长和转移的关键[13,26].MSCs能通过分化为外膜细胞或内皮细胞直接促进肿瘤血管和脉管系统的形成.肿瘤细胞能招募大量的内源或外源MSCs以改变其微环境.被招募到微环境中的MSCs通过分泌高浓度的旁分泌生长因子,如VEGF-A、IL-8、TGF-β1、EGF、PDGF 等[27],协同中胚层细胞促进血管发生.Karnoub[14]等报道了低转移性乳腺癌细胞刺激MSCs过表达趋化因子CCL5并以旁分泌的形式作用于肿瘤细胞,增强其运动性、促进侵袭和转移.此外,MSCs还能诱导连接蛋白的表达,增加毛细血管系统的完整性[28].3.1.2 MSCs分化为肿瘤相关成纤维母细胞一些研究者认为MSCs主要通过分化为肿瘤相关成纤维母细胞促进肿瘤血管生成,参与重塑肿瘤微环境[12,15,29,30].原发性或转移性肿瘤吸引MSCs进入其微环境,MSCs整合入肿瘤相连基质且与机体间充质前体细胞竞争增殖,在肿瘤周围形成纤维胶囊状结构[31],进而分化为一种能促进肿瘤细胞生长和肿瘤血管生成的有免疫调节功能的肿瘤相关成纤维母细胞TAF (tumor-associated fibroblasts),影响肿瘤细胞的生物学行为[4].TAF通过分泌生长因子、细胞因子、趋化因子及通过免疫抑制机制等在结构和功能上为肿瘤细胞提供了一个促进其发展的微环境:刺激毛细血管和基质网络的形成,释放促进肿瘤生长的旁分泌因子[15].TAF富含肿瘤生长促进因子、前血管原因子,表达肌纤维母细胞的特性,这些特性维持了肿瘤细胞的发展[32].因此,MSCs获得TAF表型是在肿瘤基质中促进肿瘤细胞增殖的证据.3.1.3 免疫机制MSCs是具有免疫抑制功能的一种多能干细胞.MSC介导的免疫反应主要通过抑制T细胞增殖[33]和树突细胞DC(dendritic cells)成熟、激活自然杀伤细胞NK(natural killer cells)[34]和B细胞[35]发挥作用.处于肿瘤微环境中的MSCs的免疫抑制特性使得肿瘤的增殖处于一个相对安全的环境.MSCs的免疫调节功能是影响肿瘤细胞发展的重要因素.MSCs不仅支持造血作用,同时也具有主要进攻T细胞增殖的免疫抑制机制.MSCs通过分泌可溶因子诱导同种异体T细胞的免疫应答促进肿瘤生长[36].研究发现间充质干细胞在体内外均具有强烈的免疫抑制力,这种抑制力是由干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)与促炎因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1α 或IL-1β协同引发的[37].IFN-γ是由激活T细胞分泌的促炎因子,它直接作用于MSCs,通过抑制干细胞表面T细胞增殖促进蛋白(B7H1)活性进而引发免疫抑制功能[38],IFN-γ还与促炎因子协同作用促进T细胞向MSCs迁移及MSCs一氧化氮合酶iNOS(inductible nitric oxide synthase)的高表达,MSCs进而通过NO抑制与其接触紧密T细胞的免疫应答[37].3.2.1 Wnt信号通路Wnt信号通路是近来研究较多的一条信号通路,它在干细胞自我更新和分化方面起重要作用.MSCs表达的Wnt信号通路是经典Wnt/β-catenin通路.DKK-1(dickkopf-1)是Wnt信号通路的上游可溶抑制剂,也是MSCs介导肿瘤抑制的重要工具.DKK-1在大多数肿瘤中下调或丢失以形成一个促进肿瘤生长的微环境,如DKK-1在结肠癌细胞中CpG岛甲基化而失活[39].Wnt受体通过粘附于卷曲蛋白(Frizzled)受体及其共同受体低密度脂蛋白受体蛋白5/6(LRP5/6)激活Wnt/β-catenin通路.Wnt信号的正常激活能促进肝癌细胞和乳腺癌细胞的增殖[19,20].DKK-1与Wnt受体竞争LRP5/6位点以抑制Wnt信号通路的激活,进而抑制肿瘤细胞的增殖[40].MSCs是一类高表达DKK-1的多能干细胞,据此推测MSCs 能通过分泌Wnt抑制剂如DKK-1抑制肿瘤细胞中的Wnt信号进而抑制其增殖.3.2.2 改变肿瘤细胞周期Akt信号通路能调节肿瘤细胞周期影响其增殖,抑制Akt磷酸化会直接影响到糖原合成酶激酶GSK3β(glycogen synthase kinase 3β)活性从而阻止细胞周期蛋白CyclinD1的行为[18].CyclinD1的水平对细胞周期G1/S期转换至关重要,该蛋白的减少或降解使细胞增殖受到抑制.研究发现,MSCs能通过与肿瘤细胞间直接接触抑制大部分肿瘤细胞Akt蛋白激酶活性.体内MSCs对肿瘤细胞的抑制效果与Akt 活力呈现剂量依赖型关系,且能通过结合E钙粘素抗体而解除[18].鉴于Akt信号通路在调节肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡上的重要作用,MSCs导致Akt信号通路受阻的精确机制将可能是未来这方面研究的焦点.MSCs还能上调细胞周期负调控因子p21和凋亡相关蛋白酶caspase-3 mRNA表达水平,降低DNA合成和细胞活力,诱导肿瘤细胞凋亡或阻滞于G0/G1期从而抑制肿瘤细胞的增殖[17].MSCs还能通过改变肿瘤细胞周期强烈抑制胰导管腺癌的增殖,并对其产生强烈而持久的影响[22].3.2.3 MSCs作为细胞载体MSCs能响应肿瘤细胞的生物信号靶向迁移,是研究抗肿瘤因子对肿瘤细胞增殖的影响的良好载体.经过基因改造的MSCs能携带目的基因或抗瘤药物归巢或转移到肿瘤部位起到抑制肿瘤细胞增殖或破坏肿瘤细胞的目的.基因改造后的MSCs不仅维持着其干细胞特性,且其存活能力和迁移能力也能获得提升[41].表达重组TNF相关凋亡诱导受体 (TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)的MSCs具有强大的抑制肿瘤细胞增殖的能力[41].Mader[42]通过MSCs携带溶瘤麻疹病毒在乳腺癌中成功逃逸肿瘤对病毒的中和作用,MSCs-IL2在胶质瘤细胞中[21],MSCs-IL12在肾癌细胞中也获得了较强的抑瘤效果[43].自杀基因(suicide gene)是一类可用于肿瘤生物治疗的基因,其编码产物可专一性将无毒(或低毒)的前药(prodrug)转变为有毒代谢产物.导入该基因后给予相应前药,可杀伤分裂期的肿瘤细胞.将单纯性疱疹病毒-胸苷激酶HSV-tK(herpes simplex virus-thymidine kinase)导入MSCs后通过与前体药物更昔洛韦GCV(ganciclovir)共同作用能导致胶质瘤细胞毒性,其生存能力下降,细胞凋亡明显增加,MSCs与胶质瘤细胞还能形成间隙连接有助于旁观者效应.这种效应形成后肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞不仅可以杀伤转导基因阳性肿瘤细胞,还可以杀伤转导基因阴性肿瘤细胞,使肿瘤细胞的增殖受到严重抑制[44].成体细胞逆分化(reverse differentiation)为干细胞样细胞是生物医学领域研究的又一热点和前沿.非干细胞是否可以逆向分化为干细胞样细胞是尚存争议的问题.尽管以前人们认为分化成熟的细胞很难逆向分化为干细胞,但现在已有研究结果证实了在特定条件下这种逆分化现象的存在.Takahashi[45]和Yu[46]分别用4个外源基因诱导完全分化的人成纤维细胞获得了具有胚胎干细胞特性的诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS).这说明已分化细胞在特定条件下的逆分化行为是可能发生的.MSCs参与重塑肿瘤微环境后通过分泌大量细胞因子影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为,在这种重塑的肿瘤微环境下,肿瘤细胞是否发生逆分化及其规律还有待进一步研究.MSCs参与重塑肿瘤微环境对于肿瘤细胞的增殖、迁移和分化等行为有着重要的影响,但是深层次的原因仍然需要进一步探讨.MSCs对肿瘤细胞增殖究竟是促进还是抑制,产生这种现象的原因是多样的.MSCs与肿瘤细胞及其周围细胞存在相互作用,导致肿瘤微环境的改变是产生差异结果的主要原因之一.研究中使用的外源MSCs 大都来源于贴壁培养的BMSCs,尽管维持着多能性,但对MSCs的处理方法不尽相同导致MSCs的差异也是产生矛盾结果的原因.MSCs注入早期肿瘤细胞更趋于促进血管形成和发挥免疫抑制作用以达到促进肿瘤细胞增殖的效果,提示MSCs注入体内的时间也与肿瘤细胞增殖促进有关[37,47].肿瘤微环境下MSCs分泌的可溶因子是促进肿瘤细胞发展的必要条件,通过对可溶因子的调控可能对肿瘤细胞的增殖抑制起到一定的作用.MSCs向肿瘤细胞的靶向迁移能力为其成为潜在的抗肿瘤工具奠定了基础,通过其自分泌、旁分泌或基因改造控制肿瘤细胞增殖可能会成为今后MSCs抗肿瘤领域研究的方向.深入研究MSCs对肿瘤细胞的作用及其机制,不仅能更好地认识肿瘤细胞在MSCs重塑肿瘤微环境后的行为,而且能为MSCs发展成为安全有效的抗肿瘤工具奠定重要的理论基础.【相关文献】[1]BIANCO P,ROBEY P G,SIMMONS P J.Mesenchymal stem cells:revisitinghistory,concepts,and assays[J].Cell Stem Cell,2008,2(4):313-319.[2]TZARIBACHEV N,VAEGLER M,SCHAEFER J,et al.Mesenchymal stromal cells:a novel treatment option for steroid-induced avascular osteonecrosis[J].Israel Medical Association Journal,2008,10(3):232-234.[3]PITTENGER M F,MACKAY A M,BECK S C,et al.Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells[J].Science,1999,284(5411):143-147.[4]BERGFELD S A,DECLERCK Y A.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells and the tumor microenvironment[J].Cancer Metastasis Review,2010,29(2):249-261.[5]ALBINI A,SPORN M B.The tumour microenvironment as a target for chemoprevention[J].Nature Reviews Cancer,2007,7(2):139-147.[6]ZHANG W.Mesenchymal stem cells in cancer:friends or foes[J].Cancer Biology and Therapy,2008,7(2):252-254.[7]SHI Y,HU G,SU J,et al.Mesenchymal stem cells:a new strategy for immunosuppression and tissue repair[J].Cell Research,2010,20(5):510-518.[8]HALL B,ANDREEFF M,MARINI F.Handbook of Experimental Pharmacology[M].New York:Springer,2007.263-283.[9]SCHICHOR C,BIRNBAUM T,ETMINAN N,et al.Vascular endothelial growth factor A contributes to glioma-induced migration of human marrow stromalcells(hMSC)[J].Experimental Neurology,2006,199(2):301-310.[10]FENG B,CHEN L.Review of mesenchymal stem cells and tumors:executioner or coconspirator?[J].Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals,2009,24(6):717-721. [11]SPAETH E,KLOPP A,DEMBINSKI J,et al.Inflammation and tumor microenvironments:defining the migratory itinerary of mesenchymal stem cells[J].Gene Therapy,2008,15(10):730-738.[12]ZHU W,XU W,JIANG R,et al.Mesenchymal stem cells derived from bone marrow favor tumor cell growth in vivo[J].Experimental and Molecular Pathology,2006,80(3):267-274. [13]SHINAGAWA K,KITADAI Y,TANAKA M,et al.Mesenchymal stem cells enhance growthand metastasis of colon cancer[J].International Journal of Cancer,2010,127(10):2323-2333.[14]KARNOUB A E,DASH A B,VO A P,et al.Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis[J].Nature,2007,449(7162):557-563.[15]SPAETH E L,DEMBINSKI J L,SASSER A K,et al.Mesenchymal stem cell transition to tumor-associated fibroblasts contributes to fibrovascular network expansion and tumor progression[J].PLoS One,2009,4(4):e4992.[16]LI G C,YE Q H,XUE Y H,et al.Human mesenchymal stem cells inhibit metastasis of a hepatocellular carcinoma model using the MHCC97-H cell line[J].CancerScience,2010,101(12):2546-2553.[17]LU Y R,YUAN Y,WANG X J,et al.The growth inhibitory effect of mesenchymal stem cells on tumor cells in vitro and in vivo[J].Cancer Biology and Therapy,2008,7(2):245-251. [18]KHAKOO A Y,PATI S,ANDERSON S A,et al.Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model o f Kaposi’s sarcoma[J].The Journal of Experimental Medicine,2006,203(5):1235-1247.[19]QIAO L,XU Z,ZHAO T,et al.Suppression of tumorigenesis by human mesenchymal stem cells in a hepatoma model[J].Cell Research,2008,18(4):500-507.[20]QIAO L,XU Z,ZHAO T,et al.Dkk-1 secreted by mesenchymal stem cells inhibits growth of breast cancer cells via depression of Wnt signalling[J].Cancer Letter,2008,269(1):67-77.[21]NAKAMURA K,ITO Y,KAWANO Y,et al.Antitumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model[J].Gene Therapy,2004,11(14):1155-1164. [22]COUSIN B,RAVET E,POGLIO S,et al.Adult stromal cells derived from human adipose tissue provoke pancreatic cancer cell death both in vitro and in vivo[J].PLoSOne,2009,4(7):e6278.[23]EISENBERG L M,EISENBERG C A.Wnt signal transduction and the formation of the myocardium[J].Developmental Biology,2006,293(2):305-315.[24]REYA T,CLEVERS H.Wnt signalling in stem cells andcancer[J].Nature,2005,434(7035):843-850.[25]OTSU K,DAS S,HOUSER S D,et al.Concentration-depen-dent inhibition of angiogenesis by mesenchymal stem cells[J].Blood,2009,113(18):4197-4205.[26]TORSVIK A,ROSLAND G V,SVENDSEN A,et al.Spontaneous malignant transformation of human mesenchymal stem cells reflects cross-contamination:putting the research field on track-letter[J].Cancer Research,2010,70(15):6393-6396.[27]KINNAIRD T,STABILE E,BURNETT M S,et al.Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms[J].Circulation Research,2004,94(5):678-685.[28]ZACHAREK A,CHEN J,CUI X,et al.Angiopoietin1/Tie2 and VEGF/Flk1 induced by MSC treatment amplifies angiogenesis and vascular stabilization after stroke[J].Journal ofCerebral Blood and Metabolism,2007,27(10):1684-1691.[29]RAMASAMY R,LAM E W,SOEIRO I,et al.Mesenchymal stem cells inhibit proliferation and apoptosis of tumor cells:impact on in vivo tumor growth[J].Leukemia,2007,21(2):304-310.[30]STUDENY M,MARINI F C,DEMBINSKI J L,et al.Mesenchymal stem cells:potential precursors for tumor stroma and targeted-delivery vehicles for anticanceragents[J].Journal of The National Cancer Institute,2004,96(21):1593-1603.[31]STUDENY M,MARINI F C,CHAMPLIN R E,et al.Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors[J].CancerResearch,2002,62(13):3603-3608.[32]QUANTE M,TU S P,TOMITA H,et al.Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth[J].CancerCell,2011,19(2):257-272.[33]PLUMAS J,CHAPEROT L,RICHARD M J,et al.Mesenchymal stem cells induce apoptosis of activated T cells[J].Leukemia,2005,19(9):1597-1604.[34]RUTELLA S,DANESE S,LEONE G.Tolerogenic dendritic cells:cytokine modulation comes of age[J].Blood,2006,108(5):1435-1440.[35]CORCIONE A,BENVENUTO F,FERRETTI E,et al.Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions[J].Blood,2006,107(1):367-372.[36]DJOUAD F,PLENCE P,BONY C,et al.Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals[J].Blood,2003,102(10):3837-3844. [37]REN G,ZHANG L,ZHAO X,et al.Mesenchymal stem cellmediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide[J].Cell Stem Cell,2008,2(2):141-150.[38]SHENG H,WANG Y,JIN Y,et al.A critical role of IFNgamma in priming MSC-mediated suppression of T cell proliferation through up-regulation of B7-H1[J].CellResearch,2008,18(8):846-857.[39]ETHERIDGE S L,SPENCER G J,HEATH D J,et al.Expression profiling and functional analysis of wnt signaling mechanisms in mesenchymal stem cells[J].StemCells,2004,22(5):849-860.[40]BROTT B K,SOKOL S Y.Regulation of Wnt/LRP signaling by distinct domains of Dickkopf proteins[J].Molecular and Cellular Biology,2002,22(17):6100-6110.[41]SASPORTAS L S,KASMIEH R,WAKIMOTO H,et al.Assessment of therapeutic efficacy and fate of engineered human mesenchymal stem cells for cancer therapy[J].Proceedings of The National Academy of Sciences USA (PNAS),2009,106(12):4822-4827.[42]MADER E K,MAEYAMA Y,LIN Y,et al.Mesenchymal stem cell carriers protect oncolytic measles viruses from antibody neutralization in an orthotopic ovarian cancer therapy model[J].Clinical Cancer Research,2009,15(23):7246-7255.[43]GAO P,DING Q,WU Z,et al.Therapeutic potential of human mesenchymal stem cells producing IL-12 in a mouse xenograft model of renal cell carcinoma[J].CancerLetter,2010,290(2):157-166.[44]MATUSKOVA M,HLUBINOVA K,PASTORAKOVA A,et al.HSV-tk expressing mesenchymal stem cells exert bystander effect on human glioblastoma cells[J].Cancer Letter,2010,290(1):58-67.[45]TAKAHASHI K,TANABE K,OHNUKI M,et al.Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors[J].Cell,2007,131(5):861-872.[46]YU J,VODYANIK M A,SMUGA-OTTO K,et al.Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells[J].Science,2007,318(5858):1917-1920.[47]SUDRES M,NOROL F,TRENADO A,et al.Bone marrow mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro but fail to prevent graft-versus-host disease inmice[J].Journal of Immunology,2006,176(12):7761-7767.。

间充质干细胞与肺癌的相关研究进展肖恒【摘要】肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤,已成为癌症致病死的最主要原因.间充质干细胞是一种无造血功能的干细胞,具有多向分化的潜能,可以分化为脂肪、软骨、骨等多种组织.近年的研究发现间充质干细胞能促进肺癌组织的血管生成、肺癌的转移能力及肿瘤细胞对药物的抵抗能力,但目前其在肺癌中的具体作用机制及临床意义尚不明确,本文就近年来有关间充质干细胞和肺癌的相关研究进展进行综述.%Lung cancer is the world's highest incidence of malignant tumor, which has become the leading cause of death. Mesenchymal stem cells (MSCs) are a kind of non-hematopoietic stem cell. They have the potential to differentiate into multiple tissues such as fat, cartilage and bone. Recent studies have shown that MSCs can promote the angiogenesis and metastasis ability of lung cancer as well as the drug resistance of tumor cells, but its specific mecha-nism and clinical significance in lung cancer is not clear. In this paper, recent advances in mesenchymal stem cells and lung cancer are reviewed.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2017(028)010【总页数】4页(P1641-1644)【关键词】间充质干细胞;肺癌;进展【作者】肖恒【作者单位】蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科,安徽蚌埠 233000【正文语种】中文【中图分类】R734.2大部分的肺癌患者在确诊时已失去手术的机会，导致肺癌的病死率较高。

中国学者发现间充质干细胞促进乳腺癌转移新机制2016年7月4日，英国《自然》旗下《癌基因》在线发表中国科学院上海生命科学研究院、上海交通大学医学院、中国科学院大学、罗格斯-罗伯特·伍德·约翰逊医学院、新泽西儿童卫生研究所、苏州大学附属第一医院、苏州大学转化医学研究院的研究成果，阐述了肿瘤坏死因子TNFα激活的间充质干细胞通过招引中性粒细胞促进肿瘤转移的新机制。

间充质干细胞是一种广泛存在于机体大部分组织中的成体干细胞。

除了具有自我更新和分化能力外，间充质干细胞还具有强大的免疫调节能力。

在肿瘤发生时，间充质干细胞可从骨髓等组织器官迁移至肿瘤微环境中，调控肿瘤发生、发展。

前期研究发现肿瘤中的间充质干细胞通过分泌大量趋化因子如CCL2、CCL7、CCL12等，招引单核细胞、巨噬细胞到达肿瘤部位，促进肿瘤生长。

此外，肿瘤部位大量存在的肿瘤坏死因子α可激活间充质干细胞，使其具有与肿瘤间充质干细胞相似的调节单核细胞和巨噬细胞的能力以及促肿瘤生长的特性。

然而，间充质干细胞调控肿瘤转移的机制尚未阐明。

该研究发现，肿瘤坏死因子α激活的间充质干细胞具有促进乳腺癌转移的能力。

间充质干细胞在肿瘤坏死因子α激活后会上调多种趋化因子的表达，包括CCL5、CCR2配体以及CXCR2配体。

利用CCL5基因敲除小鼠来源的间充质干细胞或CCR2抑制剂均并不能阻断肿瘤坏死因子α激活间充质干细胞的促肿瘤转移能力。

然而，阻断CXCR2却可显著抑制肿瘤坏死因子α激活间充质干细胞的促肿瘤转移能力。

趋化因子受体CXCR2主要表达在中性粒细胞上，肿瘤坏死因子α激活的间充质干细胞借以分泌的高水平CXCR2配体（CXCL1，CXCL2和CXCL5）招引中性粒细胞至肿瘤部位。

此外，特异性去除中性粒细胞可抑制激活间充质干细胞的促转移能力。

研究发现，CXCR2阳性中性粒细胞可与肿瘤细胞相互作用，促进促肿瘤转移相关基因在肿瘤细胞上的表达。