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microRNA—125b在肿瘤发生发展中的研究进展恶性肿瘤是导致人类死亡的重要因素之一。
恶性肿瘤的发生与某特定基因的异常表达密切相关。
microRNA-125b（miR-125b）是一个非编码的小RNA分子，它在不同的生物学变化中均有举足轻重的地位。
越来越多的研究显示对某些特定恶性肿瘤的诊断，miR-125b或许能作为其先进的生物标志，并且可能成为其医学治疗的潜在新靶点。
根据miR-125b与肿瘤之间关系的最新研究成果，综述其在细胞增殖、耐药、侵袭转移及凋亡等多个方面对肿瘤的发生发展产生的具体影响。
[Abstract] Malignancy is one of the important factors leading to human death. The occurrence of malignant tumors is closely related to the abnormal expression of a particular gene. MicroRNA-125b （miR-125b）is a non-coding small RNA molecule that plays a pivotal role in different biological changes. More and more studies have shown that miR-125b may be an advanced biomarker for the diagnosis of certain specific malignancies and may be a potential new target for its medical treatment. According to the latest research results of the relationship between miR-125b and tumor，it is reviewed in the aspects of cell proliferation，apoptosis，invasion and metastasis and drug resistance.[Key words] microRNA-125b；Carcinoma；Proliferation；Apoptosis；Metastasis近年來关于microRNA-125b（miR-125b）在恶性肿瘤中的表达及调控作用受到了很大的关注。
microRNA在结直肠癌转移中作用机制的研究进展蔡彦韬【摘要】The metastasis of tumor cells is a pathological process that comprises multiple factors. microRNA is one of the important parts taking part in the regulation of the process. Complication of metastasis is the major cause of death in colorectal cancer (CRC). Nowadays research of microRNA in metastisis of CRC still remains inefficient and anti-apoptotis,epithelial-mesenchymal transition,gain of invation as well as angiogenesis is known to be the major regulation method,positive or negative. This review explores recent development in the role of microRNA and its mechanism of CRC metastases which may provide new insights that could be of therapeutic consequence.%肿瘤细胞转移是由多种因子参与的复杂生物学行为,microRNA (miRNA)作为其中的重要因子,参与转移过程中的调控.结直肠癌患者中,转移引起的并发症是其主要死因.miRNA在结直肠癌转移中作用的研究目前尚处于起步阶段,目前已知其参与抗凋亡、上皮细胞间质化、瘤细胞增值侵袭及新生血管生成等步骤的调控,发挥促进或抑制结直肠癌细胞转移效应.本文就近年miRNA在结直肠癌的转移各通路中的作用与机制的研究进展进行综述,旨在就miRNA在临床诊断治疗的科研提供依据与思路.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2013(040)001【总页数】5页(P97-101)【关键词】microRNA (miRNA);结直肠癌;转移【作者】蔡彦韬【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科上海200040【正文语种】中文【中图分类】R730.6结直肠癌(colorectal carcinoma，CRC)是最常见的消化道肿瘤之一，死亡率位居恶性肿瘤第2位，超过50%的CRC患者最终死于肿瘤远处转移相关的并发症。
㊀㊀基金项目:云南省教育厅科学研究基金资助项目(研究生类)(2020Y0124);云南省卫生健康委员会医学学科带头人培养计划项目(D -2018023)作者单位:650032㊀昆明医科大学第一附属医院消化内科通讯作者:南琼,主任医师,硕士生导师,电子信箱:nanqiong75@microRNA -7-5p 及Raf -1在结直肠癌治疗中的研究价值耿㊀婷㊀南㊀琼摘㊀要㊀虽然我国医疗卫生水平在不断提高,但结直肠癌患者发生率和病死率仍然居高不下㊂西妥昔单抗等靶向药物丰富了晚期转移性结直肠癌患者的治疗手段,然而对于KRAS 突变患者治疗效果不佳㊂探索新的针对包括KRAS 突变患者在内的结直肠癌治疗靶点对降低结直肠癌总体病死率意义重大㊂本文就miR -7-5p㊁Raf -1研究进展及两者在结直肠癌治疗中的潜在价值做一综述㊂关键词㊀结直肠癌㊀miR -7-5p Raf -1㊀靶向治疗中图分类号㊀R574.6;R735.3㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀A㊀㊀㊀㊀DOI ㊀10.11969/j.issn.1673-548X.2021.04.006㊀㊀结直肠癌是全球性的健康问题,约占世界年度诊断所有癌症和癌症相关死亡人数的10%[1]㊂研究显示,预计在2030年全球结直肠癌新发病例将超过220万例,将有近110万结直肠癌患者死亡[2]㊂我国结直肠癌的发生率和病死率也居高不下,严重影响人民的健康和生活质量㊂除非可以早期诊断并进行手术干预,否则结直肠癌预后很差㊂但结直肠癌发展过程缓慢,许多患者直到转移后才会出现下消化道出血或腹痛等症状,而且在有症状的患者中,约有60%~70%确诊病例是在疾病的晚期被发现的[3]㊂失去手术治疗机会的患者只能选择药物治疗,标准化疗方案主要包括氟尿嘧啶类药物,联合奥沙利铂或伊立替康㊂针对血管内皮生长因子(VEGF)和内皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体也被批准用于治疗晚期转移性结直肠癌㊂目前抗EGFR 单克隆抗体治疗已经成为结直肠癌标准治疗的一部分㊂越来越多的研究表明,KRAS 突变的结直肠癌患者对抗EGFR 单克隆抗体如西妥昔单抗会产生耐药,在治疗过程中KRAS 的后续突变也会使患者对其反应性下降,影响治疗效果㊂因此对计划使用西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者进行KRAS 基因突变检测十分有必要[4]㊂虽然许多研究都表明KRAS 基因突变的结直肠癌患者对抗EGFR 单克隆抗体的治疗耐药且强调了使用前检测并剔除这类患者的必要性,但是目前对于该人群的治疗尚无较好的方法,开发新的治疗方法对降低结直肠癌病死率有重大意义㊂本文主要综述了miR -7-5p㊁Raf -1在疾病中的研究进展及两者在结直肠癌发生㊁发展㊁治疗中的作用,为进一步研究两者在治疗包括KRAS 突变患者在内的结直肠癌患者中的潜在作用提供依据㊂一、miR -7-5p 研究进展microRNAs(miRNAs)是一类全长约为22个核苷酸的内源性非编码RNA,其通过与靶mRNA 的3ᶄ非编码区(3ᶄuntranslated region,3ᶄUTR)中特定位点结合负向调节基因表达,参与各类病理生理过程[5]㊂越来越多的研究证实,正常组织与肿瘤组织中miR-NAs 的表达存在显著差异,miRNAs 在肿瘤的发生㊁发展中起着重要的调控作用㊂microRNA -7-5p(miR -7-5p)作为miRNAs 中的一员,在许多疾病中均存在差异表达,例如在黑色素瘤㊁膀胱癌等疾病中作为肿瘤抑制基因,表达下调,而在小肠神经内分泌肿瘤表达上调[6~8]㊂Giles 等[6]研究发现,与原发性黑色素瘤细胞比较,转移性黑色素瘤细胞中miR -7-5p 表达量降低,在体外增强miR -7-5p 的表达可显著降低肿瘤细胞的存活率㊁集落形成和诱导细胞周期阻滞㊂此外,异位表达miR -7-5p 可减少黑色素瘤细胞在体外的迁移和侵袭,减少体内转移㊂他们证明了miR -7-5p 是一种有效的黑色素瘤生长和转移抑制剂,且部分是通过失活RELA /NF -κB 信号来实现,miR -㊀㊀医学研究杂志㊀2021年4月㊀第50卷㊀第4期㊃医学前沿㊃㊀7-5p替代疗法可能在黑色素瘤的治疗中发挥重要作用㊂Dong等[9]研究发现,miR-7-5p在结直肠癌患者组织和HCT116㊁SW480㊁SW620细胞系中均表达下调,低表达的miR-7-5p与结直肠癌临床分期晚㊁组织学分化差㊁预后不良均有关系,miR-7-5p 的低表达能够预测结直肠癌患者较差的5年总生存率㊂他们还通过体外实验研究表明,miR-7-5p过表达可抑制结直肠癌细胞增殖和迁移㊂此外,结直肠癌中的癌基因KLF4(krüppel-like factor4)也被证实是miR-7-5p的直接靶点㊂KLF4的过表达可挽救miR-7-5p对大肠癌细胞增殖和迁移的抑制作用㊂这些实验结果均提示了miR-7-5p是治疗人结直肠癌的潜在分子靶点㊂另一个研究通过在人结直肠癌细胞系SW480中过表达miR-7-5p后,发现其可抑制结直肠癌细胞增殖和迁移,而且敲除lncRNA ZFAS1减弱其对miR-7-5p的海绵作用可以抑制肿瘤的生长㊁迁移和侵袭,并诱导结直肠癌细胞凋亡,miR-7-5p抑制剂会增强SW480细胞的侵袭和迁移能力,降低结直肠癌细胞凋亡率[10]㊂类似的,另外一个研究也表明抑制miR-7-5p表达会促进结直肠癌的发展[11]㊂以上研究均提示了miR-7-5p在结直肠癌发展过程中发挥着重要的抑制作用,是十分有价值的治疗靶点㊂笔者课题组在前期研究中也利用Miseq高通量测序分析发现与癌旁正常组织比较,结直肠癌组织中miR-7-5p低表达,并且通过qRT-PCR实验也证实了其下调趋势,细胞实验还表明上调miR-7-5p 可抑制结肠癌细胞CaCo-2的增殖,并促进其凋亡[12]㊂因此深入研究miR-7-5p抑制结直肠癌发展的作用机制可为治疗结直肠癌提供新的治疗靶点和研究方向㊂二、Raf-1研究进展Raf-1是Ras-Raf-MEK-ERK信号转导途径中的重要成员,在细胞增殖㊁分化及凋亡中起着重要作用㊂Raf-1位于Ras下游,由生长因子激活特异的受体酪氨酸激酶而激活,激活的Raf-1可以磷酸化活化的蛋白激酶MEK1和MEK2,从而磷酸化激活丝氨酸/苏氨酸特异的蛋白激酶ERK1和ERK2,这些蛋白激酶在调控细胞分裂㊁凋亡㊁分化和迁移相关基因的表达中发挥重要作用[13]㊂Raf-1已经被报道在多种人类癌症中具有致癌作用,在包括前列腺癌㊁肺癌㊁甲状腺癌㊁结直肠癌等多种疾病中被发现与肿瘤细胞的侵袭㊁迁移能力相关[14~17]㊂研究证实,FBXL19-AS1沉默可通过靶向miR-431-5p/Raf-1来抑制肺癌的进展和血管生成,提示FBXL19-AS1/miR-431-5p/Raf-1轴有可能成为抑制肺癌血管生成㊁改善预后的新的生物学诊断/治疗靶点[15]㊂有研究者发现与对照组中未敲除Raf-1的结直肠癌细胞比较,大多数包括KRAS突变在内的敲除Raf-1的癌细胞具有大空泡和杯状等形态,这表明敲除Raf-1的一组肿瘤细胞有更明显的分化㊂MUC2和PAS染色也证实Raf-1敲除的癌细胞呈现出杯状表型㊂在其余实验中还观察到的Raf-1敲除的细胞有更高程度的聚集和附着,且极性恢复㊂微阵列数据也进一步支持Raf-1敲除使肿瘤组织正常化㊂引人注目的是,Raf-1敲除后改变的基因还可以完全将健康的结肠组织与肿瘤组织区分开来㊂这些数据均证实Raf-1的敲除可以恢复结直肠癌细胞的极性并使组织结构正常化㊂抑制Raf-1激酶活性可抑制肿瘤生长,恢复结直肠癌细胞的极性㊂这些结果都表明在结直肠癌细胞中敲除或抑制Raf-1可抑制癌细胞的增殖并使癌细胞正常化㊂这为治疗包括KRAS突变患者在内的结直肠癌提供了一条新的思路[17]㊂早期研究表明,Raf-1在结直肠癌组织中高表达,并且结直肠管状腺瘤癌变过程中的Raf-1阳性表达率呈逐渐升高趋势,提示Raf-1在腺瘤发生及癌变过程中发挥着一定作用[18]㊂而后越来越多的证据表明,Raf-1/MEK/ERK信号通路的激活可通过调节细胞周期,影响细胞增殖;促进血管内皮生长因子的表达进而促进血管生成;诱导基质金属蛋白酶等蛋白水解酶促进细胞的迁移和侵袭等多种方式参与结直肠癌的发生㊁发展㊂Raf-1激酶抑制蛋白(RKIP)是一种内源性Raf-1抑制剂,可抑制肿瘤细胞的转移扩散,在许多人类恶性肿瘤中均能观察到RKIP表达降低㊂在结直肠癌患者中,胞质RKIP的丢失与肿瘤进展㊁远处转移和低生存率有关[19]㊂除此之外,还有研究指出Raf-1在促进细胞增殖㊁侵袭,抑制细胞凋亡等过程中发挥重要作用可通过多条途径,并不仅仅依赖于MEK-ERK途径㊂凋亡信号调节激酶1(ASK1)是一种应激诱导的促凋亡蛋白,其过表达可通过线粒体依赖的caspase激活途径引起许多细胞系的凋亡㊂研究发现ASK1可被未激活的Raf-1抑制㊂即Raf-1阻断ASK1的功能不需要通过MEK-ERK通路[20]㊀㊃医学前沿㊃J Med Res,April2021,Vol.50No.4㊀㊀明在结直肠癌中Raf-1是维持人结直肠癌细胞克隆形成和致瘤能力所必需的,包括KRAS突变的结直肠癌细胞㊂抑制Raf-1能显著提高MEK抑制剂在KRAS突变肿瘤中的效率,导致永久性的MEK-ERK 抑制和凋亡㊂Raf-1抑制还能以不依赖MEK-ERK的方式恢复肿瘤细胞顶面-底侧极性和紧密连接,抑制肿瘤生长[17]㊂另一研究结果也显示当沉默Raf-1时,具有KRAS突变(G13D)的HCT116细胞表现出更明显的凋亡[21]㊂以上研究均提示,在寻求新的结直肠癌(尤其是KRAS突变患者)治疗方法时,抑制Raf-1似乎是一个不错的选择㊂三㊁miR-7-5p与Raf-1及结直肠癌靶基因预测网站(http:ʊ; http:ʊ)显示Raf-1是miR-7-5p的靶基因之一㊂且有研究发现与正常脑毛细血管比较,胶质母细胞瘤微血管中miR-7-5p明显下调,且与Raf-1蛋白水平呈显著负相关㊂该团队利用人脐静脉内皮细胞行双荧光素酶报告基因实验验证了两者的靶向关系㊂miR-7-5p作为肿瘤抑制基因可能通过靶向Raf-1癌基因抑制胶质母细胞瘤微血管内皮细胞增殖,在胶质母细胞瘤的发病机制中起重要作用㊂这对抗肿瘤血管生成药物的开发具有一定的指导意义[22]㊂另一项研究也证实了Raf-1是miR-7-5p的靶点,并确定CIRC_0006528可海绵化miR-7-5p促进Raf-1的表达并激活MAPK/ERK通路来促进乳腺癌细胞的生长㊁侵袭和迁移㊂该研究首次提供了CIRC_0006528/miR-7-5p/Raf-1/MEK/ERK调控网络参与乳腺癌发生㊁发展的证据,提示CIRC_ 0006528是乳腺癌潜在的治疗靶点和预后预测指标[23]㊂在H295R异种移植实验中,通过纳米粒将miR-7-5p和miR-NC通过静脉给药发现其可抑制细胞系和患者来源的异种移植瘤中人肾上腺皮质腺癌细胞的生长,这说明抑制miR-7-5p实现疾病治疗是可以实现的㊂同时在H295R细胞中过表达miR-7-5p可降低细胞中Raf-1的表达水平,且在该细胞系内使用双荧光素酶报告基因实验也证实了两者的靶向关系[24]㊂然而miR-7-5p 与Raf-1在结直肠发生㊁发展中的关系及机制尚未有相关报道㊂四㊁展㊀㊀望近年来多项研究已经表明,miR-7-5p及Raf-1各自在结直肠癌研究中发挥的重要性,而结直肠癌发生率㊁病死率依然居高不下,且西妥昔单抗等抗EGFR单克隆抗体临床使用后的耐药性缺陷也逐渐显露出来,大量临床试验表明患者的耐药性与KRAS 突变有关㊂而Raf-1是RAS的下游因子,通过抑制Raf-1进行结直肠癌的临床治疗可避开KRAS突变引起的耐药性,同时miR-7-5p也是结直肠癌潜在诊断标志物和治疗靶点㊂目前已有研究在其他疾病中证明了miR-7-5p与Raf-1存在靶向关系㊂因此在未来研究中,阐明两者在结直肠癌中的作用机制,确定结直肠癌细胞中miR-7-5p是否可以靶向抑制Raf-1表达从而影响疾病进展,进一步探索两者对于结直肠癌的治疗作用对提高包括KRAS突变在内的结直肠癌患者5年生存率㊁降低病死率具有重要意义㊂参考文献1㊀Dekker E,Tanis PJ,Vleugels JLA,et al.Colorectal cancer[J].Lancet,2019,394(10207):1467-14802㊀Arnold M,Sierra MS,Laversanne M,et al.Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality[J].Gut,2017, 66(4):683-6913㊀Maida M,Macaluso FS,Ianiro G,et al.Screening of colorectal canc-er:present and future[J].Exp Rev Anticancer Ther,2017,17(12):1131-11464㊀耿婷,张晓红,南琼.外泌体检测KRAS突变在结直肠癌中的研究进展[J].中国比较医学杂志,2019,29(12):122-1265㊀Pu M,Chen J,Tao Z,et al.Regulatory network of miRNA on its tar-get:coordination between transcriptional and post-transcriptional regulation of gene expression[J].Cell Mol Life Sci:CMLS,2019, 76(3):441-4516㊀Giles KM,Brown RA,Ganda C,et al.microRNA-7-5p inhibits melanoma cell proliferation and metastasis by suppressing RelA/NF-κB[J].Oncotarget,2016,7(22):31663-316807㊀Li J,Qiu M,An Y,et al.miR-7-5p acts as a tumor suppressor in bladder cancer by regulating the hedgehog pathway factor Gli3[J].Biochem Biophys Res Commun,2018,503(3):2101-21078㊀Heverhagen AE,Legrand N,Wagner V,et al.Overexpression of microrna mir-7-5p is a potential biomarker in neuroendocrine neo-plasms of the small intestine[J].Neuroendocrinology,2018,106(4):312-3179㊀Dong M,Xie Y.miR-7-5p regulates the proliferation and migra-tion of colorectal cancer cells by negatively regulating the expression of Krüppel-like factor4[J].Oncol Lett,2019,17(3):3241-3246 10㊀Mo D,Liu W,Li Y,et al.Long non-coding RNA zinc finger anti-sense1(ZFAS1)regulates proliferation,migration,invasion,and apoptosis by targeting MiR-7-5p in colorectal cancer[J].Med Sci Monit,2019,25:5150-5158(下转第27页)cancer mortal-ity in the cancer prevention studyⅡ[J].Environ Health Perspect,2017,125(8):08701316㊀Cong X.Air pollution from industrial waste gas emissions is associated with cancer incidences in Shanghai,China[J].Environ Sci Pollut Rese,2018,25(1):13067-1307817㊀Soheylizad M,Khazaei S,Jenabi E,et al.The Relationship between human devel-opment index and its components with thyroid cancer incidence and mortality:using the decomposition approach[J].Int Endocrinol Metab,2018,16(4):e6507818㊀Goodarzi E,Moslem A,Feizhadad H,et al.Epidemiology,incidence and mortality of thyroid cancer and their relationship with the human development index in the world:an ecology study in2018[J].Adva Human Biol,2019,9(2):162-16719㊀Sprague BL,Andersen SW,Tren-tham-Dietz A.Thyroid cancer incidence and socioeconomic indicators of health care access[J]. 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MicroRNA家族在结直肠癌发生发展过程中的作用
彭志平;袁飞;史学森
【期刊名称】《内蒙古医科大学学报》
【年(卷),期】2013(035)005
【摘要】结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是消化系统的常见恶性肿瘤之一。
MicroRNA家族与CRC的相关基因和通路有着广泛的联系。
MicroRNA家族中
有些是促癌基因,有些作为抑癌基因发挥作用,与细胞的各种信号传导通路组成一个
复杂的调控网络,随着表达的异常,促进肿瘤的发展。
本文综述了MicroRNA家族在结肠癌发生发展过程中的作用。
【总页数】4页(P403-406)
【作者】彭志平;袁飞;史学森
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R735.35
【相关文献】
1.MicroRNA家族在结直肠癌发生发展过程中的作用
2.真核翻译起始因子3在结
直肠癌发生、发展过程中的作用3.真核翻译起始因子3在结直肠癌发生、发展过
程中的作用4.外泌体介导的lncRNA在结直肠癌发生发展过程中的作用及研究进
展5.速激肽家族及其受体在结直肠癌发生发展中的作用及研究进展
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microRNA-21和microRNA-143在结直肠癌中的表达及临床意义陈慧;詹俊;刘思齐【摘要】目的探讨结直肠癌中microRNA-21和microRNA-143的表达及其与临床病理特征的关系.方法采用Real-time PCR法检测microRNA-21和microRNA-143在结直肠癌中的表达,分析microRNA-21和microRNA-143的表达与结直肠癌临床分期、分级的关系.结果①mi-croRNA-21在结直肠癌较癌旁正常结直肠黏膜的表达明显增高(P<0.05),其表达与浸润深度、淋巴结转移、远处器官转移、Dukes分期相关,与性别、年龄及肿瘤部位、肿瘤大小、分化程度不相关.②microRNA-143在结直肠癌较癌旁正常结直肠黏膜的表达明显降低(P<0.05),其表达量与分化程度相关,与患者年龄、性别和肿瘤部位、肿瘤大小、淋巴结转移、远处器官转移、Dukes分期等差异无统计学意义.结论①mi-croRNA-21在结直肠癌中高表达、与肿瘤的浸润、淋巴结转移、远处器官转移有关,提示microRNA-21可能作为致癌基因,与肿瘤的浸润与转移有关.②microRNA-143在结直肠癌中低表达,与除分化程度以外的临床病理参数无关,提示microRNA-143可能发挥抑癌基因的作用.【期刊名称】《当代医学》【年(卷),期】2019(025)017【总页数】4页(P7-10)【关键词】结直肠癌;microRNA-21;microRNA-143;实时荧光定量PCR【作者】陈慧;詹俊;刘思齐【作者单位】广州市中山大学孙逸仙纪念医院急诊科,广东广州 510288;广州市中山大学孙逸仙纪念医院急诊科,广东广州 510288;广州市中山大学孙逸仙纪念医院急诊科,广东广州 510288【正文语种】中文结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率在国内及世界范围内均居恶性肿瘤发病率的第3位[1-2]。
MicroRNA对相关癌细胞作用的研究进展作者：吴万里来源：《科技视界》 2014年第31期吴万里（浙江大学，浙江杭州 310058）【摘要】MicroRNA是一种单链小分子RNA，其在发育和疾病中起了非常重要的作用。
最近的研究发现，miRNA表达与多种癌症相关，可以充当抑癌基因，也可以充当癌基因。
本文简要介绍了MicroRNA和癌细胞，然后讲述了microRNA-486对肺癌细胞的抑制作用，miRN-224及221对大肠癌细胞的生长和转移的抑制作用，MicroRNA-10a对肝癌细胞的抑制作用，microRNA-7对胃癌细胞转移的抑制作用，miR-17-92 基因簇作为致癌基因诱导肿瘤发生，miR-21可能作为胶质母细胞瘤的癌基因。
【关键词】MicroRNA；癌细胞；抑癌基因；癌基因1 MicroRNA的介绍MicroRNA一般简写作miRNA ，是一种21-25nt长的单链小分子RNA，成熟的miRNA，5’端有一个磷酸基团，3’端为羟基。
它广泛存在于真核生物中，是一组不编码蛋白质的短序列RNA。
编码miRNAs的基因最初产生一个长的pri-RNA分子，这种初期分子被剪切成约70-90个碱基大小、具发夹结构的单链RNA前体，并经过Dicer酶加工后生成。
成熟的miRNA 5’端的磷酸基团和3’端羟基则是它与相同长度的功能RNA降解片段的区分标志。
目前只有一小部分miRNAs生物学功能得到阐明。
这些miRNAs调节了细胞生长，组织分化，与生命过程中发育、疾病有关。
通过对基因组上miRNA的位点分析，显示其在发育和疾病中起了非常重要的作用。
而最近的研究发现，miRNA表达与多种癌症相关，大约50%得到注解的miRNAs在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点，这说明miRNAs在肿瘤发生过程中起至关重要的作用。
同时据推测，miRNA调节着人类1/3的基因。
2 癌细胞的介绍癌细胞是一种产生了变异的细胞，可以无限生长、转化和转移，能够无限增殖并破坏正常的细胞组织，难以消灭，它是癌症的根源。
microRNA在结直肠癌中的研究进展毕德利，王亚旭T he research in colorectal cancer of microR NABI Deli，WANG YaxuThe Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400010，China．【Abstract】microRNA is a kind of the endogenous non－coding RNA of regulation with21－25nt long nucleotide，through fully complementary with the3＇U TR of target cells mRNAlead to mRNA degradation，or not fully complemen-tary with mRNA block mRNA translation，to involve in cell growth，proliferation，differentiation and apoptosis．miRNA are oncogenes and tumor suppressor genes，some miRNA directly or indirectly involve in the development and progres-sion of colorectal cancer，the expression profiling of miRNA is closely related with the diagnosis，staging，progression and prognosis of colorectal cancer．【Key words】miRNA；colorectal cancer；gene expression；biological therapyModern Oncology2011，19（10）：2117－2120【指示性摘要】microRNA（miRNA）是一类长21－25nt核苷酸的内源性非编码调控RNA，通过与靶细胞mRNA 的3＇U TR完全互补导致mRNA降解，或不完全互补结合阻断mRNA翻译，参与细胞发育、增殖、分化和凋亡。
miRNA具有癌基因和抑癌基因的作用，若干miRNA直接或间接参与结直肠癌的发生和发展，miRNA表达谱与结直肠癌的诊断、分期、进展和预后密切相关。
【关键词】miRNA；结直肠癌；基因表达；生物治疗【中图分类号】R735．3【文献标识码】A DOI：10．3969/j．issn．1672－4992．2011．10．71【文章编号】1672－4992－（2011）10－2117－04结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，寻找结直肠癌发生、发展的相关基因，从而为结直肠癌的诊断、治疗提供理论基础。
迄今已有六千余种miRNAs被发现，通过调控基因表达来参与生命活动，许多病毒也会与宿主的miRNAs相互作用［海巴斯德研究［1］首次报道了肿瘤疱疹病毒－卡波济肉瘤病毒（KSHV）miRNA在对抗天然免疫中的作用，并揭示了KSHV miRNA可以通过调控天然免疫的关键分子参与病毒潜伏状态的维持］。
miRNAs在各种肿瘤组织中的表达水平有不同程度上调或下调，这一现象初步揭示了肿瘤发生与miRNA表达之间存在相关性。
近来，miRNA与肿瘤的关系已成为关注的热点。
本文就miRNA与结直肠癌的相关性作一综述。
1miRNA的生成和作用机制在细胞核内，首先由RNA聚合酶II或聚合酶III转录合成初级miRNA，经过Drosha及DGCR8剪切形成miRNA前【收稿日期】2011－02－25【修回日期】2011－03－11【作者单位】重庆医科大学附属第二医院普外科，重庆400010【作者简介】毕德利（1982－），男，山东省莱芜市人，硕士研究生，主要从事胃肠外科工作。
E－mail：delibi1239@gmail．com【通讯作者】王亚旭（1967－），男，重庆市渝中区人，副主任医师，主要从事胃肠道肿瘤及便秘治疗方面研究。
E－mail：wangyaxu1967@yahoo．com．cn 体，然后转运出细胞核，酶Dicer把miRNA前体剪切成双链miRNA。
成熟的miRNA与其互补链结合成双螺旋结构。
螺旋打开，1条与RNA诱导的基因沉默复合物形成非对称的RISC复合物。
当miRNA和靶mRNA序列互补配对程度高时，通过RISC切割酶Argonaute作用引起靶基因在互补区的特异性断裂。
而当互补配对程度低时，抑制靶mRNA翻译过程，从而调控基因的表达。
也可以同时具有以上两种作用模式，即当与靶基因完全互补结合时，直接切割mRNA。
最近发现一种去腺苷酸化机制也参与了miRNA的基因调控［2］。
一个miR-NA可调节数百个靶基因包括转录因子、细胞因子、受体等，几种miRNAs也可以联合调控单一基因的表达，miRNAs和靶基因组成了复杂的调节网络。
揭示miRNA的作用机制对于我们认识体内miRNAs之间、miRNAs与mRNA之间、miR-NAs与蛋白质以及与DNA之间的网络交互作用具有重要的意义。
例如，单核或巨噬细胞在特定刺激下，其miR－150的分泌量会增加并随血液循环进入到内皮细胞，通过降低受体细胞中相应靶基因的翻译，刺激内皮细胞迁移［3］。
中科院在最新证实了miR－499对于条件诱导的心肌梗塞严重程度及心肌细胞凋亡的影响，并揭示了miR－499在心肌细胞中的调控机制［4］。
2miRNA与肿瘤的关系最早关于miRNA与肿瘤有关起源于对慢性淋巴细胞性白血病13q14缺失［5］的研究，在肺癌和淋巴瘤中表达增强的致癌基miRNA17－92，是哺乳动物中第一个miRNA。
目前，·7112·现代肿瘤医学2011年10月第19卷第10期MODERN ONCOLOGY，Oct.2011，VOI.19，NO.10已发现200余种miRNA可以调控人体中1/3基因的表达水平。
如果相关的miRNA发生突变，激活相关癌基因的表达或引发抑癌基因的缺失，就会导致肿瘤的发生。
肝细胞癌（HCC）患者高表达miR－151是导致癌细胞具有侵蚀性和转移性的关键。
检测发现miR－151的高表达量带动HCC癌细胞的高生长效率［6］。
Robert A．Weinberg研究小组［7］发现在非侵袭性的癌症小鼠模型中，过量表达miR－9（黏附蛋白质编码的RNA）会诱发癌细胞转移到小鼠肺部。
相反，如果抑制miR－9的表达则可以有效地阻止癌细胞的转移。
美国佐治亚理工学院利用具有调控功能的miR－429使卵巢癌细胞转变成不能转移的状态，从而抑制癌细胞扩散［8］。
加州大学发现癌细胞与分化细胞之间的microRNA存在显著的差异。
然而当研究人员转而研究多能干细胞时，惊讶地发现其中有一些细胞与癌细胞非常相似［9］。
这对治疗癌症又拓宽了视野。
2．1有致癌基因作用的miRNA滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤中，miR－17－92基因簇（miR17－5p、miR17－3p、miR18a、miR19a、miR20a、miR19b1和miR－921）起到癌基因的作用。
并且miR－17－5p、miR－20a的靶基因是转录因子E2F1，原癌基因c－Myc激活miR－17－92的表达，转录后抑制E2F1的促凋亡作用。
Volinia［10］等用基因芯片分析肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰管癌的miRNA表达谱，检测到miR－21均显著过表达，证实其有广泛致癌作用。
并且在恶性胶质瘤中miR－21的表达也上调［11］。
miR－21是通过抑制关键性的凋亡基因而促进癌细胞形成的。
研究发现去除小鼠体内miR－21，小鼠的肿瘤细胞就会消亡；而通过基因工程的方法使小鼠再表达miR－21，肿瘤细胞就会如鱼得水，形成B细胞淋巴瘤。
miR－155能促进乳腺癌细胞的增殖、soft－agar集落生长，并在人乳腺癌裸鼠移植模型中刺激肿瘤生长，表现为癌基因作用；分析表明，miR－155负调控肿瘤抑制基因socs1是其致癌作用的分子机制。
值得一提的是，miR－155通过扩大炎症效应促进肿瘤发生，可能是炎症和癌症之间的一个桥梁［12］。
2．2有抑癌基因作用的miRNA抑癌基因miRNA是在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的B细胞中首次被发现的。
miR－15a和miR－16－1基因位于该缺失位点LEU2内含子内，导致在约68%的CLL患者中这两个基因的表达缺失或下调。
Bcl－2是一个抗凋亡基因，参与多种肿瘤的发生，Cimmino等发现，正是miR－15a和miR－16－1的缺失导致bcl－2的过表达，使受损细胞不能凋亡，进而导致肿瘤的形成。
Calin［13］等选取了186个miR-NA做研究，证明52．5%的miRNA基因位于肿瘤相关位点或是脆性区域，应用Northern印迹技术证明在肿瘤组织中许多位于基因缺失区域的miRNA处于低表达状态。
Trang等将let－7导入肺癌小鼠体内发现有好的抑癌效果，同时发现剔除let－7可促进小鼠肺癌的发生。
尽管接受let－7治疗，小鼠的肿瘤没有消失，但是66%的都在缩小［14］。
在肺癌、结肠癌等肿瘤中，let－7负调控原癌基因Ras/let－60的表达，但不影响RasmRNA的水平，说明let－7是通过抑制mRNA的翻译发挥作用。
let－7的另一靶癌基因HMGA2作为一种原癌基因在良恶性间质瘤的形成中发挥作用［15］。
miRNAs编码基因的失调与遗传学和表观遗传学的改变有关，比如染色体缺失、扩增、点突变、单核苷酸多态性（sNP）以及DNA甲基化异常等。
miRNA的异常可能导致其相应靶基因异常，但是也不能盲目的将所有的miRNA分为抑癌基因和致癌基因。
3miRNA在结直肠癌发生、发展及治疗中的研究进展随着对miRNA的深入研究以及实验技术的发展，miR-NA靶点的预测和鉴定已趋于完善。
恩加特纳研究组利用质谱技术实现了对miRNA－靶点互作的大尺度蛋白组学分析，进而对预测的靶点进行验证。
miRNA的微阵列表达谱是一种快速、高通量的检测手段，大规模分析单个样本的表达谱的研究可以在条件均一的情况下同时完成。
3．1miRNA与结直肠癌的发生与分化结直肠癌的发生与多个癌基因与抑癌基因及其产物的表达及结构异常有关。
Schetter［16］通过研究84例患者，发现miRNAs与结肠癌相关，这个结果在另外113个香港病人中得到确证。
Monzo等发现［17］，miR－17－5p及其靶分子E2F转录因子1（E2F1）在人类结肠的早期胚胎发育和肿瘤的发生中存在着相似的表达模式，且肿瘤的恶性程度越高，其表达模式越接近胚胎中的表达．提示胚胎发育期，结肠组织中miR－17－5p的高表达通过下调E2F1的表达促进细胞的增殖；而结肠癌发生过程miR－17－5p的表达重新被激活，并导致了细胞的恶性增殖。
