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sTLR4的研究进展sTLR4的研究进展本文关键词：研究进展，sTLR4sTLR4的研究进展本文简介：摘要：TLR4是第一个被发现的哺乳动物的Toll样受体（TLRs）,广泛表达于哺乳动物细胞表面，能识别病原体的入侵，通过识别配体，激活核转录因子kappaB（NF-κB）,进而触发炎症反应。
近年来，在体液中发现了一种可溶性形式TLR4（sTLR4）.sTLR4来自TLR4mRNA的可变剪sTLR4的研究进展本文内容：摘要：TLR4是第一个被发现的哺乳动物的Toll样受体（TLRs）, 广泛表达于哺乳动物细胞表面，能识别病原体的入侵，通过识别配体，激活核转录因子kappa B （NF-κB）, 进而触发炎症反应。
近年来，在体液中发现了一种可溶性形式TLR4 （s TLR4）.s TLR4来自TLR4 mRNA的可变剪切，广泛存在于各种体液中。
s TLR4主要通过与MD-2形成复合体，抑制LPS信号通路，从而抑制LPS 引起的炎症反应。
s TLR4作为炎症的诊断工具；作为某些炎症的拮抗剂，抑制炎症反应；替代细胞膜上TLR4受体的胞外域，用于研究信号分子与TLR4的相互作用；作为某些癌症的预后指标。
关键词：sTLR4; 可变剪切；炎症反应；癌症；1 s TLR4的概述1.1 s TLR4的来源TLR4受体属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，结构上主要由胞外域、跨膜域和胞内域构成。
其胞外域由富含亮氨酸的重复序列组成，能结合相关配体。
跨膜域是介导信号转导的主要结构。
胞内域进化保守，因其结构类似于IL-1受体，故称为TIR （Toll/IL-1 receptor）区。
TLR4的固有配体主要有细菌脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）、热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）60、软脂酸等[1].一个基因的不同外显子和内含子可以组合并一起被剪切下来，从而产生出不同的mRNA.一个外显子或内含子是否被剪切保留在成熟的mRNA中也是可以变化的，故称之为可变剪切。
临床与病理杂志J Clin Pathol Res2020, 40(1) 140收稿日期(Date of reception)：2019–04–12通信作者(Corresponding author)：刘东，Email: 386748801@基金项目(Foundation item)：甘肃青年科学基金项目(81600700)。
This work was supported by the Gansu Youth Science Fund Project, China (81600700).肾纤维化是大多数肾脏疾病进展至中后期的基本病理改变，主要表现为间质炎症细胞的浸润和炎性介质的释放，成纤维细胞的活化和增殖，以及过量细胞外基质(ex tracellular matri x ，E C M )的沉积[1]。
慢性炎症反应促进肾纤维化的发生发展[2]。
肾纤维化过程以持续炎症为特征，包括炎性细胞浸润和细胞因子分泌[3]。
Tol l 样受体4(Tol l-l i ke recep to r-4，T L R 4)属于Ⅰ型跨膜蛋白受体，是先天免疫和适应性免疫系统的关键调节因子，能够直接介导机体与病原体反应。
T L R 4信号分子是介导肾脏炎症及纤维化的重要桥梁，可通过核因子-κB (n u c l ea r f ac to r-k appa B ，NF-κB)激活炎性因子大量释放而造成肾纤维化。
doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2020.01.024View this articl e at: /10.3978/j.issn.2095-6959.2020.01.024Toll 样受体4与肾纤维化的关系研究进展宋学萍，梁娟，王颖娥，黄强 综述 刘东 审校(中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院重症医学科，兰州 730050)[摘 要] 肾纤维化是大多数慢性肾脏疾病进展至终末期肾病的基本病理改变，其发病过程受到多种信号通路的调节。
TLR4与相关炎症因子在高血压肾损伤中的作用研究的开题
报告
研究背景：
高血压肾损伤是指由高血压引起的肾脏功能障碍和结构损伤，是导致慢性肾脏疾病的主要原因之一。
炎症反应在高血压肾损伤中起着重要的作用，而TLR4（Toll-like receptor 4）是炎症反应的重要部分。
炎症因子如TNF-α、IL-1β等也被证实与高血压肾损伤密切相关。
因此，研究TLR4与相关炎症因子在高血压肾损伤中的作用具有重要意义。
研究目的：
探究TLR4与相关炎症因子在高血压肾损伤中的作用及其机制，揭示高血压肾损伤的发病机制，为开发相关药物提供依据。
研究内容：
1. 建立高血压肾损伤模型，观察模型建立后的肾脏病理变化以及相关炎症因子的表达情况；
2. 通过Western blot、RT-qPCR等方法分析高血压肾损伤中TLR4的表达及其对TNF-α、IL-1β等炎症因子的调节作用；
3. 构建TLR4基因沉默或过表达的细胞系，进一步探究TLR4在炎症反应中的作用机制；
4. 通过生化分析等方法，探究TLR4与炎症因子在高血压肾损伤中的信号转导途径及其作用机制。
研究意义：
通过揭示TLR4与炎症因子在高血压肾损伤中的作用及其机制，有助于深入了解高血压肾损伤的发病机制，为开发相关药物提供科学依据，有望为高血压肾损伤的防治提供新的思路和方法。
TLR4及其作用的研究进展
易世杰;赵礼金
【期刊名称】《蛇志》
【年(卷),期】2013(25)2
【摘要】Toll样受体（toll—likereceptors，TLRs）因其积极的研究成果而成为近年来广受关注的一种病原体识别受体，TLRs分布相对比较广泛，不但在小肠上皮、呼吸上皮细胞表达，同时也在血管内皮细胞、树突状细胞、大鼠脾及心肌细胞嘲等细胞中表达。
研究证实，
【总页数】5页(P183-187)
【作者】易世杰;赵礼金
【作者单位】贵州遵义医学院,贵州遵义,563000;贵州遵义医学院,贵州遵
义,563000
【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
【相关文献】
1.可变剪接在LPS／TLR4信号通路的作用研究进展 [J], 陈泉;唐丹;王德明;肖继
2.TLR2、TLR4在糖尿病肾病炎症状态中的作用及药物干预研究进展 [J], 宋菲
3.TLR4及相关信号通路在高血压发病机制中的作用研究进展 [J], 唐新淼;陈瑜;张腾
4.TLR4对缺血再灌注损伤作用机理的研究进展 [J], 杨莹莹;王猛;刘霞;张玉华;顾萍萍;张云杰
5.TLR2和TLR4信号在肿瘤发生和发展中的作用及机制的研究进展 [J], 杨庆利;冷静
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脂多糖诱导下急性肾功能衰竭小鼠肾脏中TOLL样受体4的表达聂祥智;朱忠华;邓安国;朱红艳;李贞琼【期刊名称】《武汉大学学报：医学版》【年(卷),期】2007(28)2【摘要】目的:探讨TOLL样受体4(TLR4)在脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肾功能衰竭(ARF)肾脏中表达及意义。
方法:建立LPS诱导的小鼠ARF模型。
应用免疫组织化学SABC法、Western blot及RT-PCR法检测肾组织TLR4蛋白及mRNA的表达变化。
TUNEL法检测肾脏的凋亡情况。
结果:TLR4在正常组(NG)肾脏中主要分布于肾小管、管周、肾间质区,肾小球系膜区也有表达,而ARF组TLR4在上述区域的表达显著增加,以近端小管、肾间质、远端小管、肾血管等部位较明显,两组光密度值比较有明显差异(P<0.05);TLR4的表达与肾功能的改变呈正相关(r=0.91);与NG组相比,ARF组的TLR4蛋白及mRNA水平的表达显著上调,以造模24 h后最明显;TUNEL法显示凋亡小体主要出现在ARF组肾脏的近端小管及管周围,肾小球无明显变化。
结论:TLR4在脂多糖诱导的小鼠ARF肾脏中有较高表达,同时在其肾近端小管及小管周围组织发现较明显的凋亡小体。
二者在ARF发病中可能起重要作用。
【总页数】6页(P147-150)【关键词】脂多糖;TOLL样受体4;急性肾功能衰竭;凋亡【作者】聂祥智;朱忠华;邓安国;朱红艳;李贞琼【作者单位】华中科技大学同济医学院协和医院肾内科【正文语种】中文【中图分类】R692.5【相关文献】1.Toll 样受体2在脂多糖诱导的急性肾损伤小鼠肾脏足细胞的表达及其意义 [J], 彭媛;刘龙;王永芳;李莎莎;林兆奋2.七氟烷对脂多糖诱导小鼠肺损伤的保护作用及与 Toll样受体4表达的关系 [J], 孙喜家;王键;冯娅妮3.Toll样受体2和4在脂多糖诱导人牙周膜成纤维细胞表达细胞核因子-κB受体活化因子配基中的作用 [J], 于鑫;王月秋;李明恒;苏勤;许海平;邢路4.七氟烷后处理对脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠肺组织Toll样受体4表达的影响[J], 魏磊;杨芬;张侠;赵建华5.心肌功能损害的机制研究:Toll样受体4在脂多糖诱导小鼠心肌IL-1β基因表达中的作用 [J], 程姝娟;王士雯;袁维秀因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Cancer Res,2004,10(10):3309.[15]L iu SS,Chan KY,Leung RC,et al.Enhance ment of the radi osen2 sitivity of cervical cancer cells by overexp ressing p73al pha.Mol Cancer T2 her,2006,5(5):1209.[16]L iu SS,Chan KY,Cheung AN,et al.Exp ressi on of delta Np73and T Ap73al pha independently ass ociated with radi osensitivities and p r ognoses in cervical squamous cell carcinoma.Clin Cancer Res,2006,12(13): 3922.[17]Hunt CR,D ix DJ,Shar ma GG,et al.Genom ic instability and en2 hanced radi osensitivity in H s p70.1-and H s p70.3-deficientm ice.Mol Cell B i ol,2004,24(2):899.[18]N iu P,L iu L,Gong L,et al.Overexp ressed heat shock p r otein70 p r otects cells against DNA da mage caused by ultravi olet C in a dose-de2 pendent manner.Cell Stress Chaper ones,2006,11(2):162.[19]W ano C,Kita K,Takahashi S,et al.Pr otective r ole of HSP27a2 gainst UVC-induced cell death in human cells.Exp Cell Res,2004, 298(2):584.[20]Tei m ourian S,Jalal R,Sohrabpour M,et al.Down-regulati on ofH s p27radi osensitizes human p r ostate cancer cells.I nt J U r ol,2006,13(9):1221.[21]Lee YS,Chang HW,Jeong JE,et al.Pr oteom ic analysis of t w o head and neck cancer cell lines p resenting different radiati on sensitivity. Acta O t olaryngol,2008,128(1):86.[22]Kassem H sh,Sangar V,Cowan R,et al.A potential r ole of heat shock p r oteins and nicotina m ide n-methyl transferase in p redicting re2 s ponse t o radiati on in bladder cancer.I nt J Cancer,2002,101(5):454.[23]Baek SH,M in JN,Park E M,et al.Role of s mall heat shock p r otein HSP25in radi oresistance and glutathi one-redox cycle.J Cell Physi ol, 2000,183(1):100.[24]A l oy MT,Hadchity E,B i onda C,et al.Pr otective r ole of H s p27 p r otein against gamma radiati on-induced apop t osis and radi osensitizati on effects of H s p27gene silencing in different human tumor cells.I nt J Radi2 at Dncol B i ol Phys,2008,70(2):543.(2008-07-03收稿)TLR4研究进展与肾脏疾病(文献综述)韩 凝1,2(综述) 张 彩1 罗南萍2(审阅) T oll样受体(T oll like recep t or,T LR)最早是从果蝇体内分离得到的,它主要决定果蝇腹背侧体轴发展方向和非特异性免疫反应。
TLR4基因多态性与2型糖尿病肾病患者尿路感染易感性的关系研究唐业勤;王静【期刊名称】《中国中西医结合肾病杂志》【年(卷),期】2024(25)1【摘要】目的:研究Toll样受体4(TLR4)基因多态性与2型糖尿病(T2DM)肾病患者尿路感染易感性的关系。
方法:选取2020年02月-2023年02月该院收治的T2DM肾病合并尿路感染者85例(记为感染组)及同期未合并尿路感染的T2DM肾病患者81例(记为未感染组)、健康体检者30例(对照组)为研究对象,收集尿路感染者的中段尿液并予以病原菌培养和鉴定,测定其肾功能、炎症因子指标,经聚合酶链式反应(PCR)限制性片段长度多态性方法分析TLR4基因多态性,多因素Logistics 回归法分析T2DM肾病患者尿路感染的危险因素。
结果:85例T2DM肾病并发尿路感染患者中,中段尿样本共检出94株病原菌,包括革兰阴性菌55株(58.51%)、革兰阳性菌34株(36.17%)、真菌5株(5.32%),其中大肠埃希菌39株(占41.49%);感染组血清血肌酐(Scr)、24 h尿微量白蛋白(24 h UMA)、尿素氮(BUN)及超敏C 反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、核因子κB(NF-κB)、Nod样受体蛋白3炎性小体(NLRP3)均高于未感染组、对照组(P<0.05);感染组的TLR4 rs10759932位点TT+TC基因型及等位基因T频率、rs11536889位点GG+GC基因型、等位基因G频率高于未感染组(P<0.05);T2DM肾病患病年限、留置尿管史、NF-κB、NLRP3水平及TLR4基因rs10759932位点、rs11536889位点基因多态性为T2DM肾病并发尿路感染的独立危险因素(P<0.05)。
结论:T2DM肾病患者尿路感染的病原菌以大肠埃希菌为主,且TLR4基因多态性与T2DM肾病患者尿路感染易感性存在密切关联,可予以检测。
TLR2、TLR4相关疾病的研究进展臧博文，王宝军*（内蒙古医科大学包头市中心医院，内蒙古包头 014040）【关键词】TLR2；TLR4；相关疾病；研究【中图分类号】R575.22 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.70.188.02TLRs属于I型跨膜蛋白，TLRs和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白（NOD）分别通过识别病原体相关分子模式和内源性分子，调节各种免疫和炎症介质的基因表达，启动针对病原体的早期应答，诱发获得性免疫反应。
目前，人与鼠体内通过研究已分别发现10种及13种TLRs，其均表达于单核细胞、中性粒细胞等各种免疫细胞及多种上皮和内皮细胞。
当前，研究较多的TLRs为TLR2与TLR4两信号通路，本文重点对目前研究与TLR-2、TLR-4相关的疾病进行综述。
1 TLR2、TLR4信号通路TLR2与TLR4均位于细胞表面，TLR2为配体特异性相对较广的一种，可特异性识别革兰氏阳性菌成分；TLR4可特异性识别革兰氏阴性菌中的脂多糖（LPS），不过，其对LPS的识别过程需要髓样分化蛋白-2（MD-2）的辅助完成。
2 TLR2、TLR4与心血管系统疾病AS是一种很常见的心脑血管疾病，近年来研究表示，Toll受体在AS中起着关键作用，其可通过髓系分化原反应蛋白88（Myd88）相关信号通路的激活，识别配体诱导炎性因子，进而调整细胞粘附分子和单核细胞趋化因子的表达，通过抑制TLR4 通路中的相干信号分子的过度激活来减少动脉壁炎症细胞的聚集，减缓动脉粥样硬化的发生与发展[1]。
抑制TLR4表达后，血管和全身炎症反应会大大减弱，脉粥样硬化负荷和动脉粥样硬化斑块易损性降低 50％以上[2]。
另外，在高胆固醇血症小鼠的免疫细胞中发现，敲除TLRs 特异性配体后能够减少血管炎性反应的发生，对动脉粥样硬化具有改善作用，证明了TLR4对AS的发生发展起到促进作用。
这些研究结果表明TLRs可能有助于支持动脉粥样硬化的炎症过程。
Cancer Res,2004,10(10):3309.[15]L iu SS,Chan KY,Leung RC,et al.Enhance ment of the radi osen2 sitivity of cervical cancer cells by overexp ressing p73al pha.Mol Cancer T2 her,2006,5(5):1209.[16]L iu SS,Chan KY,Cheung AN,et al.Exp ressi on of delta Np73and T Ap73al pha independently ass ociated with radi osensitivities and p r ognoses in cervical squamous cell carcinoma.Clin Cancer Res,2006,12(13): 3922.[17]Hunt CR,D ix DJ,Shar ma GG,et al.Genom ic instability and en2 hanced radi osensitivity in H s p70.1-and H s p70.3-deficientm ice.Mol Cell B i ol,2004,24(2):899.[18]N iu P,L iu L,Gong L,et al.Overexp ressed heat shock p r otein70 p r otects cells against DNA da mage caused by ultravi olet C in a dose-de2 pendent manner.Cell Stress Chaper ones,2006,11(2):162.[19]W ano C,Kita K,Takahashi S,et al.Pr otective r ole of HSP27a2 gainst UVC-induced cell death in human cells.Exp Cell Res,2004, 298(2):584.[20]Tei m ourian S,Jalal R,Sohrabpour M,et al.Down-regulati on ofH s p27radi osensitizes human p r ostate cancer cells.I nt J U r ol,2006,13(9):1221.[21]Lee YS,Chang HW,Jeong JE,et al.Pr oteom ic analysis of t w o head and neck cancer cell lines p resenting different radiati on sensitivity. Acta O t olaryngol,2008,128(1):86.[22]Kassem H sh,Sangar V,Cowan R,et al.A potential r ole of heat shock p r oteins and nicotina m ide n-methyl transferase in p redicting re2 s ponse t o radiati on in bladder cancer.I nt J Cancer,2002,101(5):454.[23]Baek SH,M in JN,Park E M,et al.Role of s mall heat shock p r otein HSP25in radi oresistance and glutathi one-redox cycle.J Cell Physi ol, 2000,183(1):100.[24]A l oy MT,Hadchity E,B i onda C,et al.Pr otective r ole of H s p27 p r otein against gamma radiati on-induced apop t osis and radi osensitizati on effects of H s p27gene silencing in different human tumor cells.I nt J Radi2 at Dncol B i ol Phys,2008,70(2):543.(2008-07-03收稿)TLR4研究进展与肾脏疾病(文献综述)韩 凝1,2(综述) 张 彩1 罗南萍2(审阅) T oll样受体(T oll like recep t or,T LR)最早是从果蝇体内分离得到的,它主要决定果蝇腹背侧体轴发展方向和非特异性免疫反应。
1997年Medzhit ov等[1]首次在人体分离出果蝇T LR的同系物,从而发现人类及哺乳动物存在一个T LR家族,它可以识别病原菌,启动特异性和非特异性免疫反应,抵抗其侵入。
目前,已发现的T LR家族成员共有11个[2],它们分别在不同的免疫应答机制中扮演各自的重要角色。
T LR 产生不同的效应分子对抗不同的微生物感染,调节着多种肾脏炎症反应[3,4]。
其中,Toll样受体4(T LR4)在识别细菌多糖(li popolysaccharide,LPS)及介导的炎症反应信号转导中起重要作用,使其在肾脏疾病中的作用也越来越多的引起关注。
1 TL R4及其识别配体1.1 人类的T L R蛋白属于I型跨膜蛋白,由胞外区、跨膜段和胞内区3部分组成 T LR胞外区是由(18～31)个富含亮氨酸的重复序列。
胞内区含有大约200个氨基酸残基,由T LR同源结构域(Toll homol ogy domain,TH)和分子羧基端长短不同的短尾肽组成。
T LR家族成员在机体对不同病原微生物的免疫反应中均有重要作用。
T LR4是Toll样受体家族的成员之一,也是一种模式识别受体(pattern recogniti on rece2 t ors,PRR s),能够识别微生物进化过程中的一些保守结构即病原相关分子模式(pathogen-ass ociated molecular patterns, P AMA s),如LPS。
它属于I型跨膜受体蛋白;胞外区由富含亮氨酸的重复序列LRR(1eucine-rich repeats)组成,胞内区与I L-1受体胞内区相似,称为TI R(TolI/I L-1recep t or)区。
起初,T LR2曾被认为是一种介导LPS诱导细胞激活的受体,1山东省医学科学院;2济南军区总医院检验科H irschfeld[5]证实,苯提取后高纯度的LPS不能激活T LR2转染的细胞,而粗制的却能激活,所以,最初的实验可能是粗制LPS中的其他活性成分经T LR2激活细胞。
此后,T LR4在LPS信号途径中的作用逐渐开始受到重视。
T LR4可在多种细胞中表达,如内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞[6]以及心肌细胞等。
目前发现的T LR4的配体除LPS外还包括紫杉醇、呼吸道合胞体病毒蛋白F(res p irat ory syncytial virus p r otein F,RSF)、热休克蛋白60(HSP60)[7],假单胞菌属LPS[8]等。
进一步研究发现,T LR4不仅是LPS的主要受体,还能识别多种病原相关分子模式(pathogen ass ociated molecu2 lar pattern,P AMP)例如,细菌DNA中未甲基化的CpG基序和肽聚糖(PGs)、G-细菌的LPS、G+细菌的脂磷壁酸(LT A)、RNA病毒的ds RNA等,产生不同的效应。
1.2 T L R4的信号转导 T LR4介导LPS胞内信号传递要涉及几种通路,最终都要激活NF-κB或丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen-ativated p r otein kinase,MAPK)。
LPS是G-菌细胞外壁的一种组成成分,LPS在进入机体后与血浆中的游离的LBP结合成复合物,在C D14,MD2的协助下,复合物与细胞膜上的跨膜蛋白受体T LR4结合,后引发一系列的胞内信号转导,主要包括M y D88通过C端的T LR区域与T LR4胞内的T LR区域结合,作为接头蛋白招募的I RAK,I RAK再结合TRAF6活化转化生长因子β激酶1(T AK1),T AK1引发核因子激酶(N I K)活化,并激活核因子抑制蛋白(I K B)酶复合物形成活化的I K B激酶(I KK)复合体,其作用于I K B使之泛素化而降解,从而I K B和NF-κB解离,后者迁移到胞核内,通过NF-κB激活细胞因子基因转录,如I L-1、I L-6和I L-8,介导B7家族成员表达活化,而通过抗原呈递细胞(APC)活化T淋巴细胞,激活获得性免疫系统。
1.3 目前已知T L R4介导的信号转导包括M y D88依赖性和非依赖性途径 My D88依赖性途径主要介导NF-κB活化、细胞因子的产生,而M y D88非依赖性途径主要负责LPS 诱导的I F N诱导性蛋白10(I F N-indueible p r otein10)糖皮质激素终止反应基因16(glucocortcoid atten uated res ponse gene16,G ARG-16)、I N F调节基因1(I N F-regulated gene1, I RG-1)表达和树突状细胞(DC)成熟。
2 TL R4与肾脏疾病2.1 T L R4在肾脏中的分布及作用 据报道,肾小管上皮细胞和肾小球系膜都有T LR4的表达,如体外培养肾小管上皮细胞可以表达T LR1-4,T LR6配体包括热休克蛋白、坏死的小管细胞及细胞外基质成分等[9];系膜细胞可以表达T LR3和T LR4[10,11],在组织损伤时,T LR4还可以识别热休克蛋白和细胞外基质成分。
体内实验也发现肾小管上皮细胞有T LR2和T LR4的表达[11],这些T LR受体可能参与了肾间质炎症反应的发生及肾小管的损伤修复。
2.2 T L R4与脓毒症和肾脏感染 实验表明,体外培养的小鼠肾小管上皮细胞表达T LR1-4,T LR6,在受到LPS的刺激后,可以上调T LR2、T LR3、T LR4的表达,并分泌趋化因子如CC L2/MCP-1和CCL5/RANTES。
这提示了肾小管上皮细胞T LR4表达参与了脓毒血症引起的间质炎症细胞浸润和小管损伤[12]。
另外,T LR在循环激活中的免疫细胞直接或间接导致肾损伤。
通过另一个实验可见,移植了T LR4缺失的小鼠肾脏的野生型小鼠在LPS刺激下可以导致急性肾功能衰竭,移植野生型小鼠肾脏的T LR4缺失小鼠不能或轻微的发生肾功能损伤,这可能与缺损系统性T NF-α有关。
