分析方法转移方案(指南)

【FDA指南】分析方法验证---中国CDE颁布的《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》；---2015版药典附录XIX A《药品质量标准分析方法验证指导原则》；---ICH Q2《VALIDATION OF ANALYTICALPROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY》；---FDA指南《Analytical Procedures and Methods17 Validation》---FDA指南《Guidelines for Submitting Samplesand Analytical Data for Methods Validation》。

在2015年7月，FDA颁布了指南《Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics》的终稿文件，这份关键的指南文件，为制药行业的分析方法验证提供了技术指导。

这部指南介绍了很多内容，包括起草背景、法规要求、分析方法的研发、分析方法的内容要求、标准品和试剂的要求、分析方法验证的要求、统计分析和模型、分析方法的生命周期管理、方法确认的内容。

第一部分：分析方法研发的要求在方法研发的早期，应对方法的耐用性进行评估和研究，因为该属性可以帮助申请者决定提交哪个方法去获得批准。

研发早期的分析方法是基于对基础方法学的了解和之前的经验来建立的。

早期程序的实验数据可以用于指导进一步的研发。

如果这些研发数据支持分析方法的验证的话，申请者应该在方法验证部分提交相关的研发数据。

为了全面了解分析方法参数变更的影响，申请者应该采用一个系统的方法进行方法耐用性研究（例如设计一个方法参数实验）。

开始申请者应采用风险评估，然后进行多变量实验。

这样的方法能让申请者了解参数因子对方法性能的影响。

对方法性能评估可以包括分析来自生产工艺中的中控阶段到成品阶段的样品。

从这些方法变化来源的研究中获得的知识可以帮助申请者评估方法的性能。

真实案例解析分析⽅法的验证、转移和确认摘要: 分析⽅法验证、转移和确认的⽬的是证明分析⽅法的适⽤性，对保证检测结果的⼀致性、可靠性和准确性具有重要作⽤。

⽅法验证、转移和确认的概念不同，适⽤范围不同，在实际⼯作中存在⼀些模糊概念，⽽分析⽅法验证、转移和确认的⽬的是证明所采⽤的分析⽅法适合于相应检测要求和⽬的，被测样品质量可控，保证得到⼀致、可靠和准确的测定结果，同时也证明检验⼈员有能⼒操作分析⽅法。

⽅法学验证1、⽅法验证、转移和确认相关指导原则法规⽬前国内外和分析⽅法学有关的指导原则和技术⽂件中，⼤部分都是阐述分析⽅法验证的内容，很少有专门阐述分析⽅法转移和确认的⽂件。

美国、欧盟、⽇本、澳⼤利亚、中国等国家和地区的药品监管机构以及化组织( InternationalOrganization forStandardization， ISO) 等国际组织都有专门的关于⽅法学验证的指导原则。

其中美国⾷品药品监督管理局( U.S.Food and DrugAdministration，FDA) 在2000 年和2001布了“⽣物分析⽅法验证指南( guideline onbioanalytical method validation) ”，2012年2 ⽉1 ⽇⽣效，⽤于药代动⼒学和毒代动⼒学研究中⽣物样品定量测定的分析⽅法验证。

ICH 在1995 年和1996 年分别发布了Q2A“分析步骤验证－定义和术语”和Q2B“分析步骤验证－⽅法学”; ISO 17025 于2005 年发布的“检测和校准实验室通⽤要求”第“5.4. 5”章节中对分析⽅法验证提出了⾮常具体的规定和关于⽅法学确认， ISO 17025: 2005 通篇只在“5.4.2”中有⼀⼩段描述: “……在进⾏检测或校准之前，实验室应确认能够正确操作这些标准⽅法。

如果标准⽅法发⽣了变化，应重新进⾏确认”。

最早发布相应技术⽂件专门企业⽽制定的，规定制药企业在制定药品分析⽅法时需要验证哪些参数，⽤于向药品监管机构证明该⽅法可⾏，产品质量可控。

XXX分析方法转移实施方案XXX分析方法转移方案————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：XXXX分析方法转移方案XXXXXX有限公司起草人: ___________ ____ _ 日期: __________ _ 审核人: ___________ ____ _ 日期: __________ _ 批准人: ___________ ____ _ 日期: __________ _ XXXXXXXX有限公司审核人: ___________ ____ _ 日期: __________ _ 批准人: ___________ ____ _ 日期: __________ _目录1.目的 62.文件编号 63.样品 64.分析部门 65.时间 66.检测项目及规格要求77.分析方法描述87.1外观87.2溶解性87.3红外吸收光谱法(IR) 87.4紫外吸收光谱法(UV) 87.5液相质谱(LC-MS) 97.6高效液相色谱法(HPLC) 97.7含量107.7.1色谱条件107.7.2溶液配制107.7.3进样序列107.7.4系统适用性标准107.7.5含量计算107.8有关物质117.8.1色谱条件117.8.2流动相117.8.3溶液配制117.8.4进样序列127.8.5系统适用性标准127.8.6有关物质计算127.9水分137.9.1水分测试条件137.9.2系统适用性137.9.3样品测试137.10干燥失重137.11熔点147.12炽灼残渣147.13重金属157.14溶剂残留167.14.1色谱条件167.14.2样品及标准溶液制备16 7.14.3进样序列177.14.4计算177.15粒度177.16铜离子含量187.16.1仪器设备187.16.2溶液的配制187.16.3进样序列187.16.4系统适用性标准188.方法转移过程199.总结报告191.目的XXXX有限公司对XXXX分析方法进行确认：性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、粒度以及铜离子含量的测定方法均参照《中国药典》2010年版二部凡例与附录方法进行测定。

XXXX分析方法转移方案（指南）转出方：XXXX公司XXXX实验室起草人:日期:审核人:日期:批准人:日期:接收方：XXXX公司XXXX实验室审核人: 日期:批准人:日期:目录1目的 12 文件编号 13 样品及标准品编号 14 转出和接收实验室基本信息 15 计划实施时间确认 26 转移文件确认 27 仪器确认 38 人员确认 49 分析方法检验项目及合格标准 410 分析方法描述 511 对比试验设计 512 可接收标准 613 数据异常及偏差调查 614 总结报告 61目的XXXX公司XXXX实验室向XXXX公司XXXX实验室转移XXXX分析方法，方法包括：性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、溶出度（此处仅为举例，根据实际情况确定）2文件编号根据公司文件编号规定进行编号3样品及标准品信息4 转出和接收实验室基本信息5 计划实施时间确认6 转移文件确认接收方对转移文件进行确认，确认转出方移交了相应的文件，所需转移文件及检查结果填写表1。

表1 转移文件确认7 仪器确认( 仅举例说明，根据实际情况进行此内容编写）接收方对实验室仪器进行确认，确认接收方实验室仪器性能能够满足方法转移的需要，所需仪器及其检查结果填写表2。

表2 仪器确认8 人员培训确认对接收方实验室参与人员进行培训，确保其能根据转移的检测方法进行准确操作，同时对转移方案有充分的了解，接收方实验室对人员培训情况进行确认，填写表3。

表3 人员培训确认9 分析方法检测项目及合格标准（仅举例说明，根据实际情况进行描述）该分析方法转移的检测项目及其各项目下的规格要求如表4所示：表4 各检测项目及合格标准10 分析方法描述根据转移分析方法SOP ，详细描述各分析方法的依据、原理、操作过程、计算过程及公式。

分析方法描述应该与转出实验室SOP 保持一致。

11 对比试验设计（仅以含量测定进行说明）双方实验室各派出两名实验室人员，分别对同一批或多批次样品按转移的检验方法进行检验，每一批样品每名实验人员各检验三次，计算各实验室内部的中间精密度（n=6）以及平均值，同时比较转出实验室和接收实验室平均值偏差以及两个实验间检测结果的RSD 值。

WHO guidelines on the transfer of technologyin pharmaceutical manufacturing WHO制药生产技术转移指南Background背景1. Introduction介绍2. Scope范围3. Glossary术语4. Due diligence and gap assessments尽职调查和差距评估5. Organization and management组织和管理6. Quality management and quality risk management质量管理和质量风险管理7. Documentation文件8. Premises厂房9. Equipment and instruments设备和仪器10. Qualification and validation确认与验证11. Product life cycle and project management principles产品生命周期和项目管理原则12. Phases of a technology transfer project技术转移项目阶段Phase I: Project initiation阶段1：项目启动Phase II: Project proposal阶段2：项目计划•Establishing a team•建立团队•Risk assessment•风险评估•Project plan•项目计划•Control strategy•控制策略Phase III: Project transfer阶段3项目转移•Production: transfer (processing, packaging)•生产：转移（工艺、包装）•Starting materials•起始物料•Active pharmaceutical ingredients•活性药物成分•Excipients•辅料•Information on process and finished pharmaceutical products information•关于工艺和药物成品的信息•Packaging•包装•Quality control: analytical method transfer•质量控制：分析方法转移•Cleaning•清洁Phase IV: Project review阶段4：项目回顾References参考文献Further reading拓展阅读Abbreviations缩略语Appendix 1. Example of documentation commonly required for the transferof technology附录1. 技术转移通常需要的文件示例Appendix 2. Example of possible experimental designs and acceptancecriteria for analytical testing附录2. 分析测试可能的实验设计和接受标准示例1. Introduction介绍1.1. Production and control procedures, validation and otherrelated activities may be transferred from one site to another site prior toobtaining a marketing authorization. In some cases, this transfer takes placeafter the approval of, for example, a product, by a regulatory authority. Thistransfer can be, for example, from drug discovery to product development; toclinical trials; or to full-scale commercialization and commercial batchmanufacturing; cleaning and validation.在获得上市许可之前，生产和控制程序、验证和其他相关活动可能从一个场所转移到另一个查场所。

XXXX分析方法转移方案（指南）转出方：XXXX公司XXXX实验室起草人: 日期:审核人: 日期:批准人: 日期:接收方：XXXX公司XXXX实验室审核人: 日期:批准人: 日期:目录1目的 12 文件编号 13 样品及标准品编号 14 转出和接收实验室基本信息 15 计划实施时间确认 26 转移文件确认 27 仪器确认 38 人员确认 49 分析方法检验项目及合格标准 410 分析方法描述 511 对比试验设计 512 可接收标准 613 数据异常及偏差调查 614 总结报告 61目的XXXX公司XXXX实验室向XXXX公司XXXX实验室转移XXXX分析方法，方法包括：性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、溶出度（此处仅为举例，根据实际情况确定）2文件编号根据公司文件编号规定进行编号3样品及标准品信息4 转出和接收实验室基本信息5 计划实施时间确认6 转移文件确认接收方对转移文件进行确认，确认转出方移交了相应的文件，所需转移文件及检查结果填写表1。

表1 转移文件确认7 仪器确认( 仅举例说明，根据实际情况进行此内容编写）接收方对实验室仪器进行确认，确认接收方实验室仪器性能能够满足方法转移的需要，所需仪器及其检查结果填写表2。

表2 仪器确认8 人员培训确认对接收方实验室参与人员进行培训，确保其能根据转移的检测方法进行准确操作，同时对转移方案有充分的了解，接收方实验室对人员培训情况进行确认，填写表3。

表3 人员培训确认9 分析方法检测项目及合格标准（仅举例说明，根据实际情况进行描述）该分析方法转移的检测项目及其各项目下的规格要求如表4所示：表4 各检测项目及合格标准10 分析方法描述根据转移分析方法SOP，详细描述各分析方法的依据、原理、操作过程、计算过程及公式。

分析方法描述应该与转出实验室SOP保持一致。

11 对比试验设计（仅以含量测定进行说明）双方实验室各派出两名实验室人员，分别对同一批或多批次样品按转移的检验方法进行检验，每一批样品每名实验人员各检验三次，计算各实验室内部的中间精密度（n=6）以及平均值，同时比较转出实验室和接收实验室平均值偏差以及两个实验间检测结果的RSD值。

化学原料药的分析方法验证、转移及确认化学原料药的分析方法是指通过制药的相关步骤，对药品的生产流程进行全方位的分析，它包括样品对比参照物以及药品的相应试剂。

研究者需要通过一定的仪器和计算公式，对药品的成分和药效进行科学合理的分析。

通常情况下，分析方法有不同的种类，可以根据化学原料药的成分进行含量测试，也可以对化学原料药的杂质进行分析，其中包括定量测试和限度测试。

另外还可以测试化学原料药的化学性能，例如，原料药的溶出度测试、效价测试、含量均匀度测试，还可以进行化学原料药的鉴别测试。

二、分析方法验证（一）分析方法验证的相关概念根据《美国药典》中的相关内容，我们可以得知按照已经成立的实验室研究证明方法，可以对化学原料药的生产流程和技术要求进行验证。

ICHQ2中提到了分析方法验证的目标是测验化学原料药的作用是否能够达到预期的目的，从而保证药品能够满足实验需求。

在《工业指南》中，根据定义分析法可以得知，化学原料药的阐述分析适用于化学原料药的使用目的及过程。

这种分析方法需要实验者明确药品的使用目的，从而进行深入分析和验证。

CFDA中提到的分析方法验证的定义是证明化学原料药的操作过程和使用规范，是否能够达到相应的预期结果，从而保证实验者在实验过程中能够规范使用药品，保证实验效果。

通常情况下，分析方法验证是根据实际的测验需要，设定一定的测验内容，实验者根据合理的测验方案来验证分析方法是否能够满足药品检测的需求。

在一些情况下，如果化学原料药的合成工艺发生了改变，配料及配方有所调整，需要将分析方法也相应的进行修改，保证方法的可行性，适用于调整后的药品检测。

实验者一定要根据药品的配方情况，选择相应的分析方法验证。

保证验证结果的准确性和真实性。

分析方法验证的目的是实验者通过一定的实验操作证明该分析方法能够起到化学原料药检测的作用。

（二）分析方法验证的项目实验者在应用要点分析方法对实验药品进行分析验证的过程中，应当查询该药品或原料药的相关资料，明确相应的验证项目，从而有针对性的利用实验进行药品性质的测验。

201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下）VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型A. Statistics 统计学Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are not normally distributed. Appropriateliterature or text should be consulted for information on statistical procedures to use when developing new test methods, evaluating existing test methods or evaluating measurement system performance, as well as other general information on the interpretation and treatment of analytical data[18].The data analysis should be assured either by using appropriately validated software or independent verification for correctness.验证数据的统计学分析可以用于评估验证的属性是否符合预定的可接受标准。

WHO最新指南（对照阅读）12月4日，世界卫生组织（W H O）于发布《药品生产技术转移指南》(W H O g ui d e l i n e s o n t h e t r a ns f e r of t e c h n o l o g y i np h a r m a c e ut i c a l m an u f ac t u r i n g)，提供了药品技术转让期间应考虑的指导原则。

本指南主体部分分为12个章节，内容如下：背景1.简介2.范围3.术语4.尽职调查和差距评估5.组织与管理6.质量管理和质量风险管理7.文件8.设施9.设备和仪器10.确认和验证11.产品生命周期和项目管理原则12.技术转移项目阶段往期推荐（1）药品生产技术转移：概述（2）药品技术转移，40个术语（3）药品技术转移：如何评估组织？（4）药品技术转移：设施设备上有哪些考虑？（5）药品技术转移：确认和验证上有哪些考虑？（5）药品技术转移：项目阶段如何设计？以下是该指南的12章（下）内容：12. 技术转移项目阶段（下）Information on process and finished pharmaceutical product information工艺信息和成品信息Processing, packaging 工艺、包装12.15.Pr o d u c t,p r o c e s s a n d p r o c e d u r e k n o w l e d ge s h o u l d b e a ne s se n t i a l p a r t of t h e t r a n s f e r p r o c e s s f r o m S U t o R U.产品、工艺和程序知识应该是从S U到R U的转移的重要组成部分。

12.16.T h e q u a l i t y t a r g e t p r o d u c t p r o f i l e,c r i t i c a l q u a l i t y a t t r i b u t e s,c r i t i c a l p r o c e ss p a r a m e t e r s,m a t e r i a l a t t r i b u t e s,c o n t r o l s t r a t e g y a nd a n y o t he r i m p a c t i n g e l e m e n t s o n t h e q u a l i t y of t h e p r o d u c t s h o u l d b e a v a i l a b l e.(S e e a l so I C Hg u i d e l i n e s.)质量目标产品概况、关键质量属性、关键工艺参数、物料属性、控制策略、以及对产品质量有任何其它影响的要素，都应可以提供。

2020版药典《分析方法转移指导原则》浅析在国内，由官方提出的、较早的关于方法转移概念和内容介绍的文章是2015年6月29日在中国食品药品检定研究院官网“学术交流”专栏发布的许明哲等多位老师的文章《分析方法验证、转移和确认概念解析》、《分析方法转移内容介绍》，网址如下。

这些文章对分析方法转移提供了非常有意义的指导。

此外，在《药品GMP指南·质量控制实验室与物料系统》一书中13.3方法转移中提到了分析方法转移概念、方案、报告等内容；美国药典USP<1224> Transfer of Analytical Procedures（分析方法转移）以及国际制药工程协会（ISPE）发布的Good Practice Guide:Technology Transfer（ISPE技术转移指导原则）也对分析方法转移进行了规定，在进行方法转移时也都可以借鉴和参考。

但无论是《分析方法转移指导原则》（第一次征求意见稿），还是USP<1224>都总结了可能存在的分析方法转移的类型和转移方案的内容等，都不提供统计方法相关信息，也不包含微生物和生物分析方法的转移。

《分析方法转移指导原则》（2020年版第一次征求意见稿）、USP<1224>分析方法转移、《ISPE技术转移指导原则》都没有对方法转移中的具体实验设计、可接受标准等关键信息进行规定，单纯看上述指导原则很难对方法转移进行深刻理解，作者认为可结合已有文献和《药品GMP指南·质量控制实验室与物料系统》一书中的案例进行理解，但过程中的具体技术问题仍需要根据具体分析方法及其方法验证情况进行分析。

一、方法转移的有关概念分析方法转移：分析方法转移时一个文件记录和试验确认的过程，目的是证明一个实验室（方法接收实验室）在采用另一个实验室（方法建立实验室）建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操作该方法，检测结果与方法建立实验室检测结果一致。

一、目的：规范药品分析方法转移的管理，证明其他实验室研究建立并经过方法验证的非法定分析方法在本实验室条件下的适用性，保证检验结果准确、可靠。

二、适用范围：适用于方法建立实验室研究建立并经过方法验证的非法定分析方法在本实验室应用前的技术转移，不包含细菌内毒素、微生物限度、无菌检验方法的转移，细菌内毒素、微生物限度、无菌检验方法应由方法接收实验室进行方法验证。

三、相关职责：2.1方法转出方人员职责技术人员：负责方法转移方案的起草；负责方法转移方案实施前的培训；负责方法转移实施过程中技术指导；参与方法转移过程中出现的偏差调查；负责方法转移过程中变更提出；审核方法转移总结报告。

QA主管或其他管理人员：负责审核方法转移方案，确保其法规符合性；参与偏差的调查，变更的审核；审核总结报告。

质量管理负责人：批准方法转移方案；批准方案实施过程中出现的偏差和变更；批准总结报告。

2.2方法接收方人员职责QC班组长：QC班组长负责审核方法转移方案；安排有经验的人员参与方法转移过程实施；对方法转移过程中出现的偏差要严格按照相关管理规程的程序执行；对方法转移工作中出现的问题及时纠正并记录；总结方法转移报告。

QC主管：负责审核方法转移方案，并对方案的执行过程进行追踪；负责组织偏差的调查，变更的审核；负责总结报告的审核。

化验室QA：监督各项目按照已制定的方案进行；参与方法转移过程中的偏差调查；对提出的变更进行评估，确认变更的是否成立，跟踪变更实施。

QA主管：负责审核方法转移方案，确保其法规符合性；参与偏差的调查，变更的审核；负责总结报告的审核。

验证专员：审核方法转移方案；审核总结报告；负责证书的发放；负责方法转移方案、记录和报告的整理、存档。

质量管理负责人：批准方法转移方案；批准方案实施过程中出现的偏差和变更；批准总结报告。

四、制定依据：《药品GMP指南》（质量控制实验室与物料系统）、《中国药典》（2020年版）、《中国药品检验标准操作规范》（2019年版）。