成纤维细胞特异性蛋白-1在急性肾小管坏死病变中的表达及临床意义

20种肾损伤标志物大盘点（2020）编者按：早期诊断并积极干预是改善肾损伤预后的关键，因此临床上需要能够更早发现肾功能损害和更早诊断的生物学指标，同时需要其敏感度和特异度均较高，近年来许多更敏感更早期的生物标志物被开发出来，下面为大家概要介绍。

血清肌酐(serum creatinine，Scr)肌酐来源于自身骨骼肌和饮食中的肉类，正常情况下，肌酐经肾小球滤过随尿液排出。

以对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为例，常用诊断指标为Scr，但是，Scr水平受年龄、性别、种族、代谢、蛋白质摄入量及药物作用等诸多因素的影响，如H2阻断剂西咪替丁片、抗心律失常药决奈达隆、抗生素甲氧苄啶、HIV感染治疗药物可比司他等，其误差率可高达50%，Scr明显升高往往发生在对比剂使用48h后，不仅造成CIN诊断准确率低，也使得诊断滞后，意味着正在或已经发生CIN的患者失去了预防和减轻肾损伤的最佳时机，直接导致CIN病死率上升。

周期阻滞生物标志物（TIMP-2和IGFBP-7）胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）和金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metal loproteinase 2，TIMP-2）的组合似乎是目前一个有前途的同时具有临床和科研潜力的生物标志物，都是G1细胞周期阻滞蛋白，在缺血性和炎性刺激后，在受损肾小管细胞中合成和分泌，通过结合内皮细胞表面的α3β1 整联蛋白，肾小管上皮细胞进入G1细胞周期阻滞，避免带有受损脱氧核糖核酸（DNA）的细胞分裂，阻断内皮细胞增殖及血管生成，维持这种状态直到DNA完全修复。

TIMP-2和IGFBP7都在AKI早期表达，标志着肾小管上皮细胞损伤。

有研究称IGFBP7可用于预测肾功能恢复、AKI 评估、肾脏替代疗效观察，两种标志物都已在验证试验中进行了评估，TIMP-2×IGFBP7＞0.3对AKI的发展具有高灵敏度和特异性。

早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展肾损伤分子1（Kim-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾脏中不能检测出，但在肾脏缺血或者毒性损伤后在近端小管细胞的细胞膜顶端表达增强，能够促进损伤的上皮细胞修复。

目前越来越多的研究表明Kim-1可能是代表急性肾损伤早期、无创的近端小管生物标志物。

标签：急性肾损伤；肾损伤分子1；生物学标志急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一个常见而又严重的临床问题，最新的调查显示，每年近200万人死于AKI，就算有幸存活其发生慢性肾脏疾病的风险将增大[1]。

AKI的病死率一直居高不下，部分原因可能是到目前为止仍缺乏一个可靠的早期损伤生物标志物，以至于不能进行早期诊断和治疗。

肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是早期发现AKI的一种近端小管损伤生物标志物。

越来越多的证据表明Kim-1分子在早期检测AKI比其他分子更有优势，尤其是在24 h内血清肌酐增加之前。

本文将对Kim-1的研究进展作一综述。

1 AKI及其生物标志物AKI是指肾功能突然或者持续下降，导致含氮废物与非含氮物质在体内潴留以及水电解质平衡调节失调。

尽管AKI在病因和发病机制方面的研究进展迅速，但其临床的早期检测和诊断仍存在争议。

目前AKI的诊断主要根据RIFLE标准[2]，即主要依靠肾小球滤过率下降，血肌酐升高以及有无少尿，分为5个等级：风险期（risk）、损伤期（iniury）、衰竭期（failure）、丧失期（loss）、终末期（end-stage）。

但是由于血肌酐升高缺乏敏感性和特异性，常常在肾损害48～72 h后才升高，因此其不能全面早期准确地反映肾损伤。

而且，血肌酐升高与否及其升高的幅度还受其他一些因素，如患者的年龄、营养状况以及是否合并慢性肾衰竭等多种因素的影响，所以寻找更为准确、有效的临床早期诊断指标，及时早期治疗，已成为改善患者预后的关键之一[3]。

病理学测试试题1、关于细胞水肿下列叙述中哪项是不正确：（）？A、细胞膜受损钠泵功能障碍所致B、胞质疏松并透明C、胞核淡染或稍大D、属于可恢复性病变E、继续发展，可形成玻璃样变(正确答案)答案解析：1、【正确答案】 E【答案解析】这道题的关键是理解细胞水肿与玻璃样变性的概念。

2、哪种疾病不易发生玻璃样变性：（）？A、肾小球肾炎B、动脉粥样硬化C、原发性高血压D、酒精性肝炎E、急性支气管炎(正确答案)答案解析：2、【正确答案】 E【答案解析】急性支气管炎的病理表现如下：气管、支气管粘膜充血、水肿，有淋巴细胞和中性粒细胞浸润；纤毛细胞损伤、脱落；粘液腺体增生、肥大，分泌物增加。

合并细菌感染时，分泌物呈粘液脓性。

炎症消退后，气道粘膜的结构和功能可恢复正常。

【该题针对“可逆性损伤”知识点进行考核】3、Russell小体的本质是：（）？A、肝细胞内玻璃样变性B、肾小管上皮细胞内玻璃样变性C、锥体细胞内嗜酸小体D、浆细胞内免疫球蛋白体形成小体(正确答案)E、肝细胞凋亡小体答案解析：3、【正确答案】 D【答案解析】Russell小体是浆细胞浆内的一种数目不等，大小不一染成肉红色的球形小体，它是浆细胞中分泌免疫球蛋白的一种小体。

如胞浆内充满此小体，核常被挤到一旁，称为葡萄细胞(grapecell)或称mott细胞(桑椹状细胞)。

Russell小体在染色中有时会溶解，以致染成淡黄色或形成空泡，成为泡沫样细胞，须与脂肪细胞区别。

【该题针对“可逆性损伤”知识点进行考核】4、有一学生，咽痛，高热数天。

尿蛋白(+)，此时患者的肾脏会出现什么样病变：（）？A、近曲小管上皮细胞混浊肿胀(正确答案)B、肾小管上皮细胞脂肪变性C、肾小管上皮细胞纤维素样变性D、肾小球入球动脉玻璃样变E、肾小管上皮坏死答案解析：4、【正确答案】 A【答案解析】在病变的早期，组织损伤多表现为肿胀、水肿、混浊，随病情发展可表现为变性和坏死脱落。

脂肪变性是脂质成分由于代谢异常在非脂肪细胞内异常堆积的现象，其特点是，细胞浆内出现了正常在光镜下看不见的脂肪滴，或胞浆内脂肪滴增多。

MCP-1在中枢神经系统疾病中的表达及意义
陈彦婷;陈宝友;冯凯琳;宋立新;张永亮
【期刊名称】《武警医学院学报》
【年(卷),期】2002(11)4
【总页数】3页(P290-292)
【关键词】单核细胞趋化蛋白-1;中枢神经系统疾病;生物学特性;基因表达;临床意义【作者】陈彦婷;陈宝友;冯凯琳;宋立新;张永亮
【作者单位】武警医学院附属医院病理科,天津,300162;武警医学院附属医院神经外科,天津,300162;武警医学院附属医院放射科,天津,300162;武警医学院教务处,天津,300162;武警医学院研究生处,天津,300162
【正文语种】中文
【中图分类】R741
【相关文献】
1.脑脊液微管相关蛋白(tau蛋白)在急性淋巴细胞中枢神经系统白血病中表达及其意义 [J], 谢敏瑚;黄璇;王亚萍;卢志贤
2.VEGF、TGF-β1、MCP-1在子宫腺肌病中的表达及临床意义 [J], 王华;李庭芳
3.白细胞介素-8在中枢神经系统白血病中的表达及其意义 [J], 陈海潮;冯康乐
4.FLT3基因在中枢神经系统白血病中的表达及意义 [J], 李明;杨新平;敖绩逃;谢春;卢玉华;赖若梅;彭弘;敖志文
5.趋化因子MIP-1α、MIP-1β、MCP-1在自身免疫性甲状腺疾病中的表达及意义[J], 任欣会;张会娟;高慧祯
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*基金项目：山西省重点研发计划（指南）项目（201703D421024）①山西省中医药研究院　山西　太原　030012②山西中医药大学通信作者：刘光珍肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展*郑博文①　刘华亭②　陈晨②　侯彦婕①　范晓阳①　刘光珍① 【摘要】　肾小管上皮细胞是肾单位重要的组成结构之一，对维持肾脏正常生理功能具有重要作用。

近年研究提示，近端小管严重损伤或多次损伤将导致不可逆的结构破坏和功能丢失，引起间质小管炎症和纤维化、肾小球硬化，以及毛细血管稀疏等慢性化表现。

当肾小管上皮细胞损伤后，会发生适应性修复异常，具体机制包括细胞衰老、代谢紊乱和部分上皮细胞-间充质转化等，这将导致肾脏纤维化的发生发展。

在大多数存活的患者中，尤其是在轻度损伤的情况下，可以观察到肾小管的再生和成功的肾修复。

在适应性修复中，存活的肾小管上皮细胞经历去分化和增殖，以恢复功能。

然而在严重、重复性损伤或肾脏老化的情况下，肾小管上皮细胞可能会出现适应性修复异常的情况，这会导致进行性肾脏纤维化。

本文就近年来肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展做如下综述。

【关键词】　肾小管上皮细胞　适应性修复异常　损伤机制 Advances in Adaptive Repair Abnormalities and Mechanisms of Renal Tubular Epithelial Cells Damage/ZHENG Bowen, LIU Huating, CHEN Chen, HOU Yanjie, FAN Xiaoyang, LIU Guangzhen. //Medical Innovation of China, 2023, 20(10): 169-173 [Abstract]　Renal tubular epithelial cells are one of the important structural components of nephrons and play an important role in maintaining the normal physiological function of the kidney. Recent studies have suggested that severe damage or multiple damage to the proximal tubules will lead to irreversible structural destruction and functional loss, causing interstitial tubulitis and fibrosis, glomeruloscerosis, and capillary rarefaction and other chronic manifestations. When the renal tubular epithelial cells are damaged, adaptive repair abnormalities will occur, with specific mechanisms including cell senescence, metabolic disorders and partial epithelial-mesenchymal transition, which will lead to the development of renal fibrosis. Tubular regeneration and successful renal repair can be observed in most surviving patients, especially in the setting of mild damage. In adaptive repair, surviving renal tubular epithelial cells undergo dedifferentiation and proliferation to restore function. However, in the cases of severe, repeated damage or renal aging, renal tubular epithelial cells may exhibit adaptive repair abnormalities that lead to progressive renal fibrosis. In this paper, the research progress of adaptive repair abnormalities and its mechanism after renal tubular epithelial cells damage in recent years is reviewed as follows. [Key words]　Renal tubular epithelial cells　Adaptive Repair Abnormalities　Damage mechanism First-author's address: Shanxi Academy of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030012, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.040 通常肾小管上皮细胞具有强大的自我更新能力，当损伤因素去除后可以快速修复。

心肾综合征新型生物学标志物研究进展刘晓丽１，荣书玲２ ，闫亚亚１（１．山西省长治医学院，山西长治　０４６０００；２．山西医科大学第二医院，山西太原　０３０００１） 所有重要器官之间，有一个复杂的生物反馈网络，通常称为器官串扰。

正常的生理功能依赖这个网络。

其中心脏和肾脏两个器官中一个器官的功能障碍影响另一个器官，并导致其发生急慢性功能障碍，最终导致两个器官共同损害称为心肾综合征（ＣＲＳ）。

心肾综合征分为５型，Ⅰ型心肾综合征是由急性心功能不全所致的肾损伤，肾功能损害可使心脏进一步复杂化，并产生恶性循环。

血清生物标志物是ＣＲＳⅠ患者获得准确诊断和估计不良事件发生概率的潜在信息来源之一。

传统的急性肾损伤（ＡＫＩ）诊断标准是基于血清肌酐和尿量的变化。

然而，血清肌酐的明显变化在肾损伤后４８～７２ｈ才能显示，可能会延迟ＡＫＩ和ＣＲＳⅠ的早期诊断，且对ＣＲＳⅠ的病理生理基础提供有限的信息。

研究显示可溶性生长刺激表达基因２蛋白（ＳＴ２）、血管生成素（Ａｎｇ）、可溶性血栓调节蛋白（ＳＴＭ）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ＮＧＡＬ）、肾损伤分子－１（ＫＩＭ－１）、胱抑素Ｃ（ＣｙｓＣ）、白介素－１８（ＩＬ－１８）、钙保护素、Ｎ－乙酰－β－Ｄ－葡萄糖苷酶（ＮＡＧ）、脂肪酸结合蛋白（ＦＡＢＰｓ）、骨桥蛋白、基质细胞衍生因子－１和Ｅｘｏｓｏｍｅｓ等新的生物标志物可帮助早期对ＣＲＳⅠ进行诊断、鉴别诊断、评估病情严重程度，从而改善患者的管理和预后。

本文对这些标志物进行综述。

１　ＳＴ２ＳＴ２是白介素－１受体家族的成员，是炎症、血流动力学应激以及心肌细胞株的标志。

ＳＴ２有两个主要亚型：跨膜结构环（ＳＴ２Ｌ）和循环可溶性形式（ｓＳＴ２）。

ＳＴ２Ｌ通过具有抗纤维化和抗肥厚作用的ＳＴ２配体（ＩＬ－３３）发挥作用。

而ｓＳＴ２可以与ＩＬ－３３结合抑制ＩＬ－３３的抗肥厚和抗纤维化作用［１］。

ｓＳＴ２主要来源于心脏成纤维细胞和心肌细胞，部分来源于主动脉和冠状动脉等大血管及心脏微血管的内皮细胞，主要通过心肌细胞和肺内皮细胞分泌到循环系统中，以应对炎症和心脏疾病。

临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点一、肾小管损伤标志物1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）NGAL 广泛存在于人体的肾脏、肺、小肠等器官，正常时表达量低，肾小管损伤时显著升高。

诊断价值：其在 AKI 发生后 2 小时内即可在尿液中检测到升高，比血清肌酐和尿量更早反映损伤，且能监测疾病严重程度与预后。

2、尿肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1 由肾近曲小管上皮细胞合成和分泌，在人体正常肾脏组织中表达极低，而在肾毒性药物及肾缺血引起损伤后，在肾小管上皮细胞产生并持续高表达。

诊断价值：对 AKI 诊断具有重要作用，但早期预警效能相对较差，可作为诊断依据之一。

3、金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）TIMP-2 是 TIMP 家族成员之一，1 种相对分子质量为 21000 的金属蛋白酶抑制剂，参与肾脏病理的发生过程，包括肾小管与肾间质损伤、肾脏纤维组织增生与癌变。

IGFBP-7 是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，相对分子质量为29000 的分泌蛋白，广泛表达于机体多个器官组织，包括脑、肺、前列腺、胃肠道等，作为生长因子抑制剂参与如凋亡、细胞增殖、肿瘤抑制等多个生理病理过程。

IMP-2 与 IGFBP-7 均为肾小管损伤早期细胞应激反应标志物，参与细胞 G1 期阻滞。

诊断价值：尿液中 TIMP-2 与 IGFBP-7 的乘积在脓毒症所致 AKI 中有较好预测效能，可识别危重症合并 AKI 患者。

二、肾小管功能标志物1、胱抑素C（CysC）胱抑素 C（Cystatin C, CysC）是一种由 120 个氨基酸组成的低分子量（相对分子质量为 13000）、碱性非糖化蛋白质。

它的一个重要特性是，其水平主要受肾小球滤过率的影响，但不受肌肉含量、性别和年龄等因素的影响。

这使得 CysC 在评估肾功能时具有更高的准确性和稳定性，尤其是在老年人、肌肉量变化较大或存在肌肉疾病的患者中。