最新抗肿瘤药物筛选课件

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《抗肿瘤药物筛选》课件

体外模型筛选
体外模型筛选是在体外模拟人体肿瘤环境，通过培养肿瘤细胞或组织来评估药物的抗肿瘤效果。
体外模型包括细胞培养、组织切片等，通过测量细胞凋亡、坏死等指标来评估药物效果。
体外模型筛选具有操作简便、成本低等优点，但与人体环境仍存在差异，结果仅供参考。
基因组学和蛋白质组学筛选
1
基因组学和蛋白质组学筛选是通过高通量技术检测基因和蛋白质的表达水平，以寻找与抗肿瘤药物效果相关的生物标志物。
总结词
针对特定肿瘤细胞的抗肿瘤药物筛选是通过对肿瘤细胞进行基因和蛋白质组学分析，寻找能够抑制或杀死肿瘤细胞的药物。
详细描述
首先，通过基因和蛋白质组学技术对肿瘤细胞进行分析，确定肿瘤细胞的特性和异常表达的基因和蛋白质。然后，利用这些信息筛选出能够抑制或杀死肿瘤细胞的药物。最后，通过实验验证这些药物的抗肿瘤效果。
案例三
总结词
蛋白质组学技术可以分析肿瘤细胞中蛋白质的表达和功能，从而筛选出具有抗肿瘤作用的药物。
详细描述
蛋白质组学技术可以对肿瘤细胞中蛋白质的表达和功能进行全面分析，发现蛋白质的异常表达和功能异常。通过比较正常细胞和肿瘤细胞的蛋白质表达谱，可以筛选出具有抗肿瘤作用的药物。这些药物可能通过干扰肿瘤细胞的信号转导、代谢或细胞周期等过程
人工智能在抗肿瘤药物筛选中的应用
数据挖掘与分析
01
利用人工智能技术对大规模的基因组、临床试验等数据进行挖
掘和分析，发现潜在的抗肿瘤药物靶点和治疗方案。
预测模型与辅助决策
02
建立预测模型，根据患者的基因组、临床特征等信息，预测其
对不同药物的反应和疗效，为医生提供辅助决策支持。
自动化实验平台
03

药物筛选基础知识PPT课件

药物筛选的流程
样品准备
从各种来源获取大量化合物或混合物，并进行预处理，以便
进行后续的筛选实验。
筛选模型建立
根据研究目的和筛选目标，建立合适的生物或化学筛选模型，用于评估化合物的生物活性或药理作用。
筛选实验实施
按照建立的筛选模型，对预处理的样品进行实验，记录实验结果并进行初步分析。
活性化合物筛选
针对神经性疾病的药物靶点筛选
利用神经元细胞系和小鼠模型，通过蛋白质组学方法，筛选出与神经性疾病相关的蛋白质，作为潜在的药物靶点。
03
化合物筛选
化合物筛选的方法
基于细胞活性的筛选
高通量筛选
通过检测细胞对化合物的反应，评估化合物的生物活性。
利用自动化技术对大量化合物进行快速、高效的筛选。
基于酶活性的筛选
药物副作用问题
许多已上市的药物存在严重的副作用，这给患者带来极大的风险和困扰。如何降低药物副作用是药物筛选面临的重要挑战之一。
药物筛选的未来发展方向
人工智能与机器学习在药物筛选中的应用
01
随着人工智能和机器学习技术的发展，越来越多的研究开始探
索其在药物筛选领域的应用，以提高筛选效率和精准度。
精准医疗与个性化药物
药物筛选基础知识PPT课件
• 药物筛选概述 • 药物靶点筛选 • 化合物筛选 • 细胞模型筛选 • 药物筛选的挑战与未来发展
01
药物筛选概述
药物筛选的定义
药物筛选
是指在大量化合物或混合物中快速、准确地找出具有特定生物活性或药理作用的物质的过程。
特定生物活性或药理作用
指能够影响生物体内特定生理、生化过程或病理过程，并产生一定生物效应的物质。
药物。

抗肿瘤药物研究及新药筛选

抗肿瘤药物研究及新药筛选提纲一、化疗药物的发展二、肿瘤的药物治疗三、抗肿瘤药物筛选及评价四、体外抗肿瘤活性试验五、体内抗肿瘤活性试验一、化疗药物的发展•近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。

• 50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了发展。

• 60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。

大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。

• 70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。

• 80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。

• 90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。

二、肿瘤的药物治疗1、细胞毒类抗肿瘤药a、拓扑异构酶抑制剂原理：真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ)是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。

DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。

代表药物：喜树碱类化合物对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合物的形成和DNA复制。

TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。

b、胸苷酸合成酶抑制剂原理：胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。

是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。

胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。

代表药物：培美曲塞它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。

体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶。

一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。

抗肿瘤药物实验法课件

理论上用带有自发肿瘤模型筛选药物较理想。然而，动物自发肿瘤的病因取决于的遗传特性，与人癌病因区别较大。
很难在限定期间内得到大量生长均匀的带瘤动物，各动物肿瘤之间生长速度差异也较大，给评价带来困难。
此类肿瘤常用于特殊目的试验或作为“二级筛选”模型。
对自发肿瘤总的评价
该模型较好地再现了人类肿瘤发生发展的完整变化，包括机体从正常演变为癌前病变进而发展为恶性肿瘤的全过程，该模型也为相关基因与肿瘤的关系在整体水平研究和基因药物的研发提供了良好的手段。
02
【操作步骤】（1）25ml培养瓶中加入细胞4×104个、受试药40μl，终体积4ml，（2）5%CO2，37℃培养48～96h。（3）取细胞悬液0.4ml，加0.4%台盼蓝液0.1ml，在室温作用5min，在15min内，细胞计数板计数约200个细胞中死细胞（蓝色）的个数。【结果评定】（1）活细胞率%=（未染色细胞数/细胞总数）×100%。（2）将活细胞率与药物浓度的对数作图，可得到S形剂量反应曲线，计算半数杀伤浓度（LC50）。（3）当LC50<10μg/ml并能重复时，提示药物应进一步实验。
一般给药7-10天，第8-11天解剖动物。
观察指标：一般状况，体重变化及死亡率，判断药物是否有明显的抑制肿瘤生长的作用，为抗癌药物临床疗效提供有意义的依据。
动物移植性肿瘤是任何体外试验不能代替的。
3
2
1
4
移植性肿瘤实验法
一种药物未必对各种类型的移植性肿瘤有效，选择某一瘤株供筛选都可能漏筛药物。
动物肿瘤的生物学特点与人类有较大的差距，动物瘤株恶性程度高，生长迅速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此，对动物肿瘤生长有抑制的药物对人癌不一定有效。本法的命中率低。

抗肿瘤药物的分类(共29张PPT)

分类
抗代谢类
药名
氟尿嘧啶
甲氨蝶呤
缩写
5－FU 0.25(10ml)
MTX 1.0
1.用药后偶出现心
肌缺血，可出现心
注意事项
绞痛和心电图改变 2.如与MTX合用应于MTX后4－6小时
1.解救药亚
叶酸钙
2.在血药
浓度监测下谨慎使用
再用，否则易降低
疗效
分类
拓扑异构酶抑制药
伊力替康药名艾力（国产）
周围神经：感觉异常、肢端麻木、膝腱反射减低、肌无力
中枢神经：颅神经麻痹、睑下垂或复视、共济失调、抽搐、昏迷等
分类
长春碱类
药名长春新碱
长春瑞滨
盖诺（国产）诺维本（进口）
缩写
VCR
1㎎
NVB
10㎎
注意事项
不论体表面积多少总计量不超过2 毫克
1.15-20分钟滴完后用生理盐水冲管。 2.此药外渗会出现严重的组织损伤，建议中心静脉给药
五.肝毒性
a) 常见药物：MTX、CTX、L-门冬酰胺酶、氮芥
b) 临床表现：乏力、食欲减退、肝大，血清转氨酶及胆红素升高，严重者出现黄疸甚至急性重型肝炎。
c) 护理：化疗前后监测肝功能，指导患者清淡饮食，适当增加蛋白质和维生素的摄入，’避免熬夜及动怒。
六.心血管系统反应
a) 常见药物：多柔比星、表柔比星，柔红霉素、顺铂、 5-FU、多西他赛
1.避光使用，配制的溶液4小时内输完，以避免沉淀的发生。 2.不能单剂量一次静脉推注或快速静脉输注，滴注时间不少于30 分钟。 3.监测血压。
给化药疗途药径物
静肌肉口鞘膀胸腹局动脉皮下服内胱腔部脉输注给注灌注涂治注射药射注药抹疗

抗肿瘤药精品PPT课件

• 代表药:三尖杉酯碱 • 机制:通过分解核蛋白体，干扰核蛋
白体功能发挥作用,对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。 • 用途:对急性粒细胞白血病疗效较好
2.金属化合物
• 代表药:顺铂（cisplatin） • 机制：烷化作用 • 应用：抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸肿瘤最有
效
3.抗生素类
丝裂霉素（mitomycin C） • 具有烷化作用,为破坏DNA的抗生素 • 主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等
博莱霉素,争光霉素,平阳霉素 • 与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA
3.根据化学结构及来源
烷化剂：氮芥类等。抗代谢物：叶酸、嘧啶等。抗肿瘤抗生素：丝裂霉素等。抗肿瘤植物药：长春碱类等。激素：雌激素等。杂类：铂类配合物和酶等。
三、化疗药主要不良反应
• 骨髓抑制 • 胃肠道反应 • 脱发 • 局部刺激
骨髓抑制
• 保护性隔离：让病人住层流间，减少探视及人员流动，有呼吸道感染及携带病毒者严禁与患者接触。
• 应用:急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效
羟基脲（hydroxycarbamide，HU
机制：抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成应用：用于慢性粒细胞白血病和黑色瘤
阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）
• 机制：可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡
复制，干扰细胞繁殖 • 用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗
（三）、干扰转录RNA的药物
作用机制：
通过嵌入DNA双链，阻碍RNA多聚酶，抑制mRNA 的合成
常用药物：
放线菌素Ｄ阿霉素阿柔比星／多柔比星

抗肿瘤药物pptppt课件

氮芥类：
氮芥：硫芥衍生物。
1941年Gilman.Goodman治疗晚期 NHL。半衰期短，10-15分钟，24小时内 50%药物以代谢形式从尿中排出。主要分布在肺、小肠、脾、肾、肌肉。 7.是周期非特异性药物，对G1、S. G2 .M. G0均有作用。但多核苷酸最易烷化，所以对G1、G2、S作用最明显。
5.食管癌
单药 22% DDP+5-FU 32-80% DDP+VDS+BLM 56% 6.胃癌单药 22% DDP+ADM+5-FU 30% 7.膀胱癌单药 33% DDP+ADM+CTX
毒副反应：
1.胃肠道反应：严重，恶心、呕吐。发生率60-100%，2小时起，6-8小时高峰，持续24小时，最长1周。呕吐机制：药物到达小肠，肠黏膜中嗜铬细胞释放大量5-HT， 5-HT与迷走神经及内脏神经5-HT受体结合使之兴奋，反射性兴奋呕吐中枢； 5-HT直接兴奋延髓中的化学感应区（Ctzone) 动物实验：广泛胃黏膜损伤。
MeCCNU 对大肠Ca有一定疗效＋5Fu 45％延迟性肾毒性 BuN 、Cr 与剂量有关成人1.4 g/m2以上 25％肾功能异常 6例儿童 1.5 g/m2，5例肾毒性肝功能异常，肺纤维化。 CCNU 肝毒性，肾毒性神经毒性：定向障碍，乏力，步态不稳
甲基磺Leabharlann 脂类白消安①主要抑制粒细胞，大剂量时对红细胞和淋巴细胞也抑制。对慢粒有明显疗效。 ②口服吸收好，1－2h后达高峰浓度。T 1/2 2.5h在体内代谢成甲基磺酸及烷化丁烯的衍生物。可透血脑屏障。CSF中药物浓度＝血浓度95％，主要经尿排出。
后1小时血药浓度达高峰。半衰期1.5小时。代谢产物苯乙酸氮芥半衰期2.5小时。大部分以代谢产物形式从尿中排出。 3.有明显的溶淋巴细胞作用。适用于慢淋、 NHL，75%外周血改善、50%淋巴结缩小。 4.卵巢Ca、MM、乳腺Ca、睾丸肿瘤、绒Ca 、神经母细胞瘤。 5.最常见不良反应是BM抑制，作用缓慢。连续300mg有蓄积作用。

抗肿瘤药分类ppt课件

3. PD-1/PD-L1抑制剂：这类药物可以抑制程序性死亡受体（ PD-1）或其配体（ PD-L1）的活性，常用于治疗黑色素瘤、肺癌等肿瘤。例如纳武单抗、帕博西尼等。
中药与天然药物
• 总结词：中药与天然药物是一类从天然资源中提取出来的具有抗肿瘤作用的药物。
中药与天然药物
详细描述
1. 中药类：例如人参、黄芪、当归等中药具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤等作用，常用于辅助治疗各种肿瘤。其中的活性成分如人参皂苷、黄芪多糖等已被深入研究并应用于临床治疗。
抗肿瘤药物治疗虽然具有一定的治疗效果，但同时也伴随着一些副作用。如细胞毒药物可能会导致患者恶心、呕吐、脱发等；激素类药物可能会影响患者的内分泌系统；分子靶向药物可能会导致患者出现皮肤反应、心脏损伤等。因此，在使用抗肿瘤药物治疗时，需要严格掌握药物的适应症和剂量，同时注意观察患者的反应情况，及时调整治疗方案。
肿瘤疫苗主要用于预防和治疗部分肿瘤，如宫颈癌、结肠癌等；免疫调节剂可用于治疗多种肿瘤，如肾癌、肺癌等。
疗效
肿瘤疫苗在预防和治疗部分肿瘤方面具有一定的疗效，免疫调节剂在改善患者的生活质量和延长生存期方面有一定的作用。
05
其他抗肿瘤药物
激素类药物
01
02
总结词：激素类药物是一类通过调节体内激素水平来影响肿瘤生长的药物。
适应症
细胞免疫治疗主要用于实体瘤和血液肿瘤的治疗，如急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤等。
肿瘤疫苗与免疫调节剂
作用机制
肿瘤疫苗通过刺激患者自身的免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性抗体，从而达到预防和治疗肿瘤的目的；免疫调节剂则是通过调节患者的免疫系统功能，增强其抗肿瘤作用。

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2.基本技术路线
①基因的选择与实验设计
根据表达谱数据库选择5000-10000 个与发育及疾病相关的基因，制备药物筛选芯片。
②芯片的制备
③细胞的培养与药物刺激
根据目的药物及表达谱芯片数据库中细胞表达谱选择适当的细胞系，用适当计量的药物加入细胞培养液中，不同的时间取样，抽提刺激前后的mRNA。
二微生物学筛选方法
(抗肿瘤抗生素)
1.噬菌体法 2.细菌变种法 3.抗代谢法
1.噬菌体法
噬菌体：是一类能感染微生物的病毒
（1）抗噬菌体法：干扰DNA代谢的抗生素如放线菌素、博来霉素常能抑制噬菌体在细菌细胞内的生长，从而不产生噬菌体颗粒而出现抗噬菌体的现象。
（2）溶原性菌诱导法：除烈性噬菌体外，还有一种噬菌体，其基因组直接螯合到细菌染色体DNA，不复制，因其大部分基因功能受到了“阻遏物”阻抑，这种带前噬菌体的菌株称温和性或溶原性菌。但是当“阻遏物”的量由于细胞内或环境因子（物理、化学）而降低时，溶原性就不能维持，前噬菌体开始生长，是细菌裂解，称为诱导作用。一些抗肿瘤抗生素有诱导能力。
应用：药物体内初筛。
模型建立方法
实体瘤建立 1.小块瘤体接种法 2.肿瘤细胞悬液接种法 3.培养细胞移植法
治疗方案：接种后生长至可触及即可治疗，依药物特性及研究目的确定方案，可给药一次，或连续几次，或一周几次连续几周。
疗效评价：肿瘤抑制率＝（对照组瘤重－给药组瘤重）/对照组
瘤重×100％
腹水瘤建立及评价：
（3）用碘酒、酒精消毒蛋壳。敲碎蛋壳把鸡胚移入平皿中，加入EagleFs培养液5-10ml，然后，可选择在鸡胚尿囊膜血管网的任何位置放置小块明胶海绵作为筛选抗血管生成药物的载体，然后加入不同浓度的血管生成抑制剂。
（4）于加药后24h、48h和72h分别在显微镜下观察药物作用结果，并照相。
（5）血管计数。可结合自动图像分析系统、摄像等技术完成
常用宿主动物：裸小鼠
（“活的试管”）
特点：先天无毛，无胸腺，T淋巴细胞功能完全缺失，对异种移植不产生排斥反应。
缺点：费用高，饲养条件高，不宜大量繁殖。一般不用于初筛。
应用：观察药物对癌细胞逆转作用，抑制增殖及诱导凋亡作用。
C57BL/6小鼠
特点：黑毛，体型小，性情温顺，易饲养，药敏性好，为研究 Lewis肺癌首选。
B
A
1600 a
b
1400
未处理组
rapa处理组
Tumor
Valume 1200
(mm3)
顺铂处理组 rapa联合顺铂处理组
C
1000

800
b
c
600 d
400
200
days
0
11 32 5 3 7 4 9 5 11 6 137 158
六基因芯片技术
1.原理
是一种建立在杂交测序基本理论上的全新技术，它利用固定在芯片上的几万至几十万条探针与样品进行杂交，在一步实验中获取大量的信息。
④大白鼠饲养与药物刺激
用常规方法饲养大白鼠，用适当剂量的药物喂养大白鼠，不同的时间取大白鼠的适当器官（根据所筛选的药物而定），抽提刺激前后的mRNA。
⑤刺激前后的mRNA的制备及标记 ⑥芯片杂交及扫描 ⑦数据分析及生物信息学分析
用表达谱数据库及配套软件分析受药物诱导的基因，针对这些基因的功能确定药物的疗效。
体内：动物眼角膜囊地鼠颊囊裸鼠外耳皮下鸡胚绒毛尿囊膜
鸡胚绒毛尿囊膜模型
• 鸡胚的生物学构造
尿囊
卵黄囊
对照组
低浓度药物实验组
中浓度药物实验组
高浓度药物实验组
操作步骤：
（1）于实验前72h孵育受精蛋
（2）实验进行前以照蛋箱透照孵育的种蛋，凡已正常发育的种蛋可照见胚胎的影子，用铅笔做记号，弃取未发育种蛋
2.细菌变种法
(1)人工培育变种
如:使细菌模仿肿瘤细胞的某些代谢特点使细菌对核酸或蛋白合成抑制剂敏感
(2)检测突变作用
如:依赖链霉素的菌株
3.抗代谢法
抗代谢物在无机氮源的合成培养基中显示抗菌作用，而在普通有机氮源的营养培养基中无抗菌作用（因为有机氮源可将具有抗菌作用的物质代谢），利用此特点，选择无机氮源试验有抗菌作用的物质，作为抗代谢的初筛方法。
抗肿瘤药物筛选课件
内容提要
一细胞筛选二微生物学筛选方法三精原细胞法四利用分子靶点筛选五动物模型六基因芯片技术
CCK-8法
2.集落形成法：
注意：适合贴壁细胞，细胞要分散均匀，操作要柔和。
3.台盼蓝排斥试验
特点：悬浮细胞较方便，贴壁细胞要进行消化，此步误差大。
血管生成抑制率＝（对照组血管面积－药物组血管面积）/对照组血管面积×100％
2.以端粒酶为靶点的药物筛选
端粒：真核细胞染色体末端的特殊结构。维持染色体稳定性。
“生命的时钟” “有丝分裂的计数器”
端粒酶功能：通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体DNA端粒的长度。
端粒酶活性测定方法
评价：对照组通常2-3周内死亡，治疗组一般观察50d左右，计算生命延长率。生命延长率＝（治疗组平均存活天数－对照组平均存活天数） /对照组平均存活天数×100％
注意事项：
1.取材时取实质部位，不要取坏死、液化部位，防止污染。 2.试验前先饲养裸鼠一周，以适应新环境，若死亡超过10%不可用，一般18-22g，4-6周龄。 3.饲养环境及鼠笼、垫料、饲料严格消毒 4.保持恒温，一般25±1℃，湿度40-60%，每天10h光照、14h 黑暗。
三精原细胞法
(抗生素和植物药)
1.建立依据
B型精原细胞具有高度敏感性
2.实验方法及判定
22－28g雄性小鼠，药物直接注入睾丸，不同浓度，每一浓度用2－3只，注射3天，处死动物，睾丸固定，石蜡包埋切片，苏木精－伊红染色，显微镜观察。
四利用分子靶点筛选
1.抑制血管生成的筛选模型体外：血管内皮细胞培养
端粒酶抑制剂
3.细胞凋亡通路靶点
细胞周期调控靶点
与侵袭相关的靶点
耐药相关的分子靶点
靶点选择原则：特异性、有效性、综合性、个性化
五动物模型
整体动物实验法是评价一个药物是否有效的最主要方法
整体动物在肿瘤药理学研究中的作用： 1.研究新开发药物对肿瘤的防治作用； 2.抗肿瘤药物筛选及抗肿瘤机理探索； 3.探索药物和目前常规肿瘤治疗方法的综合应用以提高疗效。