胶质细胞源性神经营养因子与脊髓损伤治疗
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伤 修 复 中的 作 用 研 究 进展 作 一 综述 。
关 键词
脊 髓 损 伤 ； 质 细胞 ； 经 营 养 因子 胶 神
Ｄ（Ｉ １． ９ ９ ｊｉｓ ． ６ ３７ ８ ． ０ ． ５ ０ ９ ）：０ ３ ６ ／．ｓｎ １ ７ —０ ３ ２ １ ０ ． ０ １
脊髓损伤是 中枢神经系统严重创伤 ， 致残率很高 ， 由 多 急性创伤等意外事故造成 。脊髓损伤后病理生理学变化包 括组 织病理学 、 细胞 和组 织化学、 血流动力学等方 面的改 变。Ｔｔｒ ａ ｌ总结急性继发性脊髓损 伤机制 ， ｏ１ 分别有血管机 制、 电解质改变机制、 生物化学机制 、 水肿机制和能量代谢 障碍机制 。脊髓损伤包括原发性损伤和继 发性损 伤， 髓 脊 继发 陡损伤是原发性损伤之后 各种 因素引起 的脊髓再 损 伤， 所产生的损害远远超过原发性损伤。因此 ， 如何解决脊 髓继发性损伤和损伤后修复 、 再生等问题 ， 成为脊髓损伤治 疗 的关键 。然而 ， 迄今 尚无 满意 的治疗方 法。 自 Ｌｎ等 ｉ 于 １９ 年报道发现胶质细胞源性神经营养 因子 （ ＿ Ｆ 以 ９３ Ｇ Ｎ ） Ｄ 来， Ｇ Ｎ 对 Ｄ Ｆ的研究报道 越来越多 。动物实验研究表 明 ， ＧＮ Ｄ Ｆ不仅在体 内和体外均有较强 的促进交感神经元 、 感 觉神经元 、 运动神经元存活和神经元轴突再生的作用 ， 而且 对脊髓继发 『损伤也有较大作用。 生
１ Ｇ Ｎ 生物 学 特 性 和 作用 机 制 ＤＦ
ＭＡ Ｋ、 Ｐ 磷脂酶 Ｃ７ ｃ ＭＰ反应元件结合 蛋 白（ Ｒ Ｂ 等 － 、Ａ ｃＥ） 蛋 白磷 酸化 以及 ｃ ｏ Ｒ Ａ表达 。 ＿ｓ Ｎ ｆ ２ Ｄ Ｇ Ｎ与脊髓继发性损伤 Ｇ ＮＦ有 ７个半胱 氨酸残 基 ， 与其他 神经 营养 因 Ｄ 且 子在空间构像上处于相同位置 ， 即拥有着相似 的功能 ， 并 与半胱氨酸残基有着重要联 系。Ｓ ｎ ｈ ａｄ ｕ等＿＿ 】研究证 实 ， １ 神经保护作用不 仅依赖 于 Ｇ Ｎ ， 受到还 原型 谷胱甘 Ｄ Ｆ还 肽 （ Ｓ 的影 响 ， Ｇ Ｈ） 因为 Ｇ Ｈ缺乏可降低 Ｇ Ｎ Ｓ Ｄ Ｆ的保护作 用 ； Ｄ Ｆ和 Ｇ Ｈ抗氧化剂体 系可保 护神经元 免受 ６羟 Ｇ Ｎ Ｓ 一 多巴胺损伤 ， 大大 降低脊髓 继发性 损伤 所产生 的过氧 化 脂质等对 脊髓 的危 害。Ｃ ｍｅ 等Ｉ 研 究显 示 Ｇ ＮＦ可 ｏ ｓ １ 。 Ｄ 抑制谷氨酸受体 Ｎ 甲基一 ＿ ＿ Ｉ 天冬氨酸 （ ＭＤ ， 而降低 ） Ｎ Ａ）从 其毒性反应 。Ｍｉｕｌ 。研究发 现 ， Ｄ Ｆ还 可利用 自 ｑ ｅ 等 Ｇ Ｎ 身机能诱导酪氨酸 羟化酶 的表达 ， 而大大减 低脊髓 继 从 发性损伤 中生 物化 学机 制 的危 害 ， 如神 经递 质 （ ６ 酚 Ｊ茶 胺、 兴奋性氨基酸 ） 聚集 、 花生 四烯 酸释放 、 自由基 产生 、 前列腺素 产生 、 过氧化 脂 质和 内生 阿 片样 物质 产 生 等 ； Ｇ Ｎ Ｄ Ｆ调节编 码神经钙蛋 白亚基 Ｐ Ｐ Ｒ Ｐ ３ １和 Ｐ Ｐ Ｃ Ｐ ３ Ｂ基 因表达 ， 并抑制钙一 调素依赖性 蛋 白激酶 （ ａ ） ￣ 钙 Ｃ ＭＫ Ｉ 表 Ｉ 达， 从而减少脊髓继 发性损 伤 中钙离子损 伤机制—— 钙 超载 ， 调节细胞内钙离子水平 ， 减少钙离子 内流和 自由基 引起 的损 伤 ， 神 经元 起 到 营养 和 保 护 作 用 。Ｓ ａｍ 对 ｈｒａ 等 报道 显示 ， 脊髓损 伤后 ３ ｎ内局部应用 Ｇ ＮＦ 有 ０ｍｉ Ｄ ， 助于减缓血脊髓屏障崩解 、 水肿形 成及细胞损伤 ， 减少脊 髓神经细胞凋亡 ， 强运 动功能恢 复 。Ｐ ｄｒｅ 增 ｅｅｓｎ等［ １ 近 期采用细胞外定量实时聚合酶链反应方法 检测大 鼠脊髓 背侧角神经元长 时程 增强 （ Ｔ ） Ｌ Ｐ 效应 ， 首次 证实 Ｌ Ｐ与 Ｔ 脊髓背侧角 白细胞介 素 （ ）１ 、 Ｄ Ｆ及 诱导 型一氧化 Ｉ 一Ｊ Ｇ Ｎ Ｌ ３ 氮合酶（ Ｏ ） ｉ Ｓ 过量表达有关 。 Ｎ ３ Ｇ Ｎ Ｄ Ｆ与脊髓损伤修 复和再生 实验研究神经营养 因子类 （ Ｔ ） Ｎ Ｆ 治疗脊髓损 伤是脊 髓损伤研究的经典领域 ， 最初是将 Ｎ Ｆ直接投放 至损伤 Ｔ 局部 ， 已发展 到重组 基 因及 基 因修 饰治疗 方面 。Ｎ Ｆ 现 Ｔ 半衰期短 ， 活性 易受外界影响 ， 尤其是异种 蛋 白还具免疫 源性 ， 限制 ＮＴ 均 Ｆ的直接使用 。基 因工程 技术的兴起 和 转基因技术的发 展 ， 种 Ｎ Ｆ与基 因载体 、 各 Ｔ 细胞 载体 的 组合应运而生。Ｈ ｍｅ 等 构建出编码人神 经营养 因子 ｉ ｓ （ Ｔ 一 、 经生 长因子 （ Ｇ ） Ｎ ）３神 Ｎ Ｆ 的腺 病毒载 体并将之 体外 转 染至神经 干细胞 株 Ｃ ７ ２ 得到可 分泌 Ｎ － 、 Ｇ １． ， Ｔ ３ Ｎ Ｆ的
・
Hale Waihona Puke ３ ２ ・ ０ 国 际 骨 科 学杂 志
２１ ０ １年 ９月 第 ３ 卷 ２
第 ５期 Ｉｔ ｔｏ ， ｅｔｍｂｒ２ ， ０ １ ｎ Ｏｒｈ ｐ Ｓ ｐｅ ｅ ５ ２ １ ，Ｖｏ．３ ，Ｎｏ ５ Ｊ １ ２ ．
胶质细胞源性神经 营养 因子与脊髓损伤治疗
蒋朝 勇 王静成
摘要
杨建东
脊 髓损 伤 治疗 是 医 学界 的 热 点 和 难 点 ， 传 统 的 大 剂 量 激 素 冲 击 、 术 解 除压 迫 、 后 康 复 从 手 术
锻 炼 等 到 干 细 胞 移植 、 因 疗 法 等 均 未 取 得 满 意 效 果 。 大 量 研 究 证 实 ， 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子 基 胶 （Ｄ ） Ｇ ＮＦ 有促 进 脊 髓 损 伤修 复 的 作 用 ， 脊髓 损 伤 治疗 带 来 新 方 法 。该 文 就 Ｇ Ｎ 结构 特 性 及 在 脊 髓 损 为 Ｄ Ｆ
关 键词
脊 髓 损 伤 ； 质 细胞 ； 经 营 养 因子 胶 神
Ｄ（Ｉ １． ９ ９ ｊｉｓ ． ６ ３７ ８ ． ０ ． ５ ０ ９ ）：０ ３ ６ ／．ｓｎ １ ７ —０ ３ ２ １ ０ ． ０ １
脊髓损伤是 中枢神经系统严重创伤 ， 致残率很高 ， 由 多 急性创伤等意外事故造成 。脊髓损伤后病理生理学变化包 括组 织病理学 、 细胞 和组 织化学、 血流动力学等方 面的改 变。Ｔｔｒ ａ ｌ总结急性继发性脊髓损 伤机制 ， ｏ１ 分别有血管机 制、 电解质改变机制、 生物化学机制 、 水肿机制和能量代谢 障碍机制 。脊髓损伤包括原发性损伤和继 发性损 伤， 髓 脊 继发 陡损伤是原发性损伤之后 各种 因素引起 的脊髓再 损 伤， 所产生的损害远远超过原发性损伤。因此 ， 如何解决脊 髓继发性损伤和损伤后修复 、 再生等问题 ， 成为脊髓损伤治 疗 的关键 。然而 ， 迄今 尚无 满意 的治疗方 法。 自 Ｌｎ等 ｉ 于 １９ 年报道发现胶质细胞源性神经营养 因子 （ ＿ Ｆ 以 ９３ Ｇ Ｎ ） Ｄ 来， Ｇ Ｎ 对 Ｄ Ｆ的研究报道 越来越多 。动物实验研究表 明 ， ＧＮ Ｄ Ｆ不仅在体 内和体外均有较强 的促进交感神经元 、 感 觉神经元 、 运动神经元存活和神经元轴突再生的作用 ， 而且 对脊髓继发 『损伤也有较大作用。 生
１ Ｇ Ｎ 生物 学 特 性 和 作用 机 制 ＤＦ
ＭＡ Ｋ、 Ｐ 磷脂酶 Ｃ７ ｃ ＭＰ反应元件结合 蛋 白（ Ｒ Ｂ 等 － 、Ａ ｃＥ） 蛋 白磷 酸化 以及 ｃ ｏ Ｒ Ａ表达 。 ＿ｓ Ｎ ｆ ２ Ｄ Ｇ Ｎ与脊髓继发性损伤 Ｇ ＮＦ有 ７个半胱 氨酸残 基 ， 与其他 神经 营养 因 Ｄ 且 子在空间构像上处于相同位置 ， 即拥有着相似 的功能 ， 并 与半胱氨酸残基有着重要联 系。Ｓ ｎ ｈ ａｄ ｕ等＿＿ 】研究证 实 ， １ 神经保护作用不 仅依赖 于 Ｇ Ｎ ， 受到还 原型 谷胱甘 Ｄ Ｆ还 肽 （ Ｓ 的影 响 ， Ｇ Ｈ） 因为 Ｇ Ｈ缺乏可降低 Ｇ Ｎ Ｓ Ｄ Ｆ的保护作 用 ； Ｄ Ｆ和 Ｇ Ｈ抗氧化剂体 系可保 护神经元 免受 ６羟 Ｇ Ｎ Ｓ 一 多巴胺损伤 ， 大大 降低脊髓 继发性 损伤 所产生 的过氧 化 脂质等对 脊髓 的危 害。Ｃ ｍｅ 等Ｉ 研 究显 示 Ｇ ＮＦ可 ｏ ｓ １ 。 Ｄ 抑制谷氨酸受体 Ｎ 甲基一 ＿ ＿ Ｉ 天冬氨酸 （ ＭＤ ， 而降低 ） Ｎ Ａ）从 其毒性反应 。Ｍｉｕｌ 。研究发 现 ， Ｄ Ｆ还 可利用 自 ｑ ｅ 等 Ｇ Ｎ 身机能诱导酪氨酸 羟化酶 的表达 ， 而大大减 低脊髓 继 从 发性损伤 中生 物化 学机 制 的危 害 ， 如神 经递 质 （ ６ 酚 Ｊ茶 胺、 兴奋性氨基酸 ） 聚集 、 花生 四烯 酸释放 、 自由基 产生 、 前列腺素 产生 、 过氧化 脂 质和 内生 阿 片样 物质 产 生 等 ； Ｇ Ｎ Ｄ Ｆ调节编 码神经钙蛋 白亚基 Ｐ Ｐ Ｒ Ｐ ３ １和 Ｐ Ｐ Ｃ Ｐ ３ Ｂ基 因表达 ， 并抑制钙一 调素依赖性 蛋 白激酶 （ ａ ） ￣ 钙 Ｃ ＭＫ Ｉ 表 Ｉ 达， 从而减少脊髓继 发性损 伤 中钙离子损 伤机制—— 钙 超载 ， 调节细胞内钙离子水平 ， 减少钙离子 内流和 自由基 引起 的损 伤 ， 神 经元 起 到 营养 和 保 护 作 用 。Ｓ ａｍ 对 ｈｒａ 等 报道 显示 ， 脊髓损 伤后 ３ ｎ内局部应用 Ｇ ＮＦ 有 ０ｍｉ Ｄ ， 助于减缓血脊髓屏障崩解 、 水肿形 成及细胞损伤 ， 减少脊 髓神经细胞凋亡 ， 强运 动功能恢 复 。Ｐ ｄｒｅ 增 ｅｅｓｎ等［ １ 近 期采用细胞外定量实时聚合酶链反应方法 检测大 鼠脊髓 背侧角神经元长 时程 增强 （ Ｔ ） Ｌ Ｐ 效应 ， 首次 证实 Ｌ Ｐ与 Ｔ 脊髓背侧角 白细胞介 素 （ ）１ 、 Ｄ Ｆ及 诱导 型一氧化 Ｉ 一Ｊ Ｇ Ｎ Ｌ ３ 氮合酶（ Ｏ ） ｉ Ｓ 过量表达有关 。 Ｎ ３ Ｇ Ｎ Ｄ Ｆ与脊髓损伤修 复和再生 实验研究神经营养 因子类 （ Ｔ ） Ｎ Ｆ 治疗脊髓损 伤是脊 髓损伤研究的经典领域 ， 最初是将 Ｎ Ｆ直接投放 至损伤 Ｔ 局部 ， 已发展 到重组 基 因及 基 因修 饰治疗 方面 。Ｎ Ｆ 现 Ｔ 半衰期短 ， 活性 易受外界影响 ， 尤其是异种 蛋 白还具免疫 源性 ， 限制 ＮＴ 均 Ｆ的直接使用 。基 因工程 技术的兴起 和 转基因技术的发 展 ， 种 Ｎ Ｆ与基 因载体 、 各 Ｔ 细胞 载体 的 组合应运而生。Ｈ ｍｅ 等 构建出编码人神 经营养 因子 ｉ ｓ （ Ｔ 一 、 经生 长因子 （ Ｇ ） Ｎ ）３神 Ｎ Ｆ 的腺 病毒载 体并将之 体外 转 染至神经 干细胞 株 Ｃ ７ ２ 得到可 分泌 Ｎ － 、 Ｇ １． ， Ｔ ３ Ｎ Ｆ的
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Hale Waihona Puke ３ ２ ・ ０ 国 际 骨 科 学杂 志
２１ ０ １年 ９月 第 ３ 卷 ２
第 ５期 Ｉｔ ｔｏ ， ｅｔｍｂｒ２ ， ０ １ ｎ Ｏｒｈ ｐ Ｓ ｐｅ ｅ ５ ２ １ ，Ｖｏ．３ ，Ｎｏ ５ Ｊ １ ２ ．
胶质细胞源性神经 营养 因子与脊髓损伤治疗
蒋朝 勇 王静成
摘要
杨建东
脊 髓损 伤 治疗 是 医 学界 的 热 点 和 难 点 ， 传 统 的 大 剂 量 激 素 冲 击 、 术 解 除压 迫 、 后 康 复 从 手 术
锻 炼 等 到 干 细 胞 移植 、 因 疗 法 等 均 未 取 得 满 意 效 果 。 大 量 研 究 证 实 ， 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子 基 胶 （Ｄ ） Ｇ ＮＦ 有促 进 脊 髓 损 伤修 复 的 作 用 ， 脊髓 损 伤 治疗 带 来 新 方 法 。该 文 就 Ｇ Ｎ 结构 特 性 及 在 脊 髓 损 为 Ｄ Ｆ
