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药物剂量调整的药效和药代动力学联合模型药物剂量调整是临床药学中的一个重要问题，它涉及到药物的治疗效果及用药的安全性。
为了更好地指导剂量调整，药效和药代动力学联合模型应用于临床实践中，以准确预测药效并确定合理的剂量。
本文将探讨药效和药代动力学联合模型的原理及其重要性。
一、药物剂量调整的背景和意义随着个体化医疗的迅速发展，药物剂量调整成为了现代临床药学的一个重要课题。
不同患者对药物的反应存在差异，不同药物的药代动力学特征也各不相同。
合理的剂量调整可以提高治疗效果，减少药物的不良反应，降低患者的病情恶化和死亡率。
二、药效和药代动力学的基本概念1. 药效：药物的药效是指在特定剂量下，药物产生的期望的治疗效果。
药效受到药物本身特性以及患者个体差异的影响。
2. 药代动力学：药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药代动力学参数包括药物的清除率、生物利用度等。
三、药效和药代动力学联合模型的原理药效和药代动力学联合模型是将药效和药代动力学参数融合在一起，通过数学模型来解释药物剂量与药效之间的关系，从而实现个体化药物治疗的目的。
1. 药效模型：药效模型是通过定量分析药物与药效之间的关系，建立数学模型描述和预测药物的治疗效果。
常用的药效模型包括E max模型和药效-血药浓度模型。
2. 药代动力学模型：药代动力学模型用于描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
常用的药代动力学模型包括一室模型、二室模型和非线性模型等。
3. 联合模型：药效和药代动力学联合模型将药效模型和药代动力学模型结合在一起，提供了一种综合分析药物剂量调整的方法。
通过联合模型，可以根据患者的药代动力学参数预测药物的药效，从而指导剂量的调整。
四、药效和药代动力学联合模型在临床中的应用1. 个体化剂量调整：药效和药代动力学联合模型可以根据每个患者的特点和生理参数来确定最佳的药物剂量，提高治疗效果。
2. 药物疗效评估：药效和药代动力学联合模型可以预测药物的疗效，并评估不同剂量对疗效的影响，为临床决策提供参考。
药代动力学复习重点药分六班柳晓泉老师讲课部分（第一、三、四、九、十二章):第一章、概述药物的体内过程:AＤＭE，即药物的吸收、分布、代谢和排泄。
药物代谢动力学:定量研究药物（包括外来物质)在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。
第三章、药物的代谢研究一、药物的代谢部位和代谢酶1、肝脏为药物的主要代谢部位，含有许多Ⅰ相代谢酶及Ⅱ相代谢酶；此外许多肝外组织(小肠、肺、肾等）也参与了药物的代谢。
Ⅰ相代谢酶主要是氧化、还原、水解；Ⅱ相代谢酶主要是结合酶或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。
2、最重要的代谢酶——Ｐ450酶，其生物学特性:（重要、４3页）１)P４５0酶是一个多功能的酶系:可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；２)P450酶对底物的结构特异性不强:可代谢各种类型化学结构的底物；３)P４50酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4)P450酶具有多型性，是一个超级大家族:5）P４50酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。
多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。
３、EＭS：强代谢型4、PＭS：弱代谢型5、人肝微粒体中参与药物代谢的P４50酶类型:CYP1Ａ、CYＰ２C、CYP2D、CＹＰ2E、ＣYP ３Ａ二、影响药物代谢的因素:1、代谢相互作用；２、种属差异性;３、年龄和性别的差异;4、遗传变异;5、病理状态。
第四章、经典房室模型理论一、房室模型及其基本原理1、房室模型中的房室划分依据:依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的,只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳成为一个房室。
(可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型)2、药动学参数（主要出现在名解中，可用文字或公式回答,69页,同时掌握这些参数的意义)1）名词解释:药峰时间、药峰浓度、表观分布容积、消除速率常数、消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度、绝对生物利用度、相对生物利用度、清除率。
药物代谢动力学与药效学的研究进展药物代谢动力学和药效学是药物研究重要的两个方面，也是现代医学的基础。
本文将介绍药物代谢动力学和药效学的定义、研究进展、应用和未来发展方向。
一、药物代谢动力学的研究进展药物代谢动力学是研究药物在人体中的消除过程的学科，主要涉及药物吸收、分布、代谢和排泄等方面。
研究该领域的目的是为了了解药物的代谢动力学特征、优化药物治疗方案、降低药物治疗的毒副作用等。
随着现代分子生物学技术的发展，药物代谢动力学的研究也得到了极大的提高。
药物评价体系的建立，药物靶点、受体及其下游信号通路等分子生物学领域的发现，生物化学、分子细胞学等学科的发展，对药物代谢动力学研究都提供了技术和理论基础。
目前的药物代谢动力学研究主要包括以下几个方面：（一）药物代谢酶和药物的相互作用药物代谢酶是人体中参与药物代谢最为关键的蛋白质。
药物代谢酶与药物的相互作用，是研究药物代谢动力学的重点内容之一。
药物代谢酶包括细胞色素P450系列酶、甲氧基化酶、葡萄糖醛酸转移酶等。
近年来，通过生物信息学方法的开发，越来越多的酶与药物之间的相互作用得到了发现，为新药开发提供了技术支持。
（二）药物代谢酶与药物的药代动力学模型药物代谢酶与药物的药代动力学模型是研究药物代谢动力学最重要的模拟工具之一。
其中，基于药物代谢酶的药代动力学模型已经得到了广泛应用。
药物代谢酶的数量和活性可通过拟合药物剂量与体内药物浓度关系得到，进而用于研究药物的代谢及消除特性。
（三）药物代谢异常与个体化用药药物代谢异常是指由于药物代谢酶的基因缺陷或酶活性变化等导致的药物代谢变化。
药物代谢异常的个体化差异可引起药物的毒副作用和药效差异，严重时可能导致个体化用药失败。
因此，药物代谢异常的研究和检测工作已经启动，并逐步转化为临床诊断和治疗工作的一部分。
二、药效学的研究进展药效学是研究药物在人体内的产生效应的学科。
它涉及药物在生理机制、药理学、生化学、分子生物学等各方面的作用，主要用于评估药物对某一疾病的治疗作用和不良反应等。
药代动⼒学和药效学结合模型的研究进展进⼀步说明I L215对于维持记忆性C D8T细胞的⾃⾝稳定是必不可少的。
记忆性C D8T细胞对I L215的依赖性可通过过表达IL27来克服,这些发现强有⼒地⽀持合⽤I L27和I L215等细胞因⼦对接种疫苗有益,可通过记忆池细胞的增殖⽽增强疫苗的免疫潜⼒。
5 初次2加强的接种策略迄今为⽌,预防接种仍以单⼀或重复应⽤⼀种疫苗为主。
近来发现,⼀种包括初次接种和⽤不同免疫原加强接种的新型⽅法,可产⽣⾼⽔平的细胞介导的免疫反应(C MI)。
对⼀些新的介质释放系统,如质粒DNA,重组修饰的Ankara病毒(MVA)或表达相同抗原的复制不完全的腺病毒(Ad5)诱导免疫反应的能⼒进⾏⽐较,结果显⽰,虽然这些介质能够诱导很强的C MI和⾼⽔平的抗体反应,但它们对于致病性强的病原微⽣物的侵袭不能产⽣⾜够的保护性作⽤。
与接种相同介质的⾮联合免疫⽅案相⽐,连续接种DNA 疫苗和编码相似异种抗原的减毒痘病毒,可诱导出很强的免疫反应。
对⼩⿏初次接种表达疟原⾍环孢⼦蛋⽩的复制缺陷腺病毒,再⽤表达相同抗原的重组减毒⽜痘病毒进⾏加强,可获得对疟疾长期、持续的保护效应。
该保护效应与C D4和C D8T细胞的数量增加有关。
⽽在表达多种免疫缺陷蛋⽩的DNA和MVA的试验模型中,⾸次接种DNA,其后⽤重组MVA加强可预防致病性强的免疫缺陷病毒对恒河猴的感染。
这种异种的初次2加强免疫可产⽣⾼效的病毒特异性T细胞,并在加强7个⽉后有效控制病毒的直肠内侵袭。
在⽐较表达SI V2gag蛋⽩的重组介质的研究中,⼤部分有效的反应是由Ad5诱导的,该介质可单独使⽤或在DNA 初次接种后作为加强剂。
值得⼀提的是,初次2加强接种策略要求⾸次以DNA接种,其后⽤减毒病毒加强,如免疫顺序相反,则接种效果⼤为减弱。
⽬前,基于该策略的临床试验已经开始。
6 结语近10年来,关于微⽣物与免疫系统相互作⽤的研究,以及基因测序和分⼦⽣物学新技术的发展取得了令⼈注⽬的成就,从⽽为迅速开发疫苗以预防感染性疾病奠定了基础。
第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）来监测药物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度，因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂，其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无法解释的现象，如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
针对上述问题Sheiner等人于1979年首次提出了药动学和药效学结合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现象。
1.代谢分数fm：药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。
第二章药物体内转运1. 药物肠跨膜转运机制：药物通过不搅动水层；药物通过肠上皮；药物透过细胞间隙；药物通过淋巴吸收。
2. 血浆蛋白：白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于：油/水分配系数4. 血脑屏障的特点：脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。
5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。
6. 肝肠循环：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物，经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收。
一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量2. 孔道转运特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关3. 特殊转运包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性4. 其他转运方式包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物二、影响药物吸收的因素有哪些①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。
缺点：①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。
2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。
08级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的比值。
c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的比值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡首次给药剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
5.非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。
6.非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。
如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。
存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。
8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。
11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。
12.MAT：mean absorption time即平均吸收时间。
公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-c ssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。
药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
08级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的比值。
c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的比值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡首次给药剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
5.非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。
6.非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。
如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。
存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。
8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。
11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。
12.MAT：mean absorption time即平均吸收时间。
公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-c ssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。
药物的药物动力学与药效动力学模型药物动力学与药效动力学是药理学中的两个重要分支，它们研究了药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，以及药物对机体产生的药效。
药物动力学主要关注药物在体内的浓度变化，而药效动力学则研究药物与机体的相互作用及药物引起的生理和生化效应。
在临床实践和新药研发中，了解药物的药物动力学与药效动力学模型对于合理使用药物、探索药物作用机制具有重要意义。
一、药物动力学模型药物动力学模型是用来描述药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等参数的数学模型。
常见的药物动力学模型包括一室模型、二室模型和多室模型。
1. 一室模型一室模型也称为单室模型，是一种简化的描述药物在体内分布与排泄过程的模型。
该模型假设药物在体内的吸收与分布迅速，且没有明显的组织与脏器差异，药物浓度均匀分布在体内的一个“室”内。
一室模型的数学表达式为C(t)=C(0) * e^(-kt)，其中C(t)表示药物在体内的浓度随时间的变化，C(0)为给药后初始浓度，k为消除速率常数，t为时间。
2. 二室模型二室模型假设药物在体内存在两个室间的分布，通常将中枢室和周围室作为独立的两个室。
药物在吸收后会先经过中枢室，然后再由中枢室到达周围室。
二室模型的数学表达式为C(t)=C(1) * e^(-αt) + C(2) * e^(-βt)，其中C(t)表示药物在体内的浓度随时间的变化，C(1)和C(2)分别为中枢室和周围室的浓度，α和β分别为各室的消除速率常数，t为时间。
3. 多室模型多室模型进一步推广了药物动力学模型的复杂性，考虑了更多组织与脏器间的动力学差异。
多室模型的数学表达式可根据实际情况进行灵活调整，常见的包括三室模型、四室模型等。
二、药效动力学模型药效动力学模型描述了药物与目标生物体的相互作用和药物引起的生理、生化效应。
根据药效学的特点，药效动力学模型通常可以分为非线性模型和线性模型两类。
1. 非线性模型非线性模型一般用于描述药物对受体的作用和药物剂量与效应之间的非线性关系。
药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
针对上述问题 Sheiner 等人于 1979年首次提出了药动学和药效学结合模型,并成功地运用这一模型解释了上述的现象。
药动学和药效力学结合模型(简称 PK-PD模型),借助传统的药动学和药效学模型,通过效应室将两者有机- 198 - 的结合起来,通过药动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之间的内在联系,即药动学和药效学之间必然的内在联系,这将有助于我们了解药物在体内作用部位的动力学特征,推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度,并可定量地反应其与效应的关系,给出药物在体内的药效学参数,通过这些参数进一步了解药物的效应在体内动态变化的规律性,这可使我们认识到药物在体内的药动学和药效学过程的综合特性。
第二节药效学模型一.药效指标的选择给予机体一定剂量的药物后,药物可分布到全身各组织中,并与相应的作用部位结合,昀终产生药理效应。
大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的,这种作用类型的主要特点有三:其一,一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应;其二,一旦药物从作用部位消除,其所产生相应的药理效应也随之消失;其三,药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。
一般在药效学和药动学结合研究中所研究的药物效应是直接和可逆的,因此所选择的效应指标应具有上述的三个特点,此外所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点,如给药前后的血压变化、心率变化、心脏电生理变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。
这样便于定量地研究药物在体内的效应动力学过程,阐明其效应在体内的动态变化规律性。
二.血药浓度-效应曲线的类型Paalzow 等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现,在体内血药浓度-效应曲线大致可分为三种类型:1.血药浓度-效应的 S形曲线血药浓度-效应曲线呈 S形曲线,其形状与体外的量-效曲线的形状基本一致,给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系,这表明效应室就在血液室,如图 9-1所示。
- 199 -80% E20% EConcentration图 9-1血药浓度-效应的 S形曲线2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线(counterclockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的逆时针滞后环,如图 9-2所Concentration图 9-2 血药浓度-效应的逆时针滞后曲线示。
图中箭头表示时间的走向,从曲线可以看出,给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系,效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,这表明效应室不在血液室,因而出现效应滞后于血药浓度的现象。
3.血药浓度-效应的顺时针曲线(clockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的顺时针环,如图 9-3 所示。
图中箭头表示时间的走向,从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应也Concentration- 200 -EffectEffectEffect 图 9-3血药浓度-效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系,与血药浓度上升期相比,下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱,这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性。
三.药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础上建立的,主要研究作用部位的药物浓度与效应之间的关系,但在体内一般无法直接测得作用部位的药物浓度,因而传统的药效学模型无法直接用于体内药效动力学研究。
但可利用作用部位的药物浓度与血药浓度的内在联系,间接地建立血药浓度与效应的关系,这样就可以借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。
目前常用的药效学模型主要有以下几种:1.线性模型(linear model)如药物的效应与浓度之间呈直线关系,则可用线性模型来描述两者之间的关系,其表达式为:ESC+E (9-1)0上式中E为效应强度,C为药物浓度,S为直线斜率,E 为给药前的基础效应,如无基础效应, E 可以从方程中删去,此模型的参数可以通过简单的线性回归求得,它能预报给药前的基础效应是否为零,但不能预报药物的昀大效应。
2.对数线性模型lg-linear model它是线性模型的另一种形式,其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系: ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中 I 为无生理意义的一种经验的常数,该模型昀大优点在于能够预报昀大效应的 20%~80%之间的药物效应强度,但不能预报药物的基础效应和昀大效应,因此上述两种模型应用于药效动力学时存在明显的局限性,主要适合于药物的效应在其昀大效应的 20%~80%之间时的药效动力学研究。
3.E 模型E modelE 模型是一种常用的模型,其特点是可预报昀大效应:E CE (9-4)EC + C50- 201 -式中 E 为药物产生的昀大效应, EC 为产生 50%昀大效应时的药物浓度。
此模50型适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形,如图 9-4所示。
Concentration图 9-4 E 浓度-效应曲线4.S形E 模型(sigmoid E model)Hill 模型是一种昀为常用的模型,其特点是可预报昀大效应:sE CE (9-5)s sEC + C50式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数,当s1 时,简化为E 模型;当s小于1时,曲线较为平坦;当s大于 1 时,曲线变陡,且更趋向S形,同时昀大效应增大。
药物效应随浓度呈S形曲线,如图 9-5所示。
E50% EECConcentration50 图9-5 S形 E 浓度-效应曲线第三节药动学与药效学结合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)- 202 -EffectEffect一.药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现,血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,即效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值(如狄高辛的血药浓度峰值和效应峰值相差可达几小时),若以效应对浓度作图可得到一条逆时针环曲线,而非一条抛物线或 S形曲线,这一现象在静注给药时尤为明显,这就提示我们血药浓度的经时过程和药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。
根据这一现象,Sheiner 等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程,这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之一。
Sheiner 等人在传统的房室模型中引入一个效应室,作为药动学和药效学的桥梁,把经典的药动学模型和药效学模型有机地结合起来,建立了药动学和药效学结合模型,简称 PK-PD 模型,其图 9-6所示。
图 9-6药动学和药效学结合模型示意图假设效应室E以一级过程与中央室相联接,药物按一级过程由中央室向效应室转运,其转运速率常数为k ,X 和X 分别为中央室和效应室的药量,k 为药eo1e 1 e物从效应室消除的一级速率常数,V 和V 分别为中央室和效应室的分布容积。
因1 e为体外的药效试验表明仅需很微量的药物就足以产生足够强度的药理效应,此外药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用,因此假设效应室与中央室相连可以理解的。
基于上述的原因Sheiner进一步提出与中央室的药量相比效应室中的药量甚微,故由效应室转运回中央室的药量可以忽略不计。
另外当药物在体内达到动态平衡时由中央室向效应室的清除率应等于由效应室向外的清除率,可用下- 203 -式表示:K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效应室的归属在 PK-PD 模型中效应室的归属是一个关键问题,因为它是联结 PK 模型和PD模型的桥梁,PK 与 PD的转换是通过效应室而实现的,它的归属直接关系到PK-PD 模型的解析的正确与否。
因此在进行 PK-PD 模型时首先要确定效应室归属。
目前判别效应室的归属大致有以下几种方法:1.Wagner 法Wagner 法的理论基础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量的变化应是平行的关系。
其方法就是分别将各室内药量的经时变化规律与效应的经时变化规律进行比较,以两者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。
如效应的经时变化与某一室内药量的变化是平行的,则说明其效应室就在该室之中。
2.Gibaldi法Gibaldi 法的理论基础是药物所产生的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系。
该法是通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需的药量是否相同来判别效应室的归属。
若为效应室则产生相同的效应所需的药量应是相同的,与给药剂量无关;若产生相同的效应所需的药量是不同的,则说明该室不是效应室。
3.Paalzow法Paalzow 法是通过作图的方法来确定效应室的归属。
