浅谈强制降解试验

破坏性试验(也称为强制降解试验)破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。

每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用0.1mol/L－1mol/L 盐酸或硫酸；碱降解采用0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。

以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。

破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。

药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降解产物的理化性质，选择不同的色谱方法（HPLC、GC、TLC）或检测器，有时可采用不同分离机理的色谱系统。

下面以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题：1、在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解。

虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。

对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。

应采用有效的方法对降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法的有效性。

对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为0.10%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为0.05%。

发布日期20060311栏目化药药物评价>>化药质量控制标题浅谈强制降解试验作者黄晓龙部门正文内容审评四部黄晓龙摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。

关键词：强制降解试验目的考察项目试验条件强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。

一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。

例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。

其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。

对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。

所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。

对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。

此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。

并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。

故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。

经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。

国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。

破坏性试验，也称为强制降解试验（stressing test），它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。

每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用L－1mol/L盐酸或硫酸；碱降解采用L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适的过氧化氢溶液。

以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度的10℃，如50℃、60℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液的降解，或者考虑在不同的pH值条件下的降解；光照试验条件可采用4500LX。

破坏性试验的具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物的特点，选择合适的条件，使药物有一定量的降解，并对可能的降解途径和降解机制进行分析，保证实验的意义。

药物经强力破坏产生的降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降解产物的理化性质，选择不同的色谱方法（HPLC、GC、TLC）或检测器，有时可采用不同分离机理的色谱系统。

下面以HPLC法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时的关注点和存在的问题：1、在选定的破坏条件下，药物应有一定量的降解。

虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适的条件，如提高酸、碱、氧化的浓度或者通过加热等，使药物降解。

对于采用HPLC法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解10%左右。

应采用有效的方法对降解产物进行检测，关注测定的回收量，通常应达到90%左右，证明检测方法的有效性。

对于破坏性试验时降解量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验的具体杂质数据，参考ICH对新原料药中杂质的规定（每日服用最大剂量不超过2克时，鉴定阈值为%；每日服用最大剂量超过2克时，鉴定阈值为%。

不合理的强制降解实验近年来，科学界对于环境保护和可持续发展的重要性有了更深刻的认识。

然而，令人担忧的是，一些不合理的强制降解实验正在进行，给生态环境带来了严重的破坏。

本文将探讨这些实验的问题，并呼吁采取措施来阻止这种不负责任的行为。

不合理的强制降解实验往往忽视了生态系统的复杂性和脆弱性。

生态系统是一个相互依存、相互作用的系统，其中的每个组成部分都发挥着重要的作用。

然而，一些实验将生态系统简化为几个因素，忽略了其他重要的环境因素，导致实验结果的不准确性和不可靠性。

这些实验往往缺乏科学的依据和合理的设计。

科学研究应该建立在充分的理论基础上，并遵循科学方法的原则。

然而，一些实验仅仅是凭主观判断和个人意愿进行，缺乏科学的严谨性和可重复性。

这种不合理的实验设计不仅浪费了宝贵的资源，还可能导致错误的结论和误导他人。

不合理的强制降解实验往往忽视了伦理和道德的考量。

生态环境是我们赖以生存的基础，我们有责任保护和维护它的完整性。

然而，一些实验将生态环境当作实验场地，对其进行强制性的破坏，这是对生态环境的不尊重和不负责任的表现。

我们应该意识到，保护环境是我们每个人的责任，不能为了一己私利而损害整个生态系统的健康。

为了解决这些问题，我们需要采取一系列的措施。

首先，科学界应加强对不合理实验的监管和评估，确保实验的合理性和科学性。

其次，政府和相关部门应加强对环境保护的法律法规的制定和执行，对违规行为进行严厉的处罚。

此外，公众应加强环境保护意识，积极参与到环境保护行动中来，共同守护我们的家园。

不合理的强制降解实验给生态环境带来了严重的破坏，需要引起我们的高度关注和重视。

我们应该认识到生态环境的重要性，采取行动来保护和维护它的完整性。

只有通过科学的研究和合理的实践，我们才能实现可持续发展的目标，为子孙后代留下一个美好的家园。

让我们共同努力，为环境保护贡献自己的一份力量。

FDA关于ANDA强制降解试验的观点2016-02-15HPC药闻药事风险管理谢大侠强制降解试验为方法学验证中的重要内容，为了解国外对强制降解试验的要求，根据Pharmaceutical Technology 第36卷5期中“FDA Perspectives: Scientific Considerations of Forced Degradation Studies in ANDA Submissions”一文（发布时间为2012年5月2日，作者为Ragine Maheswaran），对FDA关于强制降解试验的相关要求进行了翻译整理，具体内容如下：一、强制降解试验简介强制降解试验也称破坏性试验，其试验目的明确。

强制降解试验可预测原料药的稳定性或影响制剂的纯度、有效性和安全性的因素。

了解不同破坏条件下药物的降解产物和降解途径是非常必要的。

强制降解试验可以为分析方法的建立、说明书的制定和处方设计的确定等提供有益的参考。

样品破坏的程度取决于药物本身的性质和产品的剂型。

ICH Q1B为光稳定性试验提出了一些建议，在ICH稳定性指导原则和验证指南中，没有可以参考的关于其他降解条件的建议，对于氧化和水解降解研究也仅有有限的信息。

原料药与辅料分析方面的药物专著可以为不同原料药的各降解条件提供参考。

二、仿制药强制降解试验研究存在的问题仿制药申请时提供的强制降解试验研究数据不完整是申报的一大缺陷。

美国仿制药申报常见缺陷解读（CMC部分）已经出版，常见的一些例子说明，强制降解试验的缺陷包括以下几个方面：1.原料药在各破坏条件下均不产生降解。

请重复破坏试验以获得足够的降解产物,若没有产生降解,请提供依据。

2.破坏条件过于剧烈，导致大部分药物均被降解。

请用温和的破坏条件或减少样品暴露时间以产生相关的降解产物。

3.请注意即使你已经用含量测定的方法对破坏的样品进行了检测，为了验证有关物质的检测方法具有稳定性指示功能，破坏的样品也应用有关物质的方法进行测定。

之阳早格格创做损害性考查，也称为强造落解考查（stressing test），它是正在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、下温、光照等，引起药物的落解，通过对付落解产品的测定，考证检测要领的可止性，分解药物大概的落解道路战落解体造.每项损害性考查常常包罗以下真量：酸落解普遍采与0.1mol/L－1mol/L盐酸大概硫酸；碱落解采与0.1mol/L－1mol/L的氢氧化钠溶液；氧化落解采与符合的过氧化氢溶液.以上三种考查，为了加快反应大概者普及落解强度，需要时不妨加热大概普及浓度；下温考查常常温度下于加速考查温度的10℃，如50℃、60℃等，对付于本料药偶尔需思量火溶液大概混悬液的落解，大概者思量正在分歧的pH值条件下的落解；光照考查条件可采与4500LX.损害性考查的简直条件，与简直药物稀切相闭，需分散简直药物的个性，采用符合的条件，使药物有一定量的落解，并对付大概的落解道路战落解体造举止分解，包管真验的意思.药物经强力损害爆收的落解产品常常采与色谱法测定，需分散药物战大概落解产品的理化本量，采用分歧的色谱要领（HPLC、GC、TLC）大概检测器，偶尔可采与分歧分散机理的色谱系统.底下以HPLC法分解落解产品为例，道明正在举止损害性考查时的闭注面战存留的问题：1、正在选定的损害条件下，药物应有一定量的落解.虽然不是每一种损害性条件皆使药物爆收落解产品，但是普遍情况下，很罕见一种化合物对付每一种损害性考查条件皆宁静，果此，不妨通过考查，采用符合的条件，如普及酸、碱、氧化的浓度大概者通过加热等，使药物落解.对付于采与HPLC法测定落解产品时，以主身分估计，普遍落解10%安排.应采与灵验的要领对付落解产品举止检测，闭注测定的回支量，常常应达到90%安排，道明检测要领的灵验性.对付于损害性考查时落解量较大的落解产品，修议分散宁静性钻研中加速考查战少久考查的简直杂量数据，参照ICH对付新本料药中杂量的确定（每日服用最大剂量不超出2克时，审定阈值为0.10%；每日服用最大剂量超出2克时，审定阈值为0.05%.），需要时举止定性分解，并动做已知杂量，根据仄安性数据，采与已知杂量对付照，决定合理的极限，订进品量尺度.不克不迭采与已知杂量举止对付照时，可通过测定落解产品、主身分正在测定波少处的吸支系数，分解二者的好别.若二者吸支系数出进较大时，修议采与赞同果子矫正后举止灵验统造；如果二者吸支系数出进较小，修议采与自己对付照法大概峰里积归一化法举止灵验统造.药物举止损害性考查时常常落解为小分子物量，但是也有爆收散合，产死散合物，如β－内酰胺类抗菌药物，正在下温大概下干时有大概爆收散合物，故应采与灵验要领举止检测.正在那圆里存留的主要问题是：（1）主药真足落解，无法对付落解产品举止灵验检测；（2）由于采用的落解条件强度不敷，使药物已能落解，而误认为药物宁静；（3）不克不迭采用符合测定要领，测定落解产品，使主身分落解后测定的回支量偏偏矮；（4）已思量损害性考查时爆收的散合物；（5）采用的色谱震动相分歧适，正在图谱中有搞扰峰.2、分散度与峰杂度分解损害性考查爆收的落解产品的个数比较多，采与HPLC法测定时，需思量主身分与落解产品之间、落解产品相互之间的分散度，包管落解产品峰与主峰、落解产品峰之间有良佳的分散度.其余，对付于本料药，分散度切合央供也应试虑到主药与起初本料、各合成中间体是可有良佳的分散度；对付于造剂，应注意辅料、辅料落解产品的搞扰.色谱条件的决定常常以最易分散的二个落解产品大概落解产品与主身分之间的分散度切合央供动做依据之一.基于落解产品检测时对付分散度央供下，故推荐色谱分解时采与梯度洗脱，以灵验分散落解产品.与分散度稀切相闭的是峰杂度分解.检测峰杂度常常采与二级管阵列检测器大概者液量连用技能分解测定各色谱峰的杂度，道明正在主峰中、各落解产品峰中有不包罗其余峰.简朴天通过瞅察峰形推断峰的杂度不道服力.对付于革新药物的损害性考查去道，峰杂度分解非常要害，一是不妨相识落解产品的个性；二是不妨灵验天检出战统造杂量.存留的主要问题是：（1）主峰上出现明隐的落解产品峰，测定要领不可止；（2）已对付峰杂度举止灵验分解，那是一种罕睹局里，正在此情况下无法推断主峰中是可包罗着落解产品峰；（3）对付于造剂，已思量辅料落解对付测定截止的搞扰.3、检测敏捷度的思量对付损害性考查爆收的落解产品，常常思量采与改变测定波少，去分解战检测落解产品峰个数战含量，决定合理的检测条件战要领.那也是测定波少决定的要害依据之一.需要时可采与分歧机理的色谱系统检测落解产品.准则上道，所采用的杂量检测要领应能测定损害性考查中药物的每个落解产品（而且也思量到起初本料、每个合成中间体的检出），进而达到对付落解产品的统造，共时惟有那样，才搞包管有符合的回支量.暂时正在审评中创造存留的主要问题是仅提供主身分的检测限，以主身分的检测限动做测定波少决定的依据，而轻视对付部分落解产品（包罗起初本料战中间体）的检出，最后体当前落解的回支量达不到一定的央供，仅有药物落解，不落解产品检出.充分认识损害性考查正在杂量检测要领修坐中的要害意思，修坐科教合理的杂量检测要领，对付于包管临床用药仄安起着要害效率.强造落解考查是指将本料药大概造剂置于比较剧烈的考查条件下，观察其宁静性的一系列考查.普遍而止，该考查的手段主要有以下二圆里：一是通过观察药品正在一系列剧烈条件下的宁静性，相识该药品内正在的宁静个性及其落解道路与落解产品.比圆，通过下温落解考查，不妨相识所观察的药品正在下温条件下是可宁静；如果不宁静，大概正在何种条件下不宁静，该药品又是通过何种落解道路得到何种落解产品.其二，那些考查也能正在一定程度上对付有闭物量分解要领用于查看落解产品的博属性举止考证.对付于革新药，由于对付其各圆里的本量均不敷相识，果此，通过安排比较完备的强造落解考查，不妨比较周到天相识其宁静个性，进而为造剂处圆、工艺的安排，以及产品储藏条件的决定等提供有益的参照.所以对付于革新药而止，通过强造落解考查去相识药物的宁静个性便隐得尤为要害.对付于仿造药而止，如果已有充分的文件资料对付该药物的宁静个性及其落解道路与落解产品举止比较周到的叙述，则不需要再通过强造落解考查去沉复相识那些背景知识.此时，强造落解考查的手段主要便是为了考证落解产品分解要领的博属性.而且，由于海内正在举止有闭物量钻研时，普遍分歧过失各有闭物量举止定性钻研，也无相映的杂量对付照品，所以正在对付有闭物量的分解要领举止考证时，很易用杂量对付照品对付要领的博属性、检测限等举止考证.故动做对付有闭物量分解要领考证的一种补充，海内正在造定相闭指挥准则时，央供对付本料药及造剂举止需要的强造落解考查，以观察分解要领的稳当性.根据强造落解考查的手段，该项考查普遍应试察药品正在酸、碱、下温、强光、氧化等果素效率下的宁静性.对付固体状态的本料药而止，普遍还需分别观察该本料药正在固体战溶液状态下的宁静性.其余，为周到相识该药品的宁静个性及其落解道路，还可根据情况举止以上果素概括存留时的强造落解考查，比圆，不妨观察样品溶液分别正在中性、酸性大概碱性条件下对付下温大概强光的宁静性等.正在安排各名手段简直考查条件时，应分散该药的剂型、工艺条件等举止概括思量，只消达到了强造落解考查的手段，所选的考查条件便是合理的.由于各药品的化教结构、剂型、工艺条件等各有分歧，很易提出一个统一的考查条件，底下所介绍的各落解考查的条件仅供大家正在钻研中参照：1．酸落解考查普遍采用0.1N的盐酸，正在室温大概加热条件下举止观察.酸液的浓度、观察的温度与时间均可根据简直品种，正在前期预考查的前提上机动决定.2．碱落解考查普遍采用0.1N的氢氧化钠溶液，正在室温大概加热条件下举止观察.碱液的浓度、观察的温度与时间均可根据简直品种，正在前期预考查的前提上机动决定.3．下温落解考查可分别正在固体战溶液状态下举止观察，简直的观察温度与时间均可根据简直品种，正在前期预考查的前提上机动决定.比圆，可分别正在60、80℃观察30天，大概正在130℃观察8小时.4．光落解考查可分别正在固体战溶液状态下举止观察，简直的光强度与观察时间可根据简直品种，正在前期考查的前提上机动决定.比圆，可依照ICH的Q1B指挥准则举止2个循环的观察：先经一百二十万勒克斯（Lx）×小时的热黑荧光灯映照，再经200瓦小时/仄圆米的紫中荧光灯映照.5．氧化落解考查主要正在溶液状态下举止观察，氧化剂可采与鼓战的氧气大概分歧浓度的单氧火，分别正在室温大概加热条件下举止观察.正在以上考查中断后，应根据考查的手段与截止，归纳得出精确的论断：药品正在百般条件下的宁静个性、落解道路与落解产品，有闭物量分解要领是可可用于查看落解产品等.。

强制降解研究这是一个相当偏门的主题。

但是，这个主题，是很多“无效OOS”（QC原因导致的OOS）和QC偏差的根源。

阅读这篇文章，需要约10分钟的时间。

时间比较少，或者觉得技术性太强的，可以跳过第4部分。

1 为什么做强制降解研究？方法开发阶段，需要做强制降解研究，考察方法的稳定性指示性。

要考察方法的稳定性指示性，最好的样品，是接近有效期的样品。

比如，产品的有效期预期是5年，那么5年左右的样品，已经包含有各种降解杂质。

可是，研发阶段，哪有5年的样品？我们可没有哆啦A梦的时空门。

于是，强制降解研究应运而生，其目的是产生模拟样品。

2 强制降解研究的基本假设每一种降解物，都来自某种降解途径。

因此，我们假设，可以模拟降解反应的条件，在短时间内，大量积累降解杂质。

例如，需要认识到，这个假设存在局限性。

因为我们通常模拟的降解条件，只有温度、湿度、酸、碱、氧化、水解。

药品基质中，是否存在其它类型物质，引起其它降解途径？这是完全可能的。

我就遇到过这样的案例：长期稳定性中出现的杂质，在强制降解研究中根本没有出现。

3 方法被不合理地“过度开发”控制强制降解的“度”，非常关键。

降解不足，模拟不出降解杂质，可能导致方法缺乏分离度（专属性，specificity）。

降解过度，会导致需要分离的杂质太多，方法被不合理地“过度开发”：方法的分离能力很强，但是很脆弱（坚固性，robustness），柱子品牌、HPLC品牌、pH、温度、流速，变一点都不行。

我偶尔见到降解不足的案例，但这些案例最后都没有影响方法的稳定性指示性。

这是因为，方法开发过程中还有其它可能纠错的活动，例如，对照药品的检测、加速稳定性研究，等等。

我见到更多的是，强制降解研究过度而导致的方法“过度开发”。

本来可以用等度的方法，最后开发出一个梯度方法；本来可以用比较坚固的梯度条件，最后弄出一个脆弱的梯度条件；本来可以25分钟一针，硬生生被拖到一小时。

过度开发的后果，是检测方法没有分离出什么杂质，还特别容易出问题。

强制降解研究是通过改变生物制剂的各种条件（例如pH、温度、光照、化学试剂（例如，氧化剂、脱酰胺剂等）和机械力（例如震荡等））进行的，以加速化学降解，物理降解或产生不稳定分子。

当前，尚无可用于定义如何对生物药物进行强制降解研究的行业指南。

我们今天所介绍的内容仅提供有用的一般定义，一般性评论以及有关降解研究的粗略概念。

由于每个生物制品分子都不相同，因此对于强制降解研究，没有必要针对具体范围或确切条件制定严格的指导原则，并且选择生物药品的应激条件的自由度是固有的。

因此，应根据每个生物制品的具体情况应该仔细选择强制降解的条件。

法规指导文件对强制降解试验的规有以下期望： 1、生物制品制造商应提供该产品的稳定性试验指示资料，以确保该产品在稳定性条件下可以检测的到产品特性，纯度和生物效力等指标的稳定性变化数据。

2、强制降解试验研究的结果是提供给监管机构的申报信息的组成部分。

此外，将生物药物暴露于强制降解条件下的研究，对于确定是否意外暴露于其他所涉及的强制降解之外的条件下（例如在运输过程中）是否会产生生物制品分子的变化，强制降解所设计的试验条件最好尽可能的包含这些条件。

制品的包装压力研究对于评估那些特定测试参数可能是产品稳定性的最适指标也很有用，应在建议的存储条件下进行监测和研究。

强制降解试验的目的强制降解研究的定义是，强制降解试验也称破坏性试验，是分别对原料药、制剂与参比制剂进行强制降解试验，破坏样品的图谱应与空白溶液、空白辅料和未破坏样品的图谱进行对比，其目的是为了了解不同破坏条件下药物的降解产物和降解途径。

强制降解试验可以为分析方法的建立、说明书的制定和处方设计的确定等提供有益的参考。

通过各种应激剂（包括机械应力）在适当程度上故意破坏生物制品分子，以加速生物药物的化学和物理降解以及不稳定性。

强制降解研究可以提供有关特定生物药物可能降解产物的一系列信息。

该信息对于许多目的都是有用的，并且可以帮助建立分子的降解途径和固有稳定性。

强制降解试验研究方案方案起草目录1.研究方案依据 (1)2.研究方案概述 (1)3.试验样品要求 (1)4.实验方法 (1)5.试验条件 (1)6 强制降解试验结果 (2)7.试验结果分析 (3)8.试验结论 (3)9.参考文献 (3)1.研究方案依据依据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《中华人民共和国药典》2015版四部附录中有关的指导原则、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》及FDA、ICH等法规和《舒更葡糖钠API质量标准草案及起草说明》、《舒更葡糖钠API 有关物质分析方法(ELSD)开发方案》《SGMD-A-TM有关物质ELSD分析方法标准操作规程》及相关技术指导原则撰写“舒更葡糖钠原料药强制降解试验研究方案”。

2.研究方案概述强制降解试验是药物方法学验证中专属性的一部分。

专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）存在下，采用的分析方法能正确测定被测物的能力。

而强制降解试验主要是在杂质或降解产物不能获得的情况下，用强光、高温、高湿、酸（碱）水解或者氧化等加速破坏，以研究可能存在的降解产物和降解途径对含量测定和杂质测定的影响，必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检测。

3.试验样品要求用一批在一定规模条件下（如中试样品）生产出来的样品进行强制降解研究，即原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

为加速研究过程，尽快获得原料药的性质，降低风险，为工艺人员及时提供质量研究数据，在有一定纯度的样品产生后、小试工艺稳定、中试规模样品三个阶段均应进行强制降解试验。

其中中试规模样品，必须严格按照本方案进行完整的研究。

4.实验方法根据资料描述，供试品对光照影响不大，而对氧化敏感。

我们应重点观察氧化降解产物。

目前开发的分析方法是使用ELSD进行检测有关物质的，ELSD不能考察峰纯度，可用另一种洗脱方法进行洗脱对比，看是否不同梯度洗脱杂质分离一致，必要时可进行MS进行峰纯度测试。