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2 医疗器械临床试验统计学要求

Log rank P = 0.22
8
6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 Time After Initial Procedure (years)
2.4% 1.7%
No. at risk Resolute Xience V 1140 1152 1134 1150 1098 1104 1072 1083 1044 1051 1005 1021
• OBJECTIVE: To compare PCI with sirolimus-eluting stents and CABG surgery for optimal revascularization of patients with ULMCA stenosis.
N Engl J Med 2011;364:1718-27
* After adjustment for all differences between treatment groups. • More registry patients were white, more educated, more physically active and reported better quality of life.
体重: 17 - 23kg 血压下降: 20 ± 9 mmHg N=6/group
把握度 (power) 分析
计算机模拟举例 -1
•Байду номын сангаас假设

试验组死亡率为 20% (x%) 对照组死亡率为 50% (y%) 试验组和对照组的样本量均为 (n) = 50 重复100 (m) 次试验 (随机抽样) 显著性水平为双侧 0.05 检验方法 = 卡方检验
5-Year Mortality Rates for Randomized and Registry Diabetic Patients Randomized PTCA CABG p Value RR All-cause mortality (%) 34.5 19.4 0.0024 1.87 Cardiac mortality (%) 23.4 8.2 0.0002 3.10 Registry All-cause mortality (%) 14.4 14.9 0.86 1.29* Cardiac mortality (%) 7.5 6.0 0.73 1.41*

临床试验样本量的估算【范本模板】

临床试验样本量的估算样本量的估计涉及诸多参数的确定,最难得到的就是预期的或者已知的效应大小(计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差(计量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较差。

因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。

SFDA的规定主要是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率;统计的计算主要是从power出发，保证有多少把握能做出显著来。

但是中国的国情?有多少厂家愿意多做？建议方案里这么写：从安全性角度出发，按照SFDA××规定，完成100对有效病例，再考虑到脱落原因,再扩大20%，即120对，240例。

或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的有效率分别为65。

0％和42。

9%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到114例（总共228例），这样才能在单侧显著性水平为5％、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效优于对照组。

假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例。

非劣性试验（α=0。

05，β=0.2）时：计数资料：平均有效率(P) 等效标准（δ）N=公式:N=12.365×P（1—P)/δ2计量资料：共同标准差（S）等效标准（δ）N=公式：N=12。

365× (S/δ）2等效性试验（α=0.05,β=0。

2）时：计数资料：平均有效率（P）等效标准（δ)N=公式：N=17。

127×P（1-P）/δ2计量资料：共同标准差（S）等效标准(δ）N=公式：N=17.127×（S/δ）2上述公式的说明：1) 该公式源于郑青山教授发表的文献。

2）N 是每组的估算例数N1=N2，N1 和N2 分别为试验药和参比药的例数;3) P 是平均有效率，4）S 是估计的共同标准差,5) δ 是等效标准。

药物临床试验的生物统计学指导原则

附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。

临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。

临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。

因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。

本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。

本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。

二、临床试验的总体考虑（一）临床研发规划药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。

为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。

所以每个研究药物都应首先考虑其临床研发的总体规划。

创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。

临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。

在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。

临床试验总结报告样本

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究方案编号：71006.04版本：0.2临床试验总结报告2 目录1 封面标题 (1)2 目录 (4)2.1. 表格目录 (7)2.2. 图表目录 (7)3 研究摘要 (8)4 伦理学 (15)5 试验研究人员 (16)10.6数据质量保证 (34)10.7统计处理方案及样本量确定 (34)10.7.1统计及分析计划 (34)10.7.2样本量确定 (35)10.8方案修订 (35)10.9期中分析 (36)11研究对象 (37)11.1受试者描述 (37)11.2试验方案偏离 (38)12有效性分析 (40)12.1分析数据集 (40)12.1.1意向性治疗（ITT）人群 (40)12.1.2符合方案（PP）人群 (40)12.1.3安全性人群 (42)12.2人口统计学及其他基线特征 (42)12.3用药依从性 (43)16.2知情同意书样稿 (71)16.3临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历 (71)16.4临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件 (71)16.5病例报告表（CRF）样本 (71)16.6总随机表 (71)16.7试验用药品检验报告书及试制记录（包括安慰剂） (71)16.8阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书 (71)16.9试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 (71)16.10严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 (71)16.11统计分析报告 (71)16.12多中心临床试验的多中心小结表 (71)16.13主要参考文献的复印件 (71)16.14其他 (71)2.1.表格目录表第48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换-ITT人群 (45)表12.5.2.-1血清学应答按访视周分析：发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清学转换（观测值）-ITT人群 (46)表血清学应答按访视周分析：发生HBeAg阴转率（观测值）-ITT人群 (48)表血清学应答按访视周分析：HBeAg滴度的变化（观测值）-ITT人群 (50)表病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA检测不到的受试者比例（观测值）-ITT人群 (51)表病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析（观测值）-ITT人群 (53)以性别（男/女）、年龄（18-45岁/46-65岁）、有无肝炎治疗史（有/无）、基线ALT值（为正常值上限2-5倍/5-10倍）、研究中心分层分析，两组在第48周发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率，均无统计学差异。

方差分析ANOVA讲课文档

F 界值表
1177
第十七页，共66页。
二、完全随机设计方差分析(单因素方差分析)
第十八页，共66页。
关于因素与水平
因素也称为处理因素（factor）
每一处理因素至少有两个水平(level)（也称“处理组”）。
第十九页，共66页。
完全随机设计：将实验对象随机分配到不同处理组的单因素设计方法。针对一个处理因素，通过比较该因素不同水平组均值，推断该处理因素不同水平组的均值是否存在统计学差异。
组间变异组内变异
总变异
4
第四页，共66页。
1. 总变异(Total variation): 全部测量值Xij与总均数间的差X 异
2. 组间变异(between group variation ): 各组的均数 X与i 总均数间X 的差异
3. 组内变异（within group variation )：每组的每个测量值与X该ij 组均数的X差i 异
（1）提出检验假设，确定检验水准
H0:μ1=μ2=μ3 H1:μ1，μ2，μ3不全相同 a=0.05
第二十三页，共66页。
（2）计算检验统计量F 值
第二十四页，共66页。
（3）确定P值，做出推断结论 F0.05(2，26) =2.52，F>F0.05(2，26) ，P<0.05，拒绝
H0。三种不同剂量48小时部分凝血活酶时间
不全相同。
第二十五页，共66页。
方差分析适合于任何多组独立均衡可比的数据
例子：某研究者在某单位工作人员中进行了体重指数（
BMI）抽样调查，随机抽取不同年龄组男性受试者各16名，测量了被调查者的身高和体重值，由此按照BMI=体重/ 身高2公式计算了体重指数，请问，不同年龄组的体重指数有

新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的规范化设计讲义66页PPT

❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验的规范化设计讲义
46、法律有权打破平静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁爱。— —英国
4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ、法律一多，公正就少。——托·富勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处罚才能使犯罪得到偿还。— —达雷尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护。—— 威·厄尔
谢谢你的阅读

新药临床试验统计分析

2
(ad bc)2 n
(a b)(c d )(a c)(b d )
完全随机设计
四格表资料χ2检验的校正公式:
(n≥40 且某一个理论数1≤T＜5）
(| ad bc | n)2 n
2
2
(a c)(b d )(a b)(c d )
最小理论频数TRC的判断： R行与C列中，行合计数中的最小值与列合计数中的最小值所对应格子的理论频数最小。
1. 数据的统计推断-参数估计
参数估计：估计值，95%CI (可信区间)
例如：三个疗程后，试验组比对照组平均降低体重6.25kg (95%CI: 4.17~8.27kg)。
2. 数据的统计推断-假设检验
假设检验：检验统计量，P 值(确切值)
例如: 用药一个疗程后，试验组的ESS评分的增加比对照组平均提高36.5分(95%CI: 18.5~54.5)，经 t 检验两组有统计学差异(t= 3.26, P=0.0018)。
例7：完全随机设计多组等级资料比较 —采用多个独立样本比较的Kruskal-
Wallis H 检验或Ridit分析。
4. 配对设计假设检验方法
4-1 配对设计 ——定量资料比较:
②若非正态分布或/和方差不齐，可进行变量变换后采用单因素方差分析或采用完全随机设计多个样本比较的Kruskal-Wallis H 检验。
例3：单因素方差分析
某医生为了研究一种降血脂新药的临床疗效，按统一纳入标准选择120名高血脂患者，采用完全随机设计方法将患者等分为4组，进行双盲试验。6周后测得低密度脂蛋白作为试验结果(表4-3)。问： 4个处理组患者的低密度脂蛋白含量总体均数有无差别？

新药临床试验统计分析-中国医科大学图书馆--首页

如本例，第2行与第2列所对应的格子理论频数最小(4.67)。
例4：完全随机设计 2 检验 —专用公式（非校正公式）
某院欲比较异梨醇口服液(试验组) 和氢氯噻嗪+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗效。将200例颅内压增高症患者随机分为两组，结果如下表。问两
组降低颅内压的总体有效率有无差别?
两组降低颅内压有效率的比较
第一组：一般疗法
用
二组
四组
第二组：一般疗法+甲药
第三组：一般疗法+乙药
第四组：一般疗法+甲药+乙药
三、资料的统计描述和结果表达
1.各指标的基本情况
定量资料：最小、最大值正态分布：均数、标准差、
非正态分布：中位数、四分位数间距
定性资料：各类频数各等级频数
(定量资料的表达1)
正态分布：均数（x ）、标准差（ s ）、
效率不全相等
2 n( A2 1)
α= 0.05
nR nC
2 =21.04, =2, 查 2界值表得P<0.005。
按α=0.05 水准, 拒绝H0, 接受H1, 可认为三种疗法治疗周围性面神经麻痹的有效
率有差别。
行×列表资料χ2检验简化公式：
2 n( A2 1)
nR nC
行×列表χ2检验时的注意事项 1.不宜有1/5以上的理论频数小于5 或有1个格子的理论频数小于1。解决的办法有四种：
最小、最大值如：平均年龄：40.5岁
年龄（ x s ）：40.53.6岁
年龄：40.53.6(min~max: 34~60)岁
定量资料的表达2
非正态分布：中位数、四分位数间距、最小、最大值
病程中位数: M=3.65年病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 (min~max: 2月~12年)

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