近红外荧光染料用于肿瘤检测的初步研究

近红外吸收染料
近红外吸收染料是一种能够吸收近红外光谱范围内的染料，其在医学、生物、化学等领域中有着广泛的应用。

近红外吸收染料的发展历程可
以追溯到20世纪60年代，当时科学家们开始研究近红外光谱范围内
的吸收现象，并尝试寻找一种能够吸收近红外光谱的染料。

随着科技的不断进步，近红外吸收染料的种类也越来越多。

目前，常
见的近红外吸收染料有铟酞菁、硫化铟、硫化铜等。

这些染料具有很
强的吸收能力，能够吸收近红外光谱范围内的光线，并将其转化为热
能或荧光信号。

近红外吸收染料在医学领域中有着广泛的应用。

例如，在肿瘤治疗中，医生们可以利用近红外吸收染料将药物输送到肿瘤部位，从而提高治
疗效果。

此外，近红外吸收染料还可以用于医学成像，例如近红外荧
光成像技术，可以通过注射近红外吸收染料，将其在体内的分布情况
进行成像，从而帮助医生进行诊断和治疗。

除了医学领域，近红外吸收染料还有着广泛的应用。

例如，在食品工
业中，可以利用近红外吸收染料进行食品成分分析，从而保证食品的
质量和安全。

在环境监测中，近红外吸收染料可以用于检测空气中的
污染物，从而保护环境和人类健康。

总的来说，近红外吸收染料是一种非常重要的化学物质，其在医学、生物、化学等领域中有着广泛的应用。

随着科技的不断进步，相信近红外吸收染料的应用领域还会不断扩大，为人类的健康和生活带来更多的福利。

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Ir780是一种近红外荧光染料，具有很强的吸收和发射光谱特性。

它在生物医学领域被广泛应用，比如用于肿瘤诊断和治疗、光热疗法等。

在本文中，我将通过对ir780的吸收光谱和发射光谱进行全面评估，帮助您更深刻地理解这一主题。

1. 吸收光谱Ir780在近红外波长范围内具有很强的吸收特性，主要表现为在700-800纳米波长范围内有一个明显的吸收峰。

这种吸收特性使得ir780在体内组织深部具有很好的透射性，可以用于近红外光学成像和光热疗法。

ir780还具有较大的摩尔吸光系数，表明其在单位浓度下具有较高的吸光能力。

ir780被广泛应用于生物医学光学成像和治疗领域。

2. 发射光谱除了强烈的吸收特性外，ir780还表现出良好的发射特性。

在受到激发后，它可以在近红外波长范围内发射出光信号。

这种近红外荧光信号可以穿透生物组织，被检测和成像，因此在肿瘤治疗和光学成像中具有很大的潜力。

总结回顾通过对ir780吸收光谱和发射光谱的评估，我们可以清晰地了解其在生物医学领域的重要应用。

其独特的近红外光谱特性使得其成为一种理想的近红外荧光染料，可以在肿瘤诊断、光热疗法和光学成像中发挥重要作用。

个人观点和理解作为一种近红外荧光染料，ir780的吸收光谱和发射光谱特性对其在生物医学领域的应用至关重要。

通过对其光学特性的深入研究，我们可以更好地利用其在肿瘤治疗、成像和诊断中的潜力，为医学科学的发展和进步做出贡献。

在本文中，我通过对ir780吸收光谱和发射光谱的评估，希望能够帮助您更深入地理解这一主题，同时也能够启发您对生物医学领域的兴趣和研究。

希望这篇文章能够对您有所帮助。

以上是对ir780吸收光谱和发射光谱的综合评估和个人观点，希望能够满足您的需求。

感谢您的信任和支持，如果有其他问题需要帮助，随时联系我。

Ir780是一种近红外荧光染料，具有在生物医学领域广泛应用的潜力。

它的强吸收和发射光谱特性使得它成为一种理想的光学成像和治疗荧光探针。

BODIPY类近红外荧光染料的研究进展孙丹;袁雪梅;徐海军;徐莉;沈珍【摘要】近红外BODIPY分子是一类新兴的荧光染料,因其具有优异的光物理和光化学性能而得到广泛的研究,已成为一个新兴的研究热点.本文综述了近年来BODIPY类近红外荧光分子的设计、合成及应用的最新研究进展,并展望了其未来的发展方向和应用前景.【期刊名称】《无机化学学报》【年(卷),期】2015(031)008【总页数】13页(P1467-1479)【关键词】氟硼二吡咯;近红外;荧光染料;光电功能材料【作者】孙丹;袁雪梅;徐海军;徐莉;沈珍【作者单位】南京林业大学化学工程学院,江苏生物质能源与化学品重点实验室,南京210037;南京林业大学化学工程学院,江苏生物质能源与化学品重点实验室,南京210037;南京林业大学化学工程学院,江苏生物质能源与化学品重点实验室,南京210037;南京大学配位化学国家重点实验室,南京210093;南京林业大学现代分析测试中心,南京210037;南京大学配位化学国家重点实验室,南京210093【正文语种】中文【中图分类】O613.8+1;O641.4近红外荧光染料的吸收和发射波长为700～1 100 nm，在该范围内物质对近红外光的吸收比较少，因此近红外光在传播过程中受到的干扰小、对物质透过性好；特别是在该光谱区，生物分子自身的吸收和荧光最小，并且随波长的增加，可以避免生物体散射光以及自荧光对检测结果造成的偏差影响，散射干扰也大为减少；且对组织细胞渗透性强[1-3]。

因此，近红外荧光染料在生物检测领域具有无与伦比的优势，不仅可避免背景干扰而获得较高的分析灵敏度，而且还可以降低对生物体的损伤[1,4]。

近年来，近红外染料分子在光学成像、肿瘤诊断、军事侦察、红外伪装、非线性光学材料和荧光标识等多个领域发挥着显著作用，使得合成近红外吸收和荧光发射的染料分子成为化学、材料和生物等科学领域的研究热点[3,5-7]。

基于近红外荧光制剂的多模态多功能分子影像技术在肿瘤模型中的应用师长宏【摘要】多模态融合的分子影像技术整合了多种分子影像技术的优势,已成为当前分子影像领域研究的热点和发展趋势.新近报道的七甲川菁(heptamethine cyanine)染料是一类具有肿瘤靶向性的近红外荧光(near-infrared fluorescence,NIRF)制剂.该染料独特的光学特征使其在肿瘤分子影像、靶向治疗和药物传递系统方面具有广阔的应用前景.纳米材料包裹该类染料可用于NIRF/MRI双模成像,标记核素后可实现NIRF/PET双模成像,共轭结合化疗药物后,可实现抗肿瘤药物的靶向传递,多个七甲川菁染料的复合物已被用作多模态成像,成为光热、光动力学和组合治疗肿瘤的新策略.%Multi-modal fusion molecular imaging technology integrates the advantages of a variety of molecular imaging techniques,and has become a hotspot and trend in the field of molecular imaging. Heptamethine cyanine dye is a class of novel near-infrared fluorescence(NIRF)dye with tumor targeting properties. With its unique optical properties, the dye has broad application prospects in tumor molecular imaging, targeted therapy and drug delivery system. Nano-materials containing heptamethine cyanine dye can be used for NIRF/MRI dual-modal imaging. NIRF/PET dual-modal imaging can be achieved after labeling with nuclides. Conjugated with chemotherapy drugs,targeted delivery of anti-tumor drugs can also be achieved. Complexes of multiple heptamethine cyanine dyes have been used formulti-modal imaging as a new strategy for photothermaltherapy,photodynamic therapy and combined treatment of tumors.【期刊名称】《中国实验动物学报》【年(卷),期】2018(026)002【总页数】5页(P234-238)【关键词】近红外荧光;多模态成像;肿瘤模型;分子影像【作者】师长宏【作者单位】第四军医大学实验动物中心,西安 710032【正文语种】中文【中图分类】Q95-33小动物分子影像技术能够在活体状态下对动物模型进行结构和功能成像，从而反映全身、局部器官与组织甚至分子水平的变化；甚至能够进行定量研究，精准描述疾病模型的生理变化过程。

ir780的激发波长和吸收波长IR780是一种常见的化学染料，具有激发波长和吸收波长。

通过深入了解IR780的特性和应用，我们可以更好地利用它在生物医学领域的潜力。

首先，让我们来了解一下IR780的激发波长和吸收波长。

IR780的激发波长通常为780纳米左右，而它的吸收波长则主要集中在近红外光谱范围，大约为750-800纳米。

这使得IR780在生物体内产生较低的自然发光，从而减少对周围组织的干扰，并提高信号到噪音比。

IR780在生物医学领域有着广泛的应用。

首先，IR780可以用作光热治疗的光敏剂。

通过将IR780注射到肿瘤组织中，然后使用近红外激光照射，可以使其产生热能，从而破坏肿瘤细胞。

这种治疗方法具有高效、非侵入性和局部性的优势，对肿瘤治疗具有重要意义。

其次，IR780还可用于光动力疗法。

光动力疗法是利用特定波长的光激活光敏剂来杀死异常细胞或微生物的治疗方法。

IR780作为一种有效的光敏剂，可以选择性地聚集在病变组织中，通过近红外激光的激发进行光动力治疗，达到杀菌、抗肿瘤的效果。

此外，IR780还可以用于近红外荧光成像。

基于IR780的近红外荧光探针可以用于活体、无创的肿瘤检测和成像。

通过将IR780注射到体内，激发其吸收波长，病变组织中的IR780会发出特定的近红外荧光信号，从而可以精确定位和诊断肿瘤病灶。

总之，IR780是一种具有激发波长和吸收波长的化学染料。

在生物医学领域，可以利用其特性来开展光热治疗、光动力疗法和近红外荧光成像等研究。

这些应用不仅提供了新的治疗手段和检测工具，还为生物医学研究提供了丰富的信息。

因此，进一步研究和应用IR780在生物医学领域的潜力具有重要的指导意义。

第61卷 第1期厦门大学学报(自然科学版)V o l .61 N o .1 2022年1月J o u r n a l o f X i a m e nU n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c e )J a n .2022h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n d o i :10.6043/j.i s s n .0438-0479.202011026㊃综 述㊃近红外二区荧光探针的设计及应用研究进展黄艳芳,李子婧*(厦门大学公共卫生学院,分子影像暨转化医学研究中心,福建厦门361102)摘要:高时空分辨率和高灵敏度的荧光成像技术是一种新兴的活体可视化检测工具.与近红外一区(N I R -Ⅰ,700~900n m )相比,近红外二区(N I R -Ⅱ,1000~1700n m )成像具有更低的自发背景荧光㊁更深的组织穿透性和更高的信背比,因此N I R -Ⅱ荧光成像能促进深部疾病的精确诊断.N I R -Ⅱ荧光探针是N I R -Ⅱ荧光成像的基础.目前已开发一系列基于有机和无机材料的N I R -Ⅱ荧光探针,包括有机小分子染料㊁基于小分子染料的有机纳米粒子㊁共轭聚合物㊁量子点㊁稀土掺杂纳米粒子和单壁碳纳米管等.本文综述近期新型N I R -Ⅱ荧光探针的研究进展及其在生物医学领域的应用.关键词:荧光成像;近红外二区;荧光探针;有机小分子染料中图分类号:R445 文献标志码:A 文章编号:0438-0479(2022)01-0001-12收稿日期:2020-11-16 录用日期:2020-12-09基金项目:国家自然科学基金(81971674);福建省自然科学基金(2019J 06006)*通信作者:z i j i n g.l i @x m u .e d u .c n 引文格式:黄艳芳,李子婧.近红外二区荧光探针的设计及应用研究进展[J ].厦门大学学报(自然科学版),2022,61(1):1-12.C i t a t i o n :H U A N GYF ,L IZJ .R e s e a r c h p r o g r e s s i nd e s i g na n da p pl i c a t i o no f f l u o r e s c e n c e p r o b e s i n t h e s e c o n dn e a r -i n f r a r e d w i n d o w [J ].JX i a m e nU n i vN a t S c i ,2022,61(1):1-12.(i nC h i n e s e) 光学成像技术具有无创㊁安全㊁可视化能力强㊁空间分辨率高㊁成本低等优点,可对生物分子㊁细胞㊁组织和生物体进行实时㊁多维的可视化监测,是生物医学领域中的重要研究手段[1-2].荧光成像由于其灵敏度高㊁分辨率高及操作简单等优点,在生物分子检测成像㊁药物分布代谢跟踪㊁疾病检测和诊断,特别是癌症早期诊断和影像引导治疗中,具有良好应用前景.与可见光相比,发射波长在近红外区域的荧光探针可获得更深的穿透深度和更好的成像质量,因此,近10年来,荧光成像技术主要集中在近红外窗口.近红外一区(N I R -Ⅰ,700~900n m )荧光成像以其高灵敏度㊁快速反馈㊁无危害辐射㊁低成本等优点,在生物医学研究中受到广泛关注.例如,利用N I R -Ⅰ荧光染料可以精确地描绘前哨淋巴结/肿瘤轮廓,并在术中引导切除前哨淋巴结/肿瘤组织[3].最近的研究表明,由于具有散射少㊁组织吸收可忽略和自荧光效应最小化等优势,在近红外二区(N I R -Ⅱ,1000~1700n m )进行生物医学成像可以充分提高成像的时空分辨率(约20m s 和约25m m )以及穿透深度(高达3c m ),从而获得比N I R -Ⅰ更好的图像质量和更高的信背比[4-7].目前,临床批准的近红外荧光染料有两种,分别是吲哚菁绿(I C G ,发射波长800n m )和亚甲基蓝(M B ,发射波长700n m ),两者都是可以快速排泄的小分子,主要用于N I R -Ⅰ成像[2].随着化学合成的不断发展,新的荧光材料不断被发掘.N I R -Ⅱ荧光材料种类也日益丰富,如有机荧光材料㊁量子点㊁稀土纳米材料等被开发应用于近红外生物医学成像.然而,缺乏良好的水溶性㊁稳定性㊁荧光效率和生物相容性等是N I R -Ⅱ荧光材料发展的瓶颈.如何解决这些问题是N I R -Ⅱ荧光成像领域的热点,也是未来发展方向[8-12].因此,开发荧光效率高㊁水溶性好㊁生物相容性好的新型N I R -Ⅱ荧光材料,对荧光成像技术的发展具有重要意义.本文对近期新型N I R -Ⅱ荧光材料的设计理念及其在生物医学领域的应用进行综述和展望,以期为N I R -Ⅱ荧光成像技术的发展提供参考思路.1 有机N I R -Ⅱ荧光探针目前,已经开发出多种性能优良的有机N I R -Ⅱ荧光材料,其具有明确的化学结构,并且易于代谢,生物相容性好[13],因此极具吸引力和发展前景,有望率先在未来的临床中应用.1.1 苯并双噻二唑(B B T D )类具有供体-受体-供体(D -A -D )特征的荧光团,如Copyright©博看网 . All Rights Reserved.厦门大学学报(自然科学版)2022年h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n B B T D 衍生物,具有较大的斯托克斯位移(约200n m )和高成像质量.在D -A -D 支架中,强电子供体与中心电子受体的空间结构可缩小杂化最高占据分子轨道(H O M O )与最低未占据分子轨道(L U M O )能级之间的能隙,将荧光发射波长红移至N I R -Ⅱ窗口[13-16].B B T D 通过调节D -A -D 荧光团的受体和供体结构可以有效地改变吸收和发射光谱特征.通常,B B T D 基荧光团的最大吸收波长和发射波长分别位于800和1000n m 左右,波长相对较短.设计波长更长的新型荧光团将有利于在N I R -Ⅱ对深层组织进行成像[17].F a n g 等[18]研究后发现:用S e 原子取代B B T D 骨架中的S 原子可以使发射波长红移,引入给电子氨基也可以使发射波长延长至N I R -Ⅰ;但是单一的改进措施只能使波长红移ɤ50n m ,如何进一步有效延长波长仍然是一项挑战.通过同时在B B T D 骨架中引入一个S e 原子和一个氨基,开发了一种最大发射波长为1210n m 的新型有机小分子荧光团F M 1210;与S 取代的类似物C F 1065相比,F M 1210的发射波长大幅红移了145n m ,并保持相当的量子产率和亮度,从而使F M 1210的活体成像质量明显高于C F 1065,波长增益约为使用单一修饰的B B TD 衍生物(约50n m )的3倍,超过1200n m 区域波长的大幅增加可归因于S e 原子和氨基的协同作用.这些优点进一步使N I R -Ⅱ荧光探针能够以100帧/s 的速度对小鼠进行成像.此外,该研究还证明纳米尺度的F M 1210脂质体(F M 1210-N P s)能以高信背比对肿瘤及血管系统进行活体成像(图1).图1 F M 1210的结构(a)及其脂质体用于血管及肿瘤的荧光成像(b)[18]F i g .1T h e s t r u c t u r e o f F M 1210(a )a n d f l u o r e s c e n c e i m a g i n gf o r b l o o d v e s s e l a n d t u m o rw i t hF M 1210-N P s (b)[18]揭示B B T D 基荧光团的分子结构与光学行为之间的关系,也有助于开发具有长波长荧光发射的探针.为此,Y e 等[19]研究了B B T D 核心两侧的共轭桥和电子供体对光学行为的影响:当将苯基噻吩共轭桥(如P T ㊁P P T 和P T T )置于B B T D 核心两侧时,它们的吸收波长在640~860n m 区域,而其发射波长约1070n m ;当加入噻吩桥(T P A T )时,吸收和发射波长分别可达920和1150n m.在芴吡咯(F P)官能团存在的情况下,由于吡咯的N H 基团与B B T D 的氮原子之间形成了分子内氢键,吸收波长可达1020n m ,发射波长超过1200n m.这些结果表明,T P A T 和电子供体是延长荧光团吸收和发射波长的关键成分.基于此,选择T P A T 和苯乙烯来放大共轭桥,以N ,N -二甲基氨基作为电子供体,将它们整合到B B T D 支架中,从而得到在942n m 处有一个很强的吸收峰㊁在1302n m 处有一个发射峰的目标分子B B T D -1302.1302n m 处的最大发射峰不仅有助于解决更深层肿瘤的成像问题,还避免了使用长通滤波器时荧光成像的亮度下降[13].接着以聚乙二醇(P E G )化表面活性剂对其进行功能化形成水分散性纳米粒子B B T D -1302N P s,并通过体外研究验证了B B T D -1302N P s 的高生物相容性和耐光降解性;基于B B T D -1302N P s 的良好性能,在荷瘤裸鼠体内对B B T D -1302N P s 的光热治疗能力进行了研究,结果显示经尾静脉注射B B T D -1302N P s 和980n m 激光照射的小鼠肿瘤生长受到抑制.为了改善N I R -Ⅱ荧光量子产率,目前还开发出多种具有屏蔽单元-供体-受体-供体-屏蔽单元(S -D -A -D -S)结构的荧光团.引入屏蔽单元可以保护荧光团的共轭骨架免受分子间相互作用,从而提高量子产率;同时,供体单元也有助于改善S -D -A -D -S 荧光团在水溶液中的量子产率性能.例如:使用3,4-乙二氧基噻吩(E D O T )代替噻吩作为供体单元,可以使荧光探针水溶液中的量子产率从0.002%指数级增加到0.2%(将荧光团I R -26在二氯乙烷中的量子产率0.05%作为参比测定得出);具有增强疏水性的3-辛基噻吩进一步作为荧光团I R -F T A P 的第一供体,在水中的量子产率提高到0.53%[20].尽管这种供体修饰可有效改善水溶液中的量子产率,但也会引起共轭主链更大的畸变,从而导致吸收光谱移动,发射波长减小,吸收系数降低.因此,为有效改善荧光团的亮度,在提高量子产率的同时应不牺牲吸收系数.基于此,M a 等[21]设计并合成了以二辛基链取代的3,4-丙基二氧基噻吩(P D O T )为供体单元的新型S -D -A -D -SN I R -Ⅱ荧光团I R -F P 8P ,以增强量子产率和吸收系数;与I R -F T A P 的3-辛基噻吩相比,P D O T 供体的共轭主链扭曲较小,因此I R -F P 8P 实现了吸收光谱的红移和吸收㊃2㊃Copyright©博看网 . All Rights Reserved.第1期黄艳芳等:近红外二区荧光探针的设计及应用研究进展h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n 系数的提高.此外,二辛基链取代的P D O T 能很好地保护主链不与水相互作用,量子产率明显提高.结果显示:I R -F P 8P 在水溶液中的荧光量子产率为0.60%,在水溶液中的峰值吸收系数为1.3ˑ104L /(m o l ㊃c m );与I R -F T A P 相比,亮度(808n m 激发)增加了5.7倍以上.I R -F P 8P 可在1300n m 长通滤波器下对小鼠后肢血管进行成像,并观察到清晰的血管网络,信背比约为7.此外,通过偶联卵泡刺激素(F S H )制备具有靶向能力的F S H@F P 8荧光探针,可用于小鼠卵巢成像.大多荧光分子探针在聚集态时,会由于平面结构分子间强π-π相互作用诱导荧光猝灭(A C Q )效应,在水溶液或生理条件下荧光亮度降低,从而限制了其生物成像质量.M e i 等[22]和L i u 等[23]发现了与A C Q 相反的聚集诱导发光(A I E )现象,即处于聚集状态的荧光探针强度远高于分散态.因此,当赋予N I R -Ⅱ荧光材料A I E 特性,它将具有更高的荧光效率和光稳定性,同时大幅提升成像清晰度和分辨率.近期,L i 等[24]以B B T D 为电子受体㊁三苯胺(T P A )为电子供体,利用A I E 活性分子转子,设计并合成了P E G 化S A -T T B -P E G 100;通过自组装技术获取了纳米颗粒(粒径为35n m ),在约1050n m 处表现出最大荧光发射峰,在水中的最高量子产率为10.30%.此外,该自组装的纳米颗粒相比于通过两亲性聚合物包裹的对应物,表现出更小的多分散指数(P D I )㊁更好的均一性以及更久的胶体稳定性,在生物成像方面具有更好的潜力.接着,利用此纳米探针在小鼠和兔模型中评估了这种A I E 纳米颗粒的近红外荧光成像性能,结果显示,N I R -Ⅱ荧光成像在体分辨率约38μm ,穿透深度约1c m.该研究表明,高效自组装策略设计的N I R -ⅡA I E 纳米颗粒对血管相关疾病的诊断和治疗具有重要意义,为N I R -Ⅱ荧光成像技术的转化应用提供了新机会.1.2 花菁类基于聚次甲基骨架的花菁染料含有扩展π共轭体系,具有独特的共轭骨架结构.通过加长聚次甲基链㊁增加杂环供体强度,或将杂原子从氧改变为其他硫族元素等方法,可以使染料的吸收波长红移.与D -A -D 型染料相比,花菁类染料合成过程相对简单,吸收强度较高(ε>105L /(m o l ㊃c m )),特别是对近红外光有很强的吸收,因此很适合于近红外成像[25-26].由于循环时间短,菁类染料为血管成像提供的成像时间窗口通常小于2m i n .将染料与蛋白质进行生物结合可以增强循环时间,但这可能会产生猝灭效应而牺牲亮度.因此,需要发展一种新策略,在改善药代动力学特征的同时,又能确保N I R -Ⅱ荧光团的高量子产率.T i a n 等[27]通过牛血清白蛋白(B S A )和花菁染料之间的工程化超分子组装,开发了一个自组装的㊁尺寸约为50n m 的I R -783@B S A .该复合物可以保持扭曲的构象,且I R -783与白蛋白之间的纳摩尔级结合亲和力增强了扭曲的分子内电荷转移(T I C T )过程和循环时间;循环时间增强使I R -783@B S A 能够在注射后3h 内观测到3μm 宽的血管,同时具有超高的对比度,从而获得高质量的N I R -Ⅱ成像.目前,N I R -Ⅱ花菁类染料在生物成像中存在稳定性差㊁斯托克斯位移小,或发生溶剂化猝灭等缺点.针对这些问题,R e n 等[28]通过理性设计和理论计算相结合,提出构建N I R -Ⅱ荧光染料的新思路,即增大空间位阻和电子不对称性,并以此开发了一系列稳定㊁高量子产率㊁抗溶剂化猝灭的新型菁荧光团(N I RⅡ-R T s ),其在水溶液中的吸收和发射峰分别高达977和1008n m.与传统的N I R -Ⅱ七甲川菁相比,N I RⅡ-R T s 具有较小的斯托克斯位移和对溶剂极性敏感的吸收带,在极性溶剂中表现出稳定且强烈的吸收.稳定性测试表明,N I R Ⅱ-R T s 在生理环境中的化学稳定性和光稳定性均优于商用七甲川菁类似物I R 1061和吲哚菁绿.这些特点使N I RⅡ-R T s 在生物成像应用中具有优异的高亮度和深层组织穿透性.此外,由于引入了羧酸官能团,新型染料N I RⅡ-R T 3/4可以通过螺旋环化作用产生一个强大的荧光开关机制,所以N I R Ⅱ-R T 染料可以设计作为可激活的N I R -Ⅱ荧光探针.作为概念的证明,该团队应用N I R Ⅱ-R T 4构建了一系列可靶向激活的N I R -Ⅱ荧光探针(N I R Ⅱ-R T -pH ㊁N I RⅡ-R T -三磷酸腺苷(A T P )和N I RⅡ-R T -H g),用于生物相关物质的检测.特别是利用N I RⅡ-R T -A T P 探针,首次实现了高对比度药物性肝损伤小鼠肝脏A T P 含量的实时监测.通常,有机荧光染料仅通过结构修饰很难将最大吸收波长和发射波长红移至1300n m 以上,而J -聚集体可以使单个分子的吸收和发射波长红移,吸收系数增强且斯托克斯位移减小.因此,为了获取更长吸收和发射波长的N I R -Ⅱ探针,最近S u n 等[29]通过自组装F D -1080花菁染料和1,2-二肉豆蔻酰基-s n -甘油-3-磷酸胆碱(D M P C ),成功开发了一种新型的N I R -Ⅱ探针F D -1080J -聚集体,其在生理条件下表现出较高的亲水性和稳定性,最大吸收和发射波长均超过1300n m ;进一步利用分子动力学模拟研究了磷脂D M P C 与F D -1080在J -聚集体形成过程中的相互作用;此外,还㊃3㊃Copyright©博看网 . All Rights Reserved.厦门大学学报(自然科学版)2022年h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n 对F D -1080J -聚集体进行了1500n m 以上的光学成像(图2),并成功用于监测高血压大鼠在给药后颈动脉的动态变化,以评价降压药的疗效.图2 浸没于不同深度甘油中的J -聚集体的荧光图像(a ),不同成像窗口中在穿透深度处J -聚集体的半峰宽(F W H M )(b)及注射J -聚集体后在不同区域获得的脑和后肢血管图像(c )[29]F i g .2F l u o r e s c e n c e i m a g e s o f J -a g g r e ga t e s i m m e r s e d a t v a r i e d d e p t h s i n g l yc e r o l (a ),f u l l w id t h a t h a l f -m a x i m u m (F WHM )o f J -a g g re g a t e s a t p e n e t r a t i o n d e p t h i n v a r i e d i m a g i n gw i n d o w s (b ),a n d i m a ge s of b r a i n a n d h i n d l i m b v e s s e l s a c h i e v e d b y J -ag g r e g a t e s i n v a r i e d r e gi o n s (c )[29]1.3 硼二吡咯烷(B O D I P Y )类B O D I P Y 染料具有高的量子产率㊁优异的化学和光物理稳定性,在分子成像和药物传递方面发挥着重要作用[30-31].经典的B O D I P Y 吸收范围为500~600n m ,并且具有相当小的斯托克斯位移(15~30n m ).基于B O D I P Y 的强吸电子性质,引入给电子基团可促使吸收和发射波长红移.例如,M c d o n n e l 等[32]在3,5-位将己二甲胺基引入苯环,可使其在三氯甲烷溶液中吸收和发射光谱的峰值分别从650和672n m 显著红移到799和823n m.近年来,基于B O D I P Y 的N I R -Ⅱ型有机荧光材料也得到了迅速的发展.氮杂B O D I P Y (a z a -B O D I P Y )的水溶性较差,限制了它们在活体研究中的应用.为了解决该问题,G o d a r d 等[33]采用了一种新策略,通过在硼原子上引入铵基,制备出水溶性a z a -B O D I P Y ,命名为S W I R -W A Z A B Y -01.无需亲水性包封或P E G 辅助,S W I R -W A Z A B Y -01可直接用于肿瘤的N I R -Ⅱ成像(图3).这种以a z a -B O D I P Y 为基础的染料可以在肿瘤中迅速到达和累积,并在体内保留长达1周.图3 S W I R -W A Z A B Y -01的结构及其用于肿瘤的荧光成像[33]F i g.3T h e s t r u c t u r e o f S W I R -W A Z A B Y -01a n d f l u o r e s c e n c e i m a g i n gf o r t u m o rw i t hS W I R -W A Z A B Y -01[33]最近,B a i 等[34]利用分子工程开发出一系列新的a z a -B O D I P Y 染料:N J 960㊁N J 1030和N J 1060.与经典的a z a -B O D I P Y 相比,该类分子在强D -A 分子内电荷转移(I C T )效应的帮助下可将近红外发射光谱红移到N I R -Ⅱ.此外,该类染料具有很好的光物理性能,如斯托克斯位移大㊁光稳定性好㊁水溶液中荧光亮度大等,其中N J -1060在N I R -Ⅱ荧光量子产率高达1.00%,并且体内N I R -Ⅱ荧光成像结果表明N J -1060具有高分辨率和深穿透成像能力.1.4 基于共轭聚合物的N I R -Ⅱ染料富电子供体和吸电子受体可使共聚物的带隙变小,因此通过D -A 交替共聚生成的共轭聚合物具有带隙小㊁易调整的优点,是N I R -Ⅱ探针设计的一种有效途径.半导体聚合物点(P d o t s )是近年来出现的一种新型有机荧光材料.与传统荧光染料相比,P d o t s具有宽吸收㊁对称窄发射㊁高光亮度㊁高光稳定性及大斯托克斯位移.因此,高荧光P d o t s 组成的纳米颗粒被视为一种有效的荧光探针[35-36],在生物成像㊁分子检测㊁指导药物治疗等领域展现出广阔的应用前景.尽管P d o t s 由于其可调的光学特性,在生物成像和生物传感方面具有很强的实用价值,但是与有机溶剂中的原始聚合物相比,纳米粒子形式的半导体聚合物通常表现出荧光猝灭,可归因于链间和链内π-π堆积的强相互作用,从而导致非发射性激子和激基复合物的形成[37-38].随着发射能量的降低,无辐射衰减率显著增加,很难获得高量子产率的N I R -Ⅱ荧光团.最近,Z h a n g 等[39]提出了一种双重荧光增强机制来增强㊃4㊃Copyright©博看网 . All Rights Reserved.第1期黄艳芳等:近红外二区荧光探针的设计及应用研究进展h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n P d o t s 的N I R -Ⅱ荧光,通过分子工程策略开发了9种N I R -Ⅱ半导体聚合物.在该研究中,一方面利用吩噻嗪单元的聚集诱导发射特性来减少聚集态聚合物的非辐射衰变路径;另一方面引入了大量的侧链基团,通过空间位阻来减弱链间和链内π-π堆积产生的强相互作用,进一步增强荧光量子产率.基于这种双重增强策略制备的P 3c P d o t s 在水溶液中的荧光量子产率约为1.70%,比四氢呋喃溶液中的原始聚合物增强约21倍.活体小鼠头盖部荧光成像有显著改善,表明这种双重增强策略在设计活体荧光成像的N I R -Ⅱ荧光团方面具有潜在应用前景.另外,针对P d o t s 在水溶液中往往会出现严重的荧光猝灭问题,L i u 等[40]通过在聚合物受体的不同位置引入氟原子,利用分子调控N I R -Ⅱ荧光增强策略,减少聚合物与水分子的相互作用和非辐射越跃,从而提高N I R -Ⅱ荧光量子效率(图4).分别以苯并二噻吩(B D T )和三唑[4,5-g ]-喹喔啉(T Q )衍生物为供体和受体,设计了两种含氟半导体聚合物.光物理实验结果显示:在808n m 光激发下,聚合物发射光谱覆盖了N I R -Ⅱ,肩峰延伸超过1300n m ;随着氟化程度的加深,聚合物发射光谱红移.随后利用密度泛函理论表明氟化使激发态和基态之间的结构畸变减小,从而减少了非辐射弛豫,增强了P d o t s 的荧光量子产率.最后用P d o t s 进行小鼠颅骨肿瘤血管系统的活体荧光成像,获取了一系列高穿透深度和高信背比的荧光图像.各种有机N I R -Ⅱ荧光探针的关键参数和应用总结于表1.图4 纳米尺度氟化效应的示意图[4]F i g.4S c h e m a t i c i l l u s t r a t i o n o f n a n o s c a l e f l u o r o u s e f f e c t [40]表1 有机N I R -Ⅱ荧光探针的比较T a b .1 C o m p a r i s o n o f o r g a n i cN I R -Ⅱf l u o r e s c e n t pr o b e s 类型N I R -Ⅱ荧光材料激发波长/n m 发射波长/n m 量子产率/%应用B B T D 类F M 1210-N P s [18]980 12100.04肿瘤及血管系统的活体成像B B T D -1302N P s [19]94213022.40肿瘤光热治疗I R -F P 8P [21]74810400.60小鼠后肢血管成像S A -T T B -P E G 1000[24]808105010.30血管相关疾病的诊断和治疗花菁类I R -783@B S A [27]785143321.20肿瘤成像N I R Ⅱ-R T s [28]97710082.03肝脏A T P 含量的实时监测F D -1080J -聚集体[29]136013700.06监测颈动脉的动态变化,评价降压药的疗效B O D I P Y 类S W I R -W A Z A B Y -01[33]638720~12002.50肿瘤成像N J -1060[34]80810601.00脑血管成像共轭聚合物P 3c P d o t s [39]74610831.70小鼠脑部成像m -P B T Q 4F [4]808850~14003.20小鼠颅骨肿瘤血管系统成像㊃5㊃Copyright©博看网 . All Rights Reserved.厦门大学学报(自然科学版)2022年h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n 2 无机N I R -Ⅱ荧光探针与N I R -Ⅱ有机小分子染料相比,N I R -Ⅱ纳米探针具有相对较高的量子产率和较低的光漂白敏感性,在肝脏㊁肾脏㊁大脑和肺成像等领域具有独特优势.目前,已开发如稀土纳米粒子(R E N P s )㊁量子点(Q D s)㊁金纳米团簇(A u N C s )㊁单壁碳纳米管(S W N T s )等材料作为N I R -Ⅱ探针[41-43].在此,介绍基于无机材料的N I R -Ⅱ荧光探针的开发及其在生物成像领域的应用,并重点关注近期新型无机N I R -Ⅱ荧光探针的研究进展.2.1 稀土纳米材料R E N P s 具有较大的斯托克斯位移㊁较小的光漂白㊁狭窄和多峰值的发射特性以及可忽略的激发-发射带重叠,因此受到越来越多的关注.此外,由于可通过掺杂不同的稀土金属离子来调谐发射波长和延长发光寿命[43-45],R E N P s 成为N I R -Ⅱ荧光成像的研究热点,有着很广泛的应用前景.由于具有很长的荧光寿命(m s 级别)以及很大的斯托克斯位移(ȡ200n m ),镧系R E N P s 作为荧光探针被广泛使用.最近,L i 等[46]以77.5ʒ20.0ʒ2.5的摩尔比混合1,2-二棕榈酰磷脂酰胆碱(D P P C )㊁胆固醇(C h o l )和聚乙二醇化脂质(D S P E -P E G 2000)合成脂质体,然后使用该脂质体进一步包覆N I R -Ⅱ镧系荧光基团R E N P s ,得到在1064和1345n m 处双发射㊁大斯托克斯位移(分别为264和545n m )的R E N P s @L i p s .R E N P s @L i ps 在1064n m 处的量子产率为7.90%,在808n m 激发下1345n m 处的量子产率为4.10%.此外,R E N P s @L i ps 显著增强了静脉排泄性和胶体稳定性,缩短了在网状内皮系统中的停留时间,并且超过90%的R E N P s @L i p s 静脉给药后72h 内可以从肝脏排出.与之前报道的R E N P s @D S P E -m P E G 相比,R E N P s @L i p s 的体内清除速度快且半衰期短;同时,未发现明显的R E N P s @L i p s 骨积聚,这有助于减少骨系统滞留和加速静脉清除.这些结果表明R E N P s @L i p s 具有良好的生物相容性㊁静脉内排泄性和优异的光化学性质,适合于临床前评估和监测生理和病理过程,可促进其未来的临床转化.据报道,稀土元素Y b /E r 共掺杂纳米颗粒(E r R E N P s )具有N I R -Ⅱ波长的发光特性,并表现出斯托克斯位移大(高达450n m )㊁寿命长㊁光稳定性好等优点,被认为是新一代近红外探针的优异候选者.然而,E r3+容易发生能量转移到纳米晶体表面的现象,导致严重的荧光猝灭.最近,C a o 等[47]采用N d 3+敏化Y b3+的体系,在内部C e 3+的辅助下将能量转移到发光中心E r 3+上.该研究中,在内核中掺杂E r3+作为激活剂,并在核心层和中间层混合Y b3+作为敏化剂,之后在N a Y b F 4:E r 核纳米晶中进一步掺杂C e 3+以增强N I R -Ⅱ发射,并通过调节掺杂离子来优化纳米粒子的发光性能.引入P E G 配体提高了纳米颗粒的水溶性(图5),实现了较长的血液循环时间.通过采集其N I R -Ⅱ荧光信号,该纳米探针可用于肿瘤的高分辨率追踪和成像.U C L .上转换荧光.图5 N a Y b F 4:E r ,C e @N a Y F 4:Y b @N a Y F 4:N d 核壳纳米颗粒的合成过程(a )㊁结构示意图(b )及其能量传递的简化机制(c)[47]F i g .5S yn t h e s i s (a )a n d t h e s t r u c t u r e i l l u s t r a t i o n (b )o f N a Y b F 4:E r ,C e @N a Y F 4:Y b @N a Y F 4:N d c o r e -s h e l l -s h e l l n a n o p a r t i c l e s ,a n d t h e s i m pl i f i e dm e c h a n i s m (c )o f i t s e n e r g yt r a n s f e r [47]2.2 Q D sQ D s 具有宽激发光谱㊁窄发射光谱㊁高量子产率㊁抗光漂白等优点,在活体生物成像中具有很高的时空分辨率,因此引起了人们的广泛关注.已有研究通过对P b S ㊁C d S e ㊁A g 2S 等Q D s 的尺寸和形状进行微调,可以调节其药代动力学和组织分布[48-49].目前研究中用于N I R -Ⅱ荧光成像的Q D s 主要为Ⅱ-Ⅵ族和Ⅳ-Ⅵ族半导体材料,如C d S e ㊁C d T e 和P b S e 等,但其中含有的重金属元素(如C d 2+和P b2+等)极大地限制了其后续的生物医学应用[48].因此,开发具有良好生物相容性且高效发光的新型N I R -Ⅱ荧光Q D s 是目前生物标记领域的研究热点和难点.L i u 等[50]成功合成了在N I R -Ⅱ具有强吸光度的石墨烯量子点(G Q D s),并讨论了其在肿瘤光热治疗中的潜在生物医学应用.该研究以苯酚分子为单前驱体㊁过氧化氢为氧化剂,在9T 外加强磁场作用下,采用一步㊃6㊃Copyright©博看网 . All Rights Reserved.第1期黄艳芳等:近红外二区荧光探针的设计及应用研究进展h t t p :ʊjx m u .x m u .e d u .c n 溶剂热法合成了9T -G Q D s ;外加强磁场用于控制反应体系中氧的溶解浓度和苯酚分子分解过程中超氧自由基的生成,从而形成具有大量C O 键和较大共轭体系的G Q D s ,吸收峰位于约1070n m 处;合成的9T -G Q D s 具有丰富的亲水基团㊁良好的水溶性和较小的粒径分布(3.6n m ).此外,对9T -G Q D s 的细胞毒性和生物安全性进行体外和体内实验,证明其具有良好的生物相容性.体内实验证明9T -G Q D s 在N I R -Ⅱ荧光成像引导的光热癌症治疗中,对小鼠肿瘤的生长具有明显抑制作用.P b SQ D s 具有多种独特的特性,包括窄带隙㊁大玻尔半径㊁在近红外区可调谐和强发射,使其广泛应用于光电子器件㊁传感器和活体成像等领域[48].目前胶体法制备窄粒径P b SQ D s 的方法已得到很好的发展,但在较高的温度下,该方法制备的纳米晶很不稳定.此外,由于表面易被氧化,其光学性质对空气和水相当敏感,限制了它们在生物成像中的应用.S h i 等[51]通过阳离子掺杂工艺,制备了一系列高质量的锌掺杂P b SQ D s ,发现锌掺杂后可以形成掺杂态,降低了主体P b S 的能隙,有效增强了P b SQ D s 的量子产率和光致发光寿命,并改善了Q D s 在高温下的荧光稳定性.这种阳离子掺杂策略为制备波长更长的更小粒子提供了一种新方案,可批量制备一系列波长覆盖整个N I R -Ⅱ的高质量Q D s ,为近红外光学成像提供了新工具;同时,P E G 化的Q D s 可用于活体小鼠的脑血管无创高分辨荧光成像,实现了在毛细血管水平上高分辨率的脑血管无创近红外成像.2.3 惰性金属纳米材料惰性金属基(如A u 和P t)发射体不易引起荧光猝灭,因此很适用于N I R -Ⅱ成像.A u N C s 是其中一个典型的代表,其具有比肾脏排泄阈值更小的尺寸㊁良好的光稳定性㊁易于修饰㊁优异的光热活性和多样性等多种独特优势,因此成为极具发展前景的新型N I R -Ⅱ探针[52-53].考虑到胃肠道的酸性和酶生物环境可能会导致大多数纳米发射体的荧光猝灭,W a n g 等[54]提出合成惰性金属基发射体用于胃肠道近红外成像,以克服潜在的荧光猝灭问题.通过构建核糖核酸酶-A (R N a s e -A ,由巯基和芳香族氨基酸组成)封装A u N C s ,得到具有一个完美高斯型发射峰的R N a s e -A @A u N C s ,峰中心位于1050n m ,F WHM 约为205n m ,与大多数报道的新型金属基成像剂相比,该发射峰相对狭窄,且R N a s e -A@A u N C s 的量子产率为1.90%.将R N a s e -A @A u N C s 暴露于胃肠道模拟液和哺乳动物细胞中以评估其稳定性和生物安全性,结果表明R N a s e -A @A u N C s 具有高稳定性和良好的生物相容性.与两个已报告的近红外发射体(A g 2S 和N a Y F 4:E r /Y b )相比,R N a s e -A@A u N C s 胃肠道灵敏度提高了50倍以上.该研究首次将蛋白电晕技术应用在A u N C s 上,将激发波长红移到N I R -Ⅱ,并使用一个肠癌模型来证明A u N C s 作为肿瘤诊断显像剂的潜在效用.近期,L i 等[55]合成了粒径3.3n m 左右的具有25个A u 原子和18个肽配体的新型A u N C s ,即A u 25(S G )18,可在N I R -Ⅱ发射.由于天冬氨酸和亚氨基二乙酸等羧酸可以作为天然骨靶向配体,研究人员假设A u 25(S G )18中丰富的羧酸侧链能使其与骨结合,从而作为一种新型的骨显像N I R -Ⅱ探针.该研究首次发现A u 25(S G )18与羟基磷灰石具有良好的体外结合能力.通过结合A u 25(S G )18,N I R -Ⅱ荧光成像能高分辨率和高对比度地描绘出体内骨结构,并探讨了以A u 25(S G )18作为骨组织术中N I R -Ⅱ荧光导航的潜在价值.E D C .1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;N H S .N -羟基琥珀酰亚胺;H C C .肝细胞癌.图6 A u N C s -P t 的合成(a )㊁患者源性肝细胞癌(P D H C)异种移植瘤模型的建立示意图(b)及癌细胞吞噬A u N C s -P t 后的双重作用机制(c)[57]F i g .6S y n t h e s i s o fA u N C s -P t (a ),i l l u s t r a t i o n o f t h e e s t a b l i s h m e n t o f t h e p a t i e n t -d e r i v e d h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a (P D H C )t u m o r x e n o gr a f tm o d e l (b ),a n d d u a l -a c t i o nm e c h a n i s m s a f t e r e n d o c yt o s i s o f A u N C s -P t b y ca n c e r c e l l s (c )[57]除具有N I R -Ⅱ成像能力外,带裸A u 原子的A u N C s 还可通过形成A uS 共价键与某些含巯基的物种如谷胱甘肽(G S H )发生反应[56].Y a n g 等[57]开发出一种双功能的热释光纳米药物(A u N C s -P t),利用A u N C s 来递送P t (Ⅳ)(图6).一方面,A u N C s -P t 的N I R -Ⅱ成像能力保证了高分辨率的肿瘤深部模型中P t 转运的有效可视化;另一方面,A u N C s -P t 通过A u S 键来结合G S H ,以清除胞内G S H ,从而有效地使肿瘤细胞对P t 类药物敏感.结果表明,A u N C s -P t 能够消除高危害的深部肿瘤,并减轻人体来源的肝癌异种㊃7㊃Copyright©博看网 . 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近红外吸收染料概述近红外吸收染料是一类具有在近红外波段范围内吸收特性的染料，通常用于科学研究、工业应用以及生物医学领域等。

它们的主要特点是在近红外光谱范围内具有较高的吸收截面积，能够有效地吸收近红外光线，使其在特定应用中发挥重要的作用。

近红外光谱近红外光谱波段通常定义为在780纳米到2500纳米之间的波长范围。

近红外光谱是电磁波谱的一部分，延续了可见光谱的一部分，但波长较长，频率较低。

近红外光谱在科学研究和应用中具有广泛的用途，特别是在化学、物理、药学和生物医学等领域。

近红外吸收原理近红外吸收染料的吸收特性是通过其分子结构和电子能级之间的相互作用来实现的。

这些染料的分子结构通常包括共轭体系，可以吸收多种波长的光线。

当近红外光通过染料溶液时，染料分子会吸收光的能量，并将其转化为分子内部的激发态。

这种激发态可以被用于各种实际应用，如光学传感器、光热治疗和光敏化学反应等。

近红外吸收染料的应用科学研究近红外吸收染料在科学研究中发挥着重要作用。

科学家们利用近红外光谱来研究材料的结构和性质。

近红外吸收染料可以用作荧光探针，在细胞和生物分子的研究中起到标记和探测的作用。

通过针对不同物质的吸收特性，可以实现对样品中特定物质的定量分析和检测。

工业应用近红外吸收染料在工业应用中也有着广泛的应用。

工业流程监控中，可以使用近红外吸收染料来检测和分析样品中的特定成分。

例如，在精炼石油和化工过程中，可以利用近红外吸收染料来监测反应物的浓度、反应速率以及产品的纯度。

这种监测方法可以实现无需取样、非破坏性、实时在线监测，提高生产效率和质量控制水平。

生物医学应用近红外吸收染料在生物医学领域中有着广泛的应用。

近红外光能够穿透生物组织，而且对生物体无害，所以被广泛用于医学成像和光学诊断等领域。

近红外吸收染料可以被用作生物标记物，用于肿瘤诊断、血流检测等应用中。

此外，近红外光和近红外吸收染料还被广泛应用于光热治疗，通过将光能转化为热能，破坏肿瘤细胞，达到治疗的效果。

第 43 卷第 1 期2024年 1 月Vol.43 No.1Jan.2024中南民族大学学报（自然科学版）Journal of South-Central Minzu University（Natural Science Edition）近红外光协同免疫疗法增强抗肿瘤效果研究进展祝红达，杨朝波，刘阅，张子林，马凯，关业能（湖北工业大学a. 生物工程与食品学院；b. 发酵工程教育部重点实验室；c. 工业微生物湖北省重点实验室，武汉430068）摘要肿瘤免疫疗法虽然在一定程度上克服了传统疗法存在的复发可能性大的问题，但也存在应答率低、部分患者不良反应大的局限性. 近红外光可以直接或间接激活免疫系统，且可实时成像进而监测治疗效果及评估在治疗过程中产生的不良反应，因此近红外光协同下的免疫疗法可增强抗肿瘤效果、降低各自单独使用时所引起的不良反应，是一种非常有前景的治疗方法. 故对近年来近红外光协同的免疫激活治疗肿瘤的设计策略、应用、问题及对策方面进行了综述.关键词近红外光；免疫疗法；协同效应；肿瘤治疗中图分类号R73-36 文献标志码 A 文章编号1672-4321（2024）01-0037-08doi：10.20056/ki.ZNMDZK.20240106Research progress of near-infrared light synergistic immunotherapy forenhancing anti-cancer effectZHU Hongda，YANG Chaobo，LIU Yue，ZHANG Zilin，MA Kai，GUAN Yeneng（Hubei University of Technology a. College of Bioengineering and Food； b. Key Laboratory of Fermentation Engineering，Ministry of Education； c. Hubei Key Laboratory of Industrial Microbiology， Wuhan 430068， China）Abstract Although tumor immunotherapy can reduce the possibility of recurrence of cancer of traditional chemotherapy，it has a low response rate for some poorly immunogenic tumors. Near infrared light can directly or indirectly activate the immune system， monitor the treatment effect and evaluate the adverse reactions through real-time imaging in the treatment process. Therefore，near infrared light combined with immunotherapy not only enhances the anticancer effect，but also reduces the adverse reactions， which has potential clinical application value. This review summaried the design strategy，application， problems and countermeasures of near-infrared light synergistic immune activation in the treatment of tumors. Keywords near-infrared light； immunotherapy； synergistic effect； cancer therapy传统的肿瘤治疗方法（手术、化疗和放疗）在本质上都是局部直接根除肿瘤细胞和组织，虽有一定的疗效但通常难以治愈，特别是化疗由于靶向性差造成的副作用严重，还会导致免疫系统功能的降低. 近年来肿瘤免疫疗法得到极大的发展，如免疫检查点抑制剂、细胞因子、癌症疫苗等，其通过活化免疫细胞激活免疫系统达到杀死肿瘤细胞的目的［1］. 2015年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将免疫检查点抑制剂用于非小细胞肺癌的治疗，使其成为最耀眼的抗癌明星［2］，但患者的实际响应率偏低，部分患者出现较严重的免疫相关不良事件（irAEs）［3］. 为了降低免疫疗法的副作用，许多研究试图用多种方法联合免疫疗法用于肿瘤的治疗，其中光疗特别是近红外光（650～1700 nm）由于其优异的光物理学参数在医学领域的诊断与治疗方面被广泛关注. 首先，近红外光以非电离方式进行辐收稿日期2021-08-12作者简介祝红达（1974-），女，副教授，博士，研究方向：药物及活性成分的递送系统，E-mail：*********************基金项目中国临床肿瘤学会江苏恒瑞肿瘤研究基金资助项目（Y-H2019-0325）；湖北工业大学绿色工业科技引领计划自主探索项目（202015）第 43 卷中南民族大学学报（自然科学版）射，不会对组织造成明显的伤害及遗传毒性［4］；其次，用于近红外的设备与辐射设备相比要便宜得多［5］；最后，近红外激光在医学领域已有数十年的发展，其安全性和方法理论有一定的保障［6］，这些优势给予近红外光以巨大的临床应用潜能. 近红外光联合免疫疗法策略不仅增强了原发肿瘤细胞的凋亡，远端肿瘤和肿瘤转移也被明显抑制［7］. 本文对近年来近红外光协同免疫疗法增强抗肿瘤的设计策略、应用、现存问题及未来展望进行综述.1　近红外光协同免疫疗法的设计策略1.1　光热疗法协同免疫治疗光热治疗（PTT）是基于能够将光能转换为热能的光热转化剂的一种治疗方法，其靶向肿瘤细胞后，在近红外光的照射下光热转化剂吸收光子能量使其从基态单重态转化为激发单重态，激发的光热试剂通过与周围分子之间的碰撞返回基态，动能的增加会导致肿瘤部位周围微环境温度升高而消融肿瘤细胞［8］，造成肿瘤细胞的DNA及蛋白质等的不可逆损坏而抑制肿瘤细胞的生长［9］；同时肿瘤细胞凋亡产生免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关的分子模式（DAMPs）［10］，刺激树突状细胞（DC）的成熟并激活杀伤性的免疫细胞、提高相关细胞因子表达水平［11］（图1）. 目前研究较多的光热转化剂有CuS［12］、金纳米粒子［13］、有机聚合物［14］及小分子染料［15］等.佐剂的加入可以改善免疫细胞的功能［16］，因此PTT与免疫佐剂的联合使用成了近年来治疗远端肿瘤的研究热点. Guo 等［11］设计了基于壳聚糖包裹的可生物降解中空CuS纳米颗粒包载免疫佐剂寡聚脱氧核苷酸（CpG），该纳米粒子治疗平台结合了PTT 和免疫治疗，光热消融诱导的肿瘤细胞死亡抑制肿瘤的生长，而免疫佐剂则增强宿主的抗肿瘤免疫. 结果表明联合光热免疫治疗比免疫治疗或单独光热治疗对初次治疗和远端未治疗的肿瘤更有效.PAN等［17］选用抗原卵清蛋白（OVA）包裹小分子染料吲哚菁绿（ICG）构建OVA-ICG纳米疫苗并评价在动物实验中肿瘤光热免疫治疗效果［18］. 结果显示该纳米疫苗具有抗原载药率高（80.8%）、产率高（>90%）、近红外吸收和荧光强、重复性好、稳定性好、生物相容性好等优点；在标记/跟踪DC方面较灵敏，能够协同光热免疫治疗肿瘤并有效地预防肿瘤. 该策略为大规模、重复制备高抗原负载率的多功能纳米疫苗用于肿瘤治疗提供了一种较为简便可靠的方法.除免疫佐剂外，针对免疫检查点抑制剂如PD-L1和抗CTLA4抗体也可以极大地增强PTT介导免疫反应［19-20］. 原位自体癌症疫苗（inCVAX）［21］由于抗原来自癌细胞本身，丧失了增值活性，保留了免疫原性，这使得其在联合PTT时对不同的癌症均有疗效［22］. 将免疫佐剂和免疫检查点抑制剂合用于PTT 治疗可综合各自的优势而产生协同作用［18］.1.2　光动力疗法协同免疫治疗光动力治疗（PDT）被认为是癌症的一种替代疗法. 光敏剂在光照条件下吸收光子变为激发电子态，能量发射为荧光、热和/或其他形式的光物理能量，如产生自由基及其离子并将能量传递给肿瘤细胞部位的氧气而产生具有细胞毒性的活性氧（ROS），特别是高活性的单线态氧（1O2）达到抗肿瘤目的［8］，这样的特征使得其在癌症的治疗中发挥着重要的作用. 在肿瘤部位PDT介导肿瘤细胞对免疫的响应如图2所示［23］：首先在近红外光的照射下产生大量的ROS导致细胞凋亡，而凋亡的肿瘤细胞会募集单核细胞等具有清除功能的细胞同时诱导部分细胞因子的释放，将单核细胞转化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），而TAM对小分子药物、尺寸较大的颗粒等有一定的吞噬作用，这使得光敏剂在TAM中富集成为可能［24］，在PDT作用下，光敏剂将肿瘤部位的氧气转化为可以杀灭癌细胞的单线态氧（1O2），死亡的癌细胞作为抗原刺激免疫细胞的活化激活免疫反应.将疫苗［25］、免疫检查点抑制剂［26］、IDO酶抑制剂［27］、酸性神经酰胺酶抑制剂［28］等用于抗肿瘤研究时发现，在PDT作用下可以明显激活免疫系统增强抗肿瘤活性. XU等［29］设计一种基于上转换纳米颗粒（UCNPs）的多功能纳米粒子UCNP-Ce6-R837，不仅可以用于近红外诱导的PDT直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过触发树突状细胞的成熟和细胞因子的分泌刺激免疫应答. 这种基于UCNP-Ce6-R837的PDT结合临床批准的CTLA4免疫检查点阻断疗法抑制调节性T细胞（Treg）的活性，能够有效地消除原发肿瘤，在免疫反应的作用下有效抑制远端肿瘤；此外该光动纳米粒子能诱导记忆T细胞的成熟产生长期免疫记忆效应进而有效防止肿瘤的复发. 该研究证明了以UCNP为基础的PDT与肿瘤免疫治38第 1 期祝红达，等：近红外光协同免疫疗法增强抗肿瘤效果研究进展疗相结合在消除原发肿瘤、抑制远处肿瘤、防止肿瘤复发方面具有显著的协同治疗效果.在临床应用方面，PDT 从1970年开始用于临床治疗，因其良好的重现性、选择性、低毒性以及微创等特点而被FDA 批准用于晚期的癌症患者［30］，推荐用于不能手术的癌症患者［31］.1.3　光化学疗法协同免疫治疗在低能量的近红外光作用下硅酞菁衍生物IRDye700DX （IR700）发生光致反应，能引起细胞膜的应激反应，使跨膜靶蛋白损伤而降低细胞膜的完整性导致细胞死亡［32］. NAGAYA 等［33］构建基于近红外光免疫治疗（NIR -PIT ）的复合体（APC ）IR700，其在690 nm 近红外光的激活下可增强抗肿瘤的治疗. 采用近红外光直接照射肿瘤细胞使其膨胀致细胞膜破裂，触发ICD 进而激活热休克蛋白70和90（HSP70/90）等应激物及死亡信号钙网蛋白（CRT ）、 腺嘌呤核苷三磷酸（ATP ）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）［34］，这些物质协同促进DC 的成熟，随后在DC 的提呈作用下激发免疫反应［35］，诱导CD8+T 细胞的增值杀死肿瘤细胞（图3）. 复合体中光活性的染料IR700可与多种抗体结合，其本身无毒性且易通过尿液排出体外［34］. 复合物中抗体的靶向性使得NIR -PIT 具有很强的选择性，这也是该方法与传统肿瘤治疗方法的最大不同点，不会对正常的非靶向细胞造成明显的副作用［36］.近红外光免疫治疗已经在靶向于EGFR 、HER2、GPC3等肿瘤治疗方面成功应用［33］. NAGAY 等［37］描述了NIR -PIT 的有效性，将靶向表达间皮素的A431/图1 光热治疗协同免疫治疗的原则概述［11］Fig.1　Overview of the principles of photothermal therapy combined with immunotherapy ［11］39第 43 卷中南民族大学学报（自然科学版）图3 NIR -PIT 诱导的免疫原性细胞死亡激活免疫反应［35］Fig.3　NIR -PIT induced immunogenic cell death activates the immune response ［35］图2 光动力疗法介导的免疫反应［23］Fig.2　photodynamic therapy mediated immune response ［23］40第 1 期祝红达，等：近红外光协同免疫疗法增强抗肿瘤效果研究进展H9细胞的人源化抗体（hYP218）偶联到光吸收剂IR700上并与细胞共同孵育. 体外实验表明hYP218-IR700有细胞特异性杀伤作用. 荷瘤小鼠动物实验结果表明hYP218-IR700具有较高的肿瘤聚集率和较高的肿瘤背景比（TBR），近红外光照射组的肿瘤生长受到明显的抑制.1.4　近红外荧光成像协同免疫治疗如1.2所述，光敏物质在近红外光照条件下吸收光子变为激发电子态后能够将能量发射为荧光或磷光，这使得近红外成像可以和多种光谱、多种治疗方法联合使用对复杂的免疫系统成像［38］. 与可见光相比，近红外光特别是第二近红外（NIR-II）具有更高的信号背景比（SBR）、更高的灵敏度以及成像的高分辨率等［39］，这些特性赋予近红外光以优异的成像能力. 因此采用合适的荧光团标记抗体［40］，疫苗［41］，免疫细胞（T细胞［42］，B细胞［43］，巨噬细胞［38］，DC细胞［44］，NK细胞［45］）制备成探针，再利用近红外荧光成像可以实现免疫相关生物分子的实时监控［46］，可以确定它们的生物分布及表达水平从而评估治疗效果，为治疗过程的安全性提供保障.WAN等［47］将荧光团（IR-BGP6）通过共价结合的方式结合到程序性细胞死亡配体-1单克隆抗体（PD-L1 mAb）上制备成探针（anti-PD-L1-BGP6），分析了不同细胞系内PD-L1的表达水平，实现了非侵入性的体内分子成像. 肿瘤与正常组织信号背景比高达≈9.5，与在组织内非特异性蓄积的NIR-II荧光团相比，IR-BGP6标记的PD-L1显著提高分子成像性能，并且该荧光团能够在肾脏快速排泄（在注射后10 h内一般91%通过尿排出）不会引起蓄积毒性.1.5　多种光疗协同免疫的复合疗法多种光疗协同免疫的复合疗法是当前研究的热点，一方面是复合疗法在发挥疗效的同时也能大大降低对正常组织的伤害，另一方面得益于纳米技术和材料科学的飞速发展，基于纳米材料的光疗可能达到最佳的治疗效果. 单一的光照治疗方式可能无法完全杀死肿瘤细胞而导致肿瘤细胞转移，多种光疗协同作用下可以产生足够的抗原物质［48］，再辅以免疫治疗可以进一步增强抗肿瘤活性同时防止复发. 多种光疗协同治疗可以在完全消融癌细胞的前提下使PTT更温和地升温而避免对正常组织的损伤，降低PDT光敏剂可能带来的毒副作用，可视化治疗过程控制治疗效果及避免对正常细胞的损害. HAN等［49］开发了一种超低强度近红外光同步激活的协同Chemo/PTT/PDT纳米平台，该纳米平台由高发射上转换（UC）核、二氢卟吩e6（Ce6）光敏剂和抗癌药物盐酸阿霉素（DOX）共负载于介孔二氧化硅（MS）壳中组成，聚乙二醇修饰的石墨烯（PGO）作为光热试剂和智能开关促进药物的释放. 低于皮肤最大允许照射功率（0.33 W/cm2）的808 nm超低强度近红外光照射（0.25 W/cm2）下的轻度高热可诱导肿瘤细胞不可逆性死亡，并最大量地促进化疗药物的释放；来自UC的660 nm光激活Ce6产生PDT的活性氧，540 nm光可以用于可视化处理过程；动物体内外抗肿瘤实验表明，超低强度近红外光同步激活的Chemo/PTT/PDT纳米平台具有显著的疗效，并且光损伤最小.2　近红外光协同免疫疗法在不同肿瘤中的应用研究近红外光协同免疫疗法是非常有前景的治疗方法，近红外光可以直接及间接激活免疫系统，可同时进行成像监测治疗效果、评估在治疗过程中产生的不良反应，因此在肿瘤治疗方面具有很大的临床应用潜力. 近红外光协同免疫治疗的研究中几乎都涉及纳米材料，这些纳米材料虽然表现出强大的功能和有效性，但其长期毒性及体内蓄积目前仍然不是很明确，因此在临床转化方面还有大量的工作需要做，值得鼓励的是目前已有获批临床研究的项目.采用FDA批准的Erbitux®（Cetuximab）抗体与光吸收剂IR700的结合物（RM1929/ ASP1929）构建NIR-PIT治疗平台用于复发性头颈癌患者的治疗，目前已成功地通过了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，为了克服近红外光在组织中有限穿透深度，在肿瘤组织内插入了圆柱形扩散光纤，增强光线在整个肿瘤中的传递. 选用RM1929最大可行剂量640 mg/m2，注射给药24 h后用使用690 nm近红外光50 J/cm2照射表面病变或100 J/cm2照射间位病变. 结果显示：治疗有较好的肿瘤抑制效果，尽管在治疗部位周围观察到出血和疼痛，但未观察到剂量限制性毒性或光敏性，是一种安全的治疗方法（NCT02422979）.在肝癌、肺癌、乳腺癌等的临床前研究中，光热或光动联合免疫治疗都表现出令人满意的抗肿瘤效果. HANAOKA等［50］用光敏剂IR700偶联抗GPC3人源性重链抗体（HN3）分别在体外和体内对荷瘤41第 43 卷中南民族大学学报（自然科学版）小鼠进行光免疫治疗（PIT），结果表明IR700-HN3和IR700-YP7（免疫球蛋白）介导下的NIR-PIT在体外和体内均可导致肿瘤细胞死亡，而IR700-HN3表现更强抗肿瘤效果. LI等［51］构建具有荧光成像能力的近红外/pH双响应纳米复合物CE7Q/CQ/SV（由两种铯基纳米材料CE7Q和CQ混合后负载SV），将分子靶向药物厄洛替尼（Er）、生存素 shRNA表达质粒（SV）和光热剂七甲基菁染料（Cy7）整合在一个平台上，用于近红外（NIR）荧光成像和对携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的三联治疗. 所得CE7Q/CQ/S具有良好的光热效应、良好的DNA结合能力和pH/NIR双响应释放行为，体内外实验结果表明，生存素基因表达下调和光热效应可与Er协同作用，在Er敏感或Er耐药的EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中均有满意的抗肿瘤效果，该复合治疗纳米平台有望成为治疗非小细胞肺癌的候选药物.肺转移在肿瘤细胞的生长过程中是较为常见的现象，单一光疗很难达到完全抑制的效果. LI 等［52］构建了一种由半导体聚合物纳米颗粒（SPN）核心和由单线态氧（1O2）可切割连接物连接的免疫检查点抑制剂（NLG919）组成的纳米平台（OSPs）用于乳腺癌的治疗. OSPs在近红外激光照射下能够同时产生热量和氧气进行联合光疗，在消融肿瘤的同时产生肿瘤相关抗原；近红外照射可触发1O2-可裂解接头的裂解，触发免疫刺激剂从OSPs远程释放调节免疫抑制的肿瘤微环境，最终导致了小鼠异种移植瘤模型中原发/远处肿瘤的生长和肺转移的抑制. 3　总结与展望近红外光协同免疫疗法可增强抗肿瘤效果、降低各自单独使用时所引起的不良反应，具有很大的临床应用潜能，但发展过程中还有一些瓶颈问题需要解决. 首先，在利用近红外光协同免疫治疗的过程中会构建或使用一些具有高光活性、靶向性、可生物降解等优势的纳米载体，虽被证实有效但多限于体外实验或动物实验数据，况且由于个体差异及体内复杂多变的生物环境使得纳米材料在人体内的作用难以预测，临床转化方面还有大量的工作要做；其次，对于在使用PTT治疗肿瘤时所产生的温度以多少较为合适目前尚没有明确的定论，过低可能无法有效消融肿瘤细胞，过高又可能对正常组织造成伤害，还需要大量的研究去探索适宜的温度范围；再者，与可见光相比近红外光尤其是NIR-II在组织穿透方面有了极大的提高，在浅表层的肿瘤细胞杀伤方面有一定的疗效，但是在深层肿瘤细胞的损害方面依然达不到理想结果，因此近红外光的作用下协同免疫疗法用于临床仍然有很长的路要走. 若能将一些先进的技术如抗干扰能力强传输路径远的光纤技术用于增强近红外光的穿透深度，将可能对深层肿瘤达到治愈的效果.参考文献［1］SHEKARIAN T，VALSESIA-WITTMANN S，CAUX C，et al. Paradigm shift in oncology：Targeting the immunesystem rather than cancer cells ［J］. Mutagenesis， 2015， 30（2）： 205-211.［2］WEBSTER R M. The immune checkpoint inhibitors： Where are we now ［J］. 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近红外荧光染料IR-780在肾透明细胞癌中的成像特征张伟;屈志义;刘晓阳;王福利;叶永利;闫飞;魏迪;袁建林【摘要】背景:课题组研发了一组可以直接与肿瘤细胞结合的有机近红外荧光染料,IR-780是其中的优秀代表.目的:评估近红外荧光染料IR-780在肾透明细胞癌中的特异性成像效果.方法:取对数生长期的人肾透明细胞癌细胞786-O、ACHN和正常人胚肾细胞293T,分别与20μmol/L荧光染料IR-780共孵育30 min,激光共聚焦显微镜下观察染料在肾透明细胞癌细胞中的成像.取对数生长期的人肾透明细胞癌细胞786-O,与20μmol/L近红外荧光染IR-780共孵育30 min,激光共聚焦显微镜下观察染料在细胞线粒体与及溶酶体内的定位.在人血液样本中分别加入10,100,1000,10000个DAPI染色的人肾透明细胞癌细胞786-O,分离培养各组单个核细胞,再与20μmol/L近红外荧光染料IR-780共孵育30 min,激光共聚焦显微镜下观察DAPI和IR780双阳性染色细胞.结果与结论:①近红外荧光染料IR-780具备使多种肾透明细胞癌细胞显像的能力,对正常肾胚上皮细胞则无此能力;②近红外荧光染料IR-780与溶酶体或线粒体均有明显的染色重叠,验证了IR-780在膜性细胞器线粒体和溶酶体内的选择性聚集作用;③近红外荧光染料IR-780可检测到血液中微量的肾透明细胞癌细胞;④结果表明,近红外荧光染料IR-780能够在肾透明细胞癌细胞内特异性蓄积,可用于血液中肾透明细胞癌细胞的特异性诊断.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2018(022)028【总页数】5页(P4532-4536)【关键词】近红外荧光染料;IR-780;肾透明细胞癌;成像;定位;诊断;临床应用;组织构建【作者】张伟;屈志义;刘晓阳;王福利;叶永利;闫飞;魏迪;袁建林【作者单位】神木市医院外一科,陕西省神木市 719300;神木市医院外一科,陕西省神木市 719300;神木市医院外一科,陕西省神木市 719300;中国人民解放军空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西省西安市 710032;中国人民解放军空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西省西安市 710032;中国人民解放军空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西省西安市 710032;中国人民解放军空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西省西安市 710032;中国人民解放军空军军医大学西京医院泌尿外科,陕西省西安市 710032【正文语种】中文【中图分类】R318文章快速阅读：文题释义：荧光染料：是指吸收某一波长的光波后能发射出另一波长大于吸收光的光波的物质，它们大多是含有苯环或杂环并带有共轭双键的化合物，可单独使用，也可组合成复合荧光染料使用。