MOAD方案治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤39例临床观察

MOAD 方案治疗复发难治弥漫大B 细胞淋巴瘤39例临床观察李喜张巧花侯淑玲李丽连科崔菊亚武晓博王刚刚DOI ：10.11655/zgywylc2019.01.063作者单位：030032太原，山西医学科学院山西大医院肿瘤内三科通信作者：张巧花弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL ）是非霍奇金淋巴瘤（NHL ）中最常见类型，约占所有NHL 的40%，标准R⁃CHOP 方案治疗该病的一线方案。

该类型淋巴瘤完全缓解率达75%［1］，但仍有部分DLBCL 患者通过一线化疗仍未达到完全缓解，或者部分患者治疗达到缓解后会二次或多次疾病复发。

二线方案化疗或自体造血干细胞移植技术可作为部分难治复发患者的挽救治疗。

但由于患者年龄较大、体质弱、经济困难等原因限制，多数复发难治DLBCL 患者无法进行自体造血干细胞成人反流疾病的患病率为17.6%。

韩国RE 的发病率为7.9%。

近年来随着社会的发展，人们生活方式的改变，我国GERD 的患病率也呈逐年增高趋势，发病率为5%~10%。

1997年我国北京、上海一项流行病学调查显示，GERD 患病率高达5.77%，其中NERD 占到67%。

随着内镜技术的广泛应用，人们注意到患者症状的严重程度与食管炎症的严重程度并不相关，NERD 除了有烧心、反酸等典型的GERD 症状，其自身又有不同的特点。

与RE 相比，发病年龄轻、女性多见、体型肥胖者少、伴食管裂孔疝者少，且并无过多的酸反流。

抑酸药作为治疗GERD 最常见的方法，对NERD 的治疗效果并不理想。

抑酸药只对大约一半的NERD 有效，其症状缓解率较RE 低，且治疗后症状复发率高。

对于RE 及Barrett 食管患者，黏膜的修复是治疗的主要目的，促进黏膜病变愈合比缓解症状更重要，因此，应维持用药直至黏膜病损消失。

相对而言，NERD 患者只有临床症状并无黏膜病损，消除症状即达到临床治疗的目的。

目前对本病的治疗主要以质子泵抑制剂（PPI ）为主，长期应用PPI 后有可能发生萎缩性胃炎、胃内细菌生长及高胃泌素血症等不良反应。

此外，停用PPI 后反跳性胃酸分泌增加，复发率较高，维持治疗费用昂贵。

本研究采用荆花胃康胶丸联合PPI 治疗GERD ，并与莫沙必利作为阳性对照药，采用随机、阳性药物平行对照的临床试验设计方法，探讨荆花胃康胶丸对GERD 的治疗作用，尤其是观察其对NERD 的疗效。

本研究中，试验组治疗4周后，反酸、烧心、胸骨后疼痛或不适、嗳气反流等典型反流症状总有效率分别为91%、93%、87%、89%，与对照组相比，差异有统计学意义（P <0.05）。

试验组和对照组总有效率分别为90%、74%，差异有统计学意义（P <0.05）。

试验组和对照组治疗4周后RDQ 总有效率分别为84%、67%，差异有统计学意义（P <0.05）。

试验组、对照组治疗RE 患者4周后胃镜检查总有效率分别为89%、61%，差异有统计学意义（P <0.05）。

荆花胃康胶丸是一种新型中药。

它是在中医药理论指导下，以民间验方为基础，应用现代科学技术的方法和手段，从土荆芥和水团花中提取挥发油，按现代制药工艺制成的胶丸。

研究表明对胃黏膜有保护、修复作用，对幽门螺杆菌感染有较好的根治作用。

土荆芥性温，能散寒理气，因温能使客于胃肠之寒邪去除，气机得以通畅，脾胃渐运，脘痛则止，腹胀则除。

水团花能清化湿热，活血化瘀，畅和气血，止血生肌，具有清热利湿、散寒化癖的功效，其性微寒，可缓解土荆芥辛温之烈，两药配合，共凑理气散寒、止痛、清热化瘀、生肌之功。

适用于寒热错杂、气滞血瘀所致的慢性胃炎、消化性溃疡及功能性消化不良［1］。

荆花胃康可以改善患者的胃排空功能，有效缓解腹痛、腹胀、嗳气等消化不良症状［2］。

该药有促进胃动力、减少胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性、促进胃黏液分泌、增强胃黏膜屏障的作用［3］，增加内源性前列腺素的分泌［4］，增加血清或组织中的NO 含量，改善胃黏膜局部血流，增加血清或组织中表皮生长因子、碱性纤维细胞生长因子的含量［5］，促进上皮细胞和黏膜组织修复。

综上所述，荆花胃康联合质子泵抑制剂治疗胃食管反流病（NERD ）及轻度反流性食管炎（LA⁃A 和LA⁃B 级），具有安全有效、不良反应少，值得在临床上推广。

参考文献［1］成虹，胡伏莲，盛剑秋，等.荆花胃康胶丸联合含呋喃唑酮三联或四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的多中心随机对照研究［J ］.中华医学杂志2016，96（40）：1056.［2］曹娟，左秀丽，魏玮，等.荆花胃康胶丸治疗慢性浅表性胃炎临床研究［J ］.中国中西医结合杂志，2006，26（6）：517⁃520.［3］谢振家，黄美星.荆花胃康胶丸对实验性胃溃疡及幽门螺杆菌的抑制作用［J ］.中国新药杂志，2001，10（3）：221⁃223.［4］张学智，李超波，刘正新，等.荆花胃康胶丸对溃疡大鼠胃粘膜及6⁃kteo⁃PGF1a 含量的影响［J ］.中国新药杂志，2006，15（7）：522⁃524.［5］梁文郁，李超波，张学智，等.荆花胃康胶丸对溃疡大鼠胃黏膜NO 、ONOS 和ET 含量的影响［J ］.中国新药杂志，2006，15（16）：1354⁃1356.（收稿日期：2018⁃08⁃06）移植，所以对于这部分患者来说，二线化疗常是选择最常用后续治疗方案。

本研究采用MOAD（氮芥+长春地辛+阿糖胞甘+达卡巴嗪）方案治疗39例复发难治性DLBCL患者，有效率高，毒性小，现报告如下。

1资料与方法1.1临床资料：收集2012年1月至2017年5月在本院或外院住院经病理检测确诊为DLBCL患者，经R⁃CHOP方案或CHOP方案化疗。

患者化疗后于不等时间疾病进展，成为复发难治性DLBCL患者39例。

其中男性23例，女性16例。

年龄27~61岁，中位41岁。

疾病进展后从新临床分期，按Ann Arbor国际分期标准，Ⅱ期6例，Ⅲ期20例，郁期13例。

38例患者均接受MOAD方案化疗4~6周期，且于2、4、6周期化疗结束后行颈部、胸部、腹部CT检查评估疗效。

1.2化疗方案：MOAD方案：氮芥5mg，第1、8天，长春地辛4mg，第1、8天；阿糖胞苷120mg/m2，第2~4天；达卡巴嗪120mg/m2，第2~4天。

化疗周期为21d，共持续2~6个周期。

每周期化疗前检测血常规，肝、肾功能，凝血功能，乳酸脱氢酶，心电图。

常规于化疗同时行保肝、止吐等对症支持治疗。

1.3疗效判断标准：每化疗2周期后检测颈胸腹CT、浅表淋巴结彩色多普勒超声检查以评估疗效，对所有研究患者进行严密随访，随访时间为3~50个月。

患者临床症状消失，经体检及影像学证实肿块完全消失且持续1个月以上为完全缓解（CR）；肿块减小50%以上为部分缓解（PR）；临床症状减轻或缓解，肿块减小不足50%，或增大25%以下，无新病灶出现为稳定（NC）；肿块增大25%以上。

或患者出现新病灶为进展（PD）；计算总有效率为CR加PR。

2结果2.1疗效评估：14例（35.8%）患者达CR，15例（38.4%）达PR，总有效率为74.3%，5例（12.8%）NC，5例（12.8%）PD。

2.2不良反应：全部患者于本方案治疗过程中未出现严重不良反应，未发生治疗相关死亡患者。

其中11例患者出现腹胀、恶心、呕吐等轻度消化道反应症状。

其中5例患者化疗后出现较严重白细胞减少，中性粒细胞低于0.5×109/L。

其中6例患者并发中度呼吸系统感染，但经积极抗感染治疗后感染控制。

其中4例患者治疗后出现血小板低于20×109/L，均未出现脏器及皮肤黏膜出血。

治疗中4例患者出现轻度肝功能异常（ALT50~80U/L，AST50~80U/L），经保肝治疗后肝功能恢复正常。

随访所有患者，尚未发现继发性肿瘤患者。

3讨论难治复发性DLBCL患者预后差，是治疗淋巴瘤的一个难题。

复发难治原因与谷胱甘肽解毒酶活性增加、耐药基因的过度表达、DNA损伤后修复能力增强DNA拓扑异构酶Ⅱ活性降低或结构异常等有关。

目前临床上常用的解决方法是自体造血干细胞移植［2］。

复发难治患者年龄多偏大、体质弱、经济条件差，多数不宜行自体造血干细胞移植治疗。

新研发的靶向药物硼替佐米、来那度安、依布替尼等为难治复发性淋巴瘤治疗提供了有前景的治疗途径。

但该类靶向药物多价格昂贵，国内患者多数无法选择。

因此，寻找高效低毒的二线方案对提高患者生活质量、最大范围延长患者生存期具有重要价值，同时也是肿瘤科医生面临的难题。

目前尚无标准的二线治疗方案，但多种二线解救方案治疗复发难治DLBCL有效，如DICE、DHAP、GDP、EP0CH、ES⁃HAP等方案，其有效率为60%~87%。

ESHAP方案治疗难治复发性NHL总有效率为61.1%［3］。

IVAC、BEAM、DHAP是常用的方法［4，5］。

Kuruvilla等［6］开展了GDP与DHAP方案治疗复发难治DLBCL患者的Ⅲ期临床试验研究，两组患者的缓解率相仿。

郭烨等［7］应用R⁃ICE方案治疗复发难治DLBCL患者效果明显，不良反应低。

本组采用MOAD方案治疗复发难治性DLBCL，总有效率为74.3%。

该方案为疗效满意的二线化疗方案。

氮芥为双氯乙胺类烷化剂的代表，是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。

氮芥对G1期及M期细胞作用敏感。

氮介通过分子内成环作用形成乙烯亚胺离子，与亲核基团结合进行烷基化作用。

该药常见不良反应有食欲减退、恶心、呕吐或腹泻，其中呕吐较突出，可应用恩丹西酮或胃复安及地塞米松止吐。

氮芥为剂量限制性毒性反应，可引起骨髓移植，如白细胞、血小板减少，最低值出现在用药后7~15d，2~3周可恢复。

长期应用氮芥闭经、继发肿瘤发生、不育的危险增加。

M0PP方案为目前治疗霍奇金淋巴瘤有效的二线治疗方案。

本组患者监测30个月，尚未发生第二肿瘤。

达卡巴嗪通过干扰嘌呤的生物合成发挥作用。

该药在体内分解能放出甲基正离子（CH3）+，发挥烷化作用。

该药联合化疗方案ABVD（多柔比星、博来霉.素、长春碱和达卡巴嗪），为霍奇金型淋巴瘤一线方案。

常见不良反应为：骨髓抑制，血小板减少。

胃肠道反应较常见，有食欲不振、恶心等偶有流感样综合征，发生于给药后7d，持续1~3周。

阿糖胞苷为淋巴瘤二线治疗常用药物，含阿糖胞苷方案DHAP、MA、ESHAP等方案治疗非霍奇金淋巴瘤均有明显效果。

但一线化疗方案中均未包括该药。

所以阿糖胞苷是最为理想的二线备选化疗药物。

阿糖胞苷主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，是细胞周期特异性药物。

通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。

治疗过程中密切观察患者临床表现，监测血常规及肝肾功能，39例患者IV度骨髓抑制发生率仅为23%，给予粒细胞集落刺激因子刺激造血、输注机采血小板治疗有效。