载脂蛋白b基因多态性与冠心病的关系研究进展

△ 通信作者,E-mail:187169431@qq.com。·综 述·

载脂蛋白B基因多态性与冠心病的关系研究进展

冯雅韵综述,常 静,毛 敏△审校(重庆医科大学附属第一医院心内科,重庆400016)

[关键词] 载脂蛋白B; 多态性; 冠心病; 发病机制; 相关性; 综述DOI:10.3969/j.issn.1009-5519.2020.03.023中图法分类号:R54

文章编号:1009-5519(2020)03-0393-04文献标识码:A

冠心病(CHD)是以冠状动脉血管发生动脉粥样

硬化病变,引起血管腔狭窄或阻塞,造成心肌缺血、缺

氧或坏死而导致的心脏病,约占所有心血管死亡的50%,是发病率和病死率较高的主要原因。其发生机

制与各种遗传和环境因素有关,当前证据表明阳性家

族史和脂质代谢的几种改变,包括高低密度脂蛋白(LDL)和低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平(分别和

联合),高三酰甘油(TG)水平,高载脂蛋白B(ApoB)

水平,高脂蛋白(a)[Lp(a)]水平,都是CHD重要的危

险因素。在各种易感因素中,脂蛋白及血脂代谢发挥

了重要作用。载脂蛋白(Apo)是血浆脂蛋白中的蛋白

质部分,能够结合运输血脂到机体可组织进行代谢和

利用的蛋白质。Apo的水平大多由编码调节脂蛋白

合成、相互转化和分解代谢的蛋白质基因决定。大量

研究发现,Apo基因发生突变,形成不同等位基因多

态性,并进一步形成不同表型的Apo,可影响血脂代

谢和利用,从而影响高脂血症、动脉粥样硬化、心血管

疾病等的发生和发展。其分为A、B、C、D、E五类,ApoB是一类在相对分子质量、免疫性和代谢上均具

有多态性的蛋白质,可通过影响血脂代谢从而影响CHD的发生、发展。一些Apo的遗传基因变异使个

体更容易受外界环境因素的影响而发生脂质代谢紊

乱,ApoB基因的多态性通过各种机制与脂质代谢相

关,血脂代谢的异常已经被认为是导致动脉粥样硬化

的一个重要因素,而动脉粥样硬化则是CHD的发病

基础。本文综述了近年来关于ApoB基因位点中EcoRI、XbaI、Ins/Del等常见的外显子基因位点多态

性与CHD相关性研究,而对结论的不一致性进行相

关分析及展望,为ApoB基因多态性对CHD的相关

性研究提供支持。

1 ApoB一般特性 位于人染色体2p24-p23的ApoB是编码乳糜颗

粒及LDL的Apo,是所有致动脉粥样化脂蛋白的重

要结构组分,已经被证实是冠状动脉疾病最强预测因子之一。ApoB是LDL中含量最多的蛋白质,约占LDL总量的97%,其可反映LDL浓度,主要以ApoB100及ApoB48的形式存在于脂蛋白中。ApoB

的功能及作用主要是由ApoB100体现,ApoB100在肝

脏产生,并且是LDL唯一的蛋白质成分。ApoB100有7个结合肝素的碱性氨基酸结构域,这些碱性氨基酸

结构还可帮助富含TG的脂蛋白与毛细血管内皮细

胞结合,便于脂蛋白脂酶发挥作用。同时,ApoB是LPL受体配基,介导LPL代谢,研究发现,其不仅能

与LPL受体结合,还能与酸性乙酰氨基葡萄糖多聚

体结合,如肝素、蛋白多糖等,这可能与含ApoB100

脂蛋白具有致动脉粥样硬化作用有着密切关系。ApoB100主要作用[1]包括:(1)参与极低密度脂蛋白

(VLDL)的合成、装配和分装。(2)ApoB100是肝脏

合成和分泌富含TG的VLDL所必需的Apo。(3)

ApoB100作为VLDL和LDL的主要结构,参与脂质

转运是其基本功能。(4)ApoB100是LDL受体表面

配体,介导血浆中LDL的降解及清除。因此,ApoB

在调节血浆和细胞脂质水平中起着重要作用。

2 ApoB的基因多态性 ApoB主要位于第二对染色体上,共包括29个外

显子和28个内含子。近年研究已经报道了ApoB基

因的许多限制性片段长度多态性,ApoB的遗传特性

及其多态性大多数通过RELP的方式进行表达,大多

数的基因多态性与其非编码区的序列变化相关。据

报道,ApoB的限制性片段长度多态性至少有375种,

主要包括AvaⅡ(距第1外显子上游4kb)、MspI(启

动子区内,-265bp)、ApaLⅠ(第4外显子,cDNA的417bp)、XbaⅠ(第26外显子内,cDNA的7674bp)、

EcoRⅠ(第29外显子内,cDNA的12670bp),除

XbaⅠ限制性片段长度多态性外,其余均导致氨基酸

改变。目前研究发现,ApoB基因上某一个或者多个

位点突变会引起血脂代谢异常,从而导致CHD的发

生及发展,其中启动子区的rs934197位点(-516C/·393·现代医药卫生2020年2月第36卷第3期 JModMedHealth,February2020,Vol.36,No.3T),外显子区的rs17240441(Ins/Del)、rs1042031

(EcoRI)、rs693(XbaI)和rs1801701(MspI)位点及3'

段可变数目串联重复序列的基因多态性与脂质代谢

及CHD的发展相关性较强[2]。但是,根据研究方法

及人群不同,关于ApoB与CHD相关性研究得出结

论各有差异,其本身除与样本量有关外,还存在与其

他致动脉粥样硬化突变的基因之间存在连锁不平衡。

2.1 ApoB基因位点EcoRI与CHD EcoRI位于ApoB基因第29外显子4154位密码子突变(GAA→

AAA),即其编码的氨基酸由原始的谷氨酸变为赖氨

酸,使原有的EcoRI酶切位点消失,变成E-等位基

因,从而可能使ApoB的结构和功能发生改变。Eco-

RI基因座经常发生突变,这被认为与冠状动脉粥样硬

化的易感性增加有关。有关EcoRI与CHD的关系,

不同的研究得出结论不一致。叶平等[3]研究发现,E

-等位基因通过影响血脂代谢从而对CHD的发病率

产生一定影响。谢金卫等[4]研究通过病例对照研究,

对携带E+E-/E-E-基因型E+E+基因型血中TG、TC、LDH水平进行分析,得出E-基因型与高总

胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平

有关的结论。陈业达等[5]纳入10篇文献共计1418

例病例组人群及1418例对照组人群进行EcoRI基因

位点多态性与CHD的meta分析表明:E-等位基因是CHD发病的易感基因。同时另有研究表明,对于不

同地区、不同种族而言,EcoRI基因突变对CHD的关

系存在差异,韦玉兰等[6-7]对广西汉族人民及广西壮

族人民分别进行EcoRI位点研究,结果完全相反。TYBERG-HANSEN等[8]通过对丹麦高加索人的研

究发现,E-在发病组与对照组之间差异无统计学意

义(P>0.05)。SAHA等[9]报道新加坡华人ApoB

基因的RFLPs与冠状动脉粥样硬化患者血清脂质、

脂蛋白和ApoB的水平改变无关,与此类似,李晓波

等[10]的研究证实老年CHD的发生、发展与E-等位

基因无明显相关性。有报道称,ApoB的蛋白质结构

被EcoRI基因位点突变而转化,从而削弱了LDL和LDL受体之间的结合能力,影响了LDL的分解代谢

率,最终导致无法去除ApoB和血浆中LDL的积累。

因此,这种血脂异常会加速动脉粥样硬化的发展。目

前的研究中,因人群样本本身规模较小,导致EcoRI

和CHD之间关系结论不一致,且存在种族及研究方

法各方面的不一致。但是,绝大部分研究表明其与CHD仍存在联系,所以,更大规模的研究及基于人群

的关联研究仍然需要进行,以巩固现有各种荟萃研究

的发现。

2.2 ApoB基因位点Xbal与CHD Xbal位于ApoB基因第26外显子RFLPs系cDNA序列上第7673位核苷酸(即2488位密码子)C→T突变,由

苏氨酸ACC→苏氨酸ACT,故未造成所编码氨基酸

序列的改变,即所谓的沉默突变。其中Xbal的C等

位基因及T等位基因的作用机制在各项研究中存在

差异,一些研究表示T等位基因是危险基因[11-12],另

外一些研究则证明C等位基因是导致CHD发病的危

险因素,同时,存在一些研究表示这两种等位基因与CHD的发展均不相关。在我国的一些病例对照研究

中均发现,对于亚洲人群而言,Xbal多态性与CHD

显著相关[13-15]。CHEN等[16]通过对中国个体先前发

表的研究进行收集和分类进行相关meta分析,表明Xbal的C等位基因多态性是CHD发展的危险因素。

马娟等[17]关于早发CHD与ApoB基因多态性的研究

发现,其Xbal基因多态性与早发CHD可能无明显相

关性。有趣的是,BOEKHOLDT等[18]研究发现,XbaIC等位基因的纯合子可以显著提高高加索人LDL-C及ApoB的浓度,但是却能降低CHD的风险。CHIODINI等[19]研究同样未发现Xbal多态性增加CHD发病风险的证据。Xbal多态性与TC水平升

高、餐后脂蛋白代谢改变及CHD发生有关,但其中的

机制尚不明确。结论的不一致可能是由ApoB多态

性与各种环境暴露之间的相互作用所导致的,特别是

已知在群体中差异很大的影响因子,但由于不止一个

基因参与脂质代谢的改变,因此Xbal基因位点多态

性与疾病之间的联系在群体之间和群体内也可能不

同,所以,Xbal多态性与CHD易感性之间的关系还

有待于进一步研究。

2.3 ApoB基因位点Ins/Del与CHD ApoB的信

号肽中存在9个碱基对的Ins/Del多态性,导致插入

或缺失3种氨基酸:亮氨酸(Leu)、丙氨酸(Ala)和亮

氨酸(Leu),导致ApoB的信号肽长度变异。国内外

对ApoB信号肽的表达相关研究相对较少,存在样本

量、实验方法及数据分析等各方面的差异,得出的结

论不尽相同。有研究表明,Del等位基因的突变可能

影响血脂水平,如TC、LDL及TG等,从而成为CHD

的危险基因,但其出现的频率在不同种族中不尽相

同,在高加索及非洲人群中,其基因频率高于亚洲人

群。国外一些研究如关于非洲突尼斯人群[20]的一项

研究及高加索人群的一项研究[21]均表明,Del等位基

因的出现与CHD的发生密切相关;而在叶平等[22]关

于Ins/Del与CHD的研究中指出,在CHD组及正常

对照组之间,Del等位基因频率无统计学差异。然而,

研究中同时发现ApoB信号肽序列可能通过某种机

制对脂质代谢产生影响。LI[23]对7169例样本进行·493·现代医药卫生2020年2月第36卷第3期 JModMedHealth,February2020,Vol.36,No.3