先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗
陈崇毅,华玲玲
=中图分类号> R725.8 =文献标识码> C =文章编号> 1671-0800(2004)09-0507-02
先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体遗传病,肾上腺类固醇合成障碍导致皮质醇不足,因而导致促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增加。ACTH的增加又导致了肾上腺皮质的增生及其中间代谢产物和雄激素的过度产生。临床上可以出现女性男性化、男性假性性早熟或女性化、失盐或非失盐症状,或伴有高血压。早在1940年,人们通过一些生化检测对CAH有了初步了解。1961年Bongiovnni、Eberlein、Prader等对各种类型的CAH进行了概述,并用相应特异性酶缺乏来命名。1977年发现人类白细胞抗原(HLA)与21-羟化酶之间的关系。1984年21-羟化酶基因分离成功,对各类型CAH基因突变的研究逐渐成熟。以后更进一步阐明了类固醇激素合成的全过程。肾上腺皮质类固醇激素共有5类,即糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雄激素和雌激素。它们在合成过程中需各种类固醇酶的催化。除了3B-羟类固醇脱氢酶外,其余各类固醇酶都属于细胞色素P450,它是许多单氧化酶的总称。常见的CAH是分别由21-羟化酶(CYP21)、11B-羟化酶(CYP11B1)、3B-类固醇脱氢酶(3B-HSD)、17A-羟化酶(CYP17)等缺陷造成。下面主要叙述21-羟化酶缺乏症的诊治。1 21-羟化酶缺乏症(21-OHD)的发病率21-OHD是CAH最常见的类型,占CAH病例的90%。根据全球7.5@作者单位:宁波市妇女儿童医院,浙江宁波315012作者简介:陈崇毅(1950-),男,福建省蒲田市,儿科主任医师,发表论文10余篇。106例新生儿筛查统计,日本新生儿发病率为1/21000,欧美约为1/10000~1/16000,而在阿拉斯加的爱斯基摩人为1/300。2 病因和临床分型 21-羟化酶的基因有2个:CYP21是21-羟化酶的编码基因,而CYP21P是无功能的假基因。它们均位于第6号染色体的短臂上,介于HLA-B和HLA-DR之间。CYP21可能发生各种类型的突变,包括点突变、缺失和基因转换(CYP21-CYP21P)等,致使21-羟化酶部分或完全缺乏,临床呈现轻重不等的症状。根据酶活力缺乏的轻重程度和由此产生的不同临床表现可分为单纯男性化型、失盐型和非失盐型(非典型)3种。2.1 单纯男性化型 占21-OHD患者总数的25%。其21-羟化酶部分性缺乏,血醛固酮(Aldo)和皮质醇(F)合成部分受阻,在反馈性ACTH分泌增加的情况下,维持Aldo、F接近或略低于正常,但雄激素增高。该型主要表现为雄激素增高的症状和体征。女性患者出生时外生殖器男性化,轻者阴蒂肥大,重者阴唇融合似男性阴囊,类似男性尿道下裂样改变。但其内生殖器仍属女性,且发育正常。男婴出生时外生殖器外观正常,少数有轻度的阴茎增大,阴囊色素沉着,睾丸无增大。由于雄激素异常增高,一般在4~7岁可出现阴毛发育、痤疮、身高增长加速,不同程度的色素沉着,骨龄发育超前,导致最终成人身高明显低于平均水平,仅150cm左右。2.2 失盐型 本型为21-羟化酶完全缺乏所致,其F、Aldo分泌均不足,除有雄激素增高的症状和体征外,还可因Aldo严重缺乏导致失盐的症状出现。生后不久就可以有呕吐、腹泻、脱水、难以纠正的低血钠、高血钾及代谢性酸中毒、血容量降低、血压下降、循环衰竭等。诊治不及时可致死亡。2.3 非典型21-OHD 为一种轻型晚发的CAH,多见于女性,是妇科医生Baulien于1957年首先发现,确诊为轻型21-OHD。其21-羟化酶活性为正常人的20%~50%。这些患者出生后无临床症状,外生殖器正常,随着年龄增大,多在儿童期或成年期渐渐出现雄激素增高的体征:多毛、阴毛早现、月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经。在患高雄激素血症的女性中,该型的发生率为1%~3%。妇女可发生男性型秃发,亦为此型特点之一。还有多发性卵巢囊肿,可能由于肾上腺雄酮过多,阻断促性腺激素的周期性释放,或者是肾上腺雄酮直接作用于卵巢的结果,囊肿形成后还可产生雄激素。3 实验室诊断 典型失盐型CAH者,血F低于正常,单纯男性化型者可正常或稍低于正常;血浆肾素水平增高,血Aldo水平在严重失代偿后下降;血ACTH水平、血17-羟孕酮(17-OHP)、17-酮类固醇(17-KS)、脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮、睾酮、尿孕三醇均可增高,其中血17-OHP可增高达正常的几百倍,是21-OHD较可靠的诊断依据。失盐型CAH者有电解质异常,表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。非典型者17-OHP可正常或轻度增高。对可疑者可快速静脉注射ACTH0.25mg,60min后其17-OHP的浓度就可升高达诊断水平。4 基因缺陷诊断21-羟化酶缺乏的基因异常分为3大类:基因缺失、基因转换以及点突变。CYP21结构基因缺失占10%~20%。大部分患者其基因突变是由于CYP21B与CYP21A互相重组所致,#507#现代实用医学 2004年9月第16卷第9期85%基因突变属于基因转换,其中10%为大片基因转换所引起的21-羟化酶基因转录功能消失,最后导致失盐型CAH;另外75%为微小基因转换,类似于点突变。许多研究报道21-OHD临床表型与HLA类型有相关性,如HLA-BW47和HLA-DR7与失盐型CAH相关;HLA-BW51与单纯男性化型有较多相关性;HLA-B14和HLA-DR1与非典型21-OHD有关。5 21-OHD的性发育和生育问题 CAH患儿治疗得当,两性均有正常的青春发育和生育功能。失盐型的单纯男性化者生育功能多可正常。非典型病人性功能正常者较典型病人为多。未治疗或治疗不当的男性患儿,由于增高的雄激素水平对下丘脑-垂体-性腺轴成熟的抑制,可导致睾丸发育欠佳和成年后无精子或少精子。也有研究发现未治疗的患者仍有正常的睾丸发育和精子产生。有少数男性患者伴有真性性早熟,睾丸提前发育。未经治疗或治疗效果较差的女性患者,其青春发育和成年后生殖功能受到一定损害。女性可见月经初潮延迟或继发无月经,乳房发育差。近年来报道有正常性生活的21-OHD女性中60%有生育能力,但失盐型者其生育力仍低。6 新生儿CAH筛查 已有10多个国家开展了对21-OHD的筛查。筛查的目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象导致的婴儿脑损伤或死亡,防止女性患儿由于外生殖器男性化造成性别误判,预防过多雄激素造成的以后身材矮小和心理、生理发育障碍,使患儿在临床症状出现前及早得到诊治。新生儿CAH筛查是对出生后2~5d的新生儿,采足跟血作放免法、ELISA或荧光免疫法17-OHP浓度测定。早产儿、低出生体重儿和出生后并发心肺等急性疾病时17-OHP水平会增高。出生2~3d内的正常新生儿17-OHP也可升高,但3d后浓度下降,而患婴的浓度继续升高,达到诊断所需的水平。因此,在确诊CAH时要慎重,应结合临床症状体征以及雄激素水平等综合判断,避免不必要的糖皮质激素治疗。7 治疗 应用糖皮质激素替代治疗能抑制肾上腺雄激素的过度产生,并使男性化逆转。首选氢化可的松,剂量每天10~20mg/m2,分2~3次口服。婴儿常用剂量为2.5~5mg,每日2~3次;儿童5~10mg,每日2~3次。应根据生长发育和激素水平来调整用量,找出每个个体的合适用量。对于有电解质紊乱(失盐型)和血浆肾素活性升高的患者,除了应用糖皮质激素外,还需加用盐皮质激素和补充钠盐。用9A-氟皮质醇(每天0.05~0.3mg)和氯化钠(1~3g)作维持治疗,通常是以使血浆肾素活性正常化为目标。非失盐型患者也可能有血浆肾素活性升高,也需用盐皮质激素治疗。对病人的随访和监测可通过测定血17-OHP、雄烯二酮、睾丸酮和血浆肾素活性来实现,最好在上午9时抽血。另外,治疗中对生长发育和骨龄的检测也很重要。所有病人都必须长期服用氢化可的松,因为病人的肾上腺储备有缺陷。在应激期间,如感染或手术,或是在摄盐减少期间,无论是失盐型还是非失盐型病人都必须增加剂量。女性患者的阴蒂增大通常需手术矫治。这种择期手术的适宜时间在出生后6~12个月,手术方法宜选择阴蒂退缩术,并保存阴蒂的头体部分以及所有的血管、神经成分。不宜采用阴蒂切除术。非失盐型患儿,尤其是男孩,常在3~7岁时才得到诊断,此时患儿的骨龄可能超过实际年龄5年或更多。有些患儿经过治疗可能会减慢生长和抑制骨龄超前的程度。而另一些患儿,尤其是骨龄已达到12岁或更多者,可能出现自发性促性腺激素依赖性性发育。对于伴有真性性早熟的患儿,可合用促性腺激素释放激素类似物治疗。因CAH治疗后其成人身高往往偏矮,现在也尝试联合使用生长激素治疗。8 产前诊断和治疗 产前诊断较新生儿筛查能更早地检出患儿,通过对母亲在孕早期干预性治疗,在胎儿生殖器发育之前就能阻止高雄激素对外生殖器发育的影响,防止失盐症状的出现。可对CAH先证者及父母进行HLA类型及基因分析。当母亲再次怀孕时,于孕5周起,口服地塞米松1~1.5mg/d,分2~3次服。在孕9~11周时,作绒毛膜活检染色体检测,DNA进行CYP21B基因分析,HLA类型判断,如胎儿为男性杂合子或正常胎儿,可中断激素治疗;如检测提示胎儿为女性纯合子,则地塞米松治疗至胎儿出生为止。有报道经产前治疗的胎儿出生后身高、体重、外生殖器等发育基本正常。但只有1/8的女性患儿通过产前治疗可得到早期预防。目前该方法尚处在尝试阶段,各家看法和评价不一。收稿日期:2004-08-10(责任编辑:翁可为)
