肿瘤转移机制研究进展2

Bcl—2与肿瘤转移的研究进展转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性之一，是危及患者生命的主要原因。

Bcl-2分子一直以来被认为是抗凋亡的关键因子，但近期研究表明Bcl-2分子在促进肿瘤转移中也发挥重要作用。

本文从细胞水平、动物模型和临床样本三个方面，针对Bcl-2分子在调节细胞迁移、侵袭和肿瘤转移中的作用及相关分子机制进行论述，并对以Bcl-2分子为靶标的治疗策略进行展望，期望为抑制肿瘤转移提供依据。

[Abstract] Metastasis is one of the most important biological characteristics of malignant tumor，and it is the main risk factor to the patient’s life. Bcl-2 is considered as a key factor in anti-apoptosis，but recent studies show that Bcl-2 may play an important role in promoting tumor metastasis. In this paper，review the function of bcl-2 in regulating cell migration，invasion and tumor metastasis and discuss associated molecular mechanism in cellular，animal models and patients levels，and also make a prospect for the therapeutic strategy to target Bcl-2，in order to provide a basis for the inhibition of tumor metastasis.[Key words] Bcl-2；Tumor metastasis；MicroRNA转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性之一，是危及患者生命的主要原因。

血小板介导肿瘤细胞生长和转移的机制研究进展董超男１ꎬ翟文萍１ꎬ王雪野２(１.长春中医药大学ꎬ长春１３０１１７ꎻ２.吉林省人民医院药物临床试验机构ꎬ长春１３００２１)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０４ ０１４通信作者:王雪野ꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｙ７０１２２４＠１６３.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３０.２㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０４￣０６９５￣０５㊀㊀摘要:血小板是骨髓中成熟巨核细胞脱落的细胞质片段ꎬ其基本功能是参与凝血㊁免疫反应及组织修复㊁重建等过程ꎮ近年来发现ꎬ血小板在肿瘤的形成和发展中起着至关重要的作用ꎬ其可促进肿瘤细胞的生长㊁转移ꎬ增强侵袭能力ꎬ协助逃避免疫系统监视ꎬ促进血管生成及血栓形成ꎮ同时肿瘤细胞也可通过直接接触或间接作用使血小板活化ꎬ扰乱凝血系统ꎬ进一步增强肿瘤细胞的转移ꎮ因此ꎬ抗血小板可能成为抗肿瘤协同治疗的潜在靶点ꎮ关键词:血小板ꎻ肿瘤ꎻ肿瘤转移ꎻ血管生成ꎻ血小板活化ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰｌａｔｅｌｅｔ￣ｍｅｄｉａｔｅｄＴｕｍｏｒＣｅｌｌＧｒｏｗｔｈａｎｄＭｅｔａｓｔａｓｉｓＤＯＮＧＣｈａｏｎａｎ１ꎬＺＨＡＩＷｅｎｐｉｎｇ１ꎬＷＡＮＧＸｕｅｙｅ２１.ＣｈａｎｇｃｈｕｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＣｈａｎｇｃｈｕｎ１３０１１７ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＤｒｕｇＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＪｉｌｉｎＰｒｏｖｉｎｃｅＰｅｏｐｌｅᶄｓＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＡＮＧＸｕｅｙｅꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｙ７０１２２４＠１６３.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｐｌａｔｅｌｅｔｓａｒｅｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｆｒａｇｍｅｎｔｓｓｈｅｄｂｙｍａｔｕｒｅｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓｉｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ.Ｔｈｅｉｒｂａｓｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｒｅｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇｉｎｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎꎬｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅꎬｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒａｎｄｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ.Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｐｌａｔｅｌｅｔｓａｌｓｏｐｌａｙａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｓ.Ｐｌａｔｅｌｅｔｓｃａｎｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓꎬｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓꎬｈｅｌｐｅｖａｄｅｔｈｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｏｆｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ.Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅꎬｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｃａｎａｌｓｏａｃｔｉｖａｔｅｐｌａｔｅｌｅｔｓｔｈｒｏｕｇｈｄｉｒｅｃｔｃｏｎｔａｃｔｏｒｉｎｄｉｒｅｃｔａｃｔｉｏｎꎬｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇｔｈｅｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｈｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｍａｙｂｅａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｔｉｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＰｌａｔｅｌｅｔｓꎻＴｕｍｏｒꎻＴｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓꎻＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎻＰｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎ㊀㊀肿瘤发生㊁发展的过程极为复杂ꎬ多种因素参与了肿瘤细胞的生长和转移ꎮ研究发现ꎬ超出８０％的肿瘤患者死于肿瘤复发㊁转移[１]ꎮ肿瘤患者外周血中含有循环肿瘤细胞(ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌꎬＣＴＣｓ)ꎬＣＴＣｓ能刺激血小板活化并分泌转化生长因子(ｔｒａｎｓ￣ｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＴＧＦ)￣βꎬ使肿瘤相关成纤维细胞(ｃａｎｃｅｒ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓꎬＣＡＦｓ)处于持续激活状态ꎬＣＡＦｓ与肿瘤细胞直接接触ꎬ调控肿瘤干细胞以及改造肿瘤细胞外基质ꎬ促进肿瘤发展[２￣４]ꎮ肿瘤细胞还可以直接接触或释放血小板衍生生长因子(ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＰＤＧＦ)ꎬ如腺苷二磷酸可刺激血小板活化和计数的增加[４]ꎮ在肿瘤微环境中ꎬ血小板可以吸收周围环境中的各种物质ꎬ如信使ＲＮＡ㊁微ＲＮＡ以及蛋白等ꎬ血小板可携带这些物质ꎬ向机体远端转移[５]ꎮ此外ꎬ肿瘤患者血小板的异常升高会引发高凝状态ꎬ导致静脉血栓栓塞形成ꎬ这是肿瘤进展的主要原因之一[６]ꎮ这种高凝状态也促进了ＣＴＣｓ的转移ꎬ使肿瘤细胞向远处转移的可能性增加ꎮ抗血小板药物可对肿瘤细胞的生长和转移进行有效抑制ꎬ从而延长患者的生存时间[７]ꎮ现就近年来血小板促进肿瘤细胞生长和转移的机制予以综述ꎬ探讨通过抗血小板生成协同治疗肿瘤的策略ꎬ以期为今后的研究和临床应用提供参考ꎮ１㊀血小板增多与肿瘤预后早在１９世纪ꎬ人们就先发现恶性肿瘤患者血小板数量异常升高的现象ꎬ这一研究结果近年来引起了人们的关注[８]ꎮ研究证实ꎬ胃癌㊁卵巢癌㊁肾癌㊁结肠癌等实体瘤与血小板计数的升高存在相关性[９￣１３]ꎮ目前ꎬ尚无统一的血小板计数增加标准ꎬ但大多以外周血血小板计数ȡ４００ˑ１０９/Ｌ为标准ꎮ基于此标准ꎬＷａｎｇ等[９]的Ｍｅｔａ分析证实ꎬ胃癌患者血小板数量增多与预后不良相关ꎮＨｕａｎｇ等[１０]的研究表明ꎬ肾癌患者血小板增多与肿瘤大小㊁ＴＮＭ分期呈正相关ꎬ可作为肿瘤复发的独立预测指标ꎮＪｏｓａ等[１１]研究证实ꎬ术前结肠癌患者血小板数量升高是影响患者总体生存率和无病存活率的独立危险因素ꎮ随着理论探索的持续和深入开展ꎬ恶性肿瘤与血小板数量升高的相关性得到进一步证实ꎮ马爽和童英[１２]的研究发现ꎬ血小板数量与肿瘤标志物糖类抗原１２５的增加可显著提升卵巢恶性肿瘤的确诊率ꎮ此外ꎬ血小板/淋巴细胞比率的升高对预测恶性肿瘤复发及转移有重要意义[１３]ꎮ总之ꎬ血小板数量的增多可有效预测恶性肿瘤的复发和转移ꎮ２㊀血小板增多与肿瘤的生长和转移２.１㊀血小板增多促进肿瘤细胞生长㊀ＣＴＣｓ可释放多种生物活性物质ꎬ如组织因子(ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒꎬＴＦ)㊁基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅꎬＭＭＰｓ)㊁凝血酶等ꎬ或诱发中性粒细胞外陷ꎬ刺激血小板活化ꎮ活化的血小板中α￣颗粒产生多种促进肿瘤生长的因子ꎬ如ＴＧＦ￣α㊁ＰＤＧＦ㊁血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)等ꎮＴＧＦ￣α是一种功能强大的多肽活性物质ꎬ可导致细胞有丝分裂ꎬ刺激多种细胞系ＤＮＡ合成ꎬ并作用于细胞表面表皮生长因子受体ꎬ调节局部细胞分化㊁生长及肿瘤生成[１４]ꎮ研究表明ꎬ肿瘤患者脑脊液㊁尿液及血清ＴＧＦ￣α水平升高ꎬ使肿瘤细胞快速由Ｇ０期向Ｇ１期㊁Ｓ期转化ꎬ推动肿瘤细胞的有丝分裂[１５￣１６]ꎮ一旦肿瘤体积超出２~３ｍｍ３时ꎬ仅靠毛细血管透过的营养成分和氧气已不能维持肿瘤的存活ꎬ想持续发育应形成新生血管ꎬ否则肿瘤细胞将进入休眠状态ꎬ甚至退化ꎮ此时ＰＤＧＦ㊁ＶＥＧＦ以及其他血管调节因子在周细胞的募集中起重要作用ꎬ周细胞与血管内皮细胞通过直接接触和旁分泌途径调节血管生成和成熟[１７]ꎮ综上ꎬ血小板异常升高可以为肿瘤的生长及转移提供良好微环境ꎮ２.２㊀血小板增多促进肿瘤细胞转移２.２.１㊀血小板增强肿瘤细胞的侵袭能力㊀肿瘤细胞外渗是血小板增强肿瘤细胞侵袭能力的基本表现ꎬ即血小板将肿瘤细胞灌注到周围血管和淋巴管[１８]ꎮ研究证实ꎬ血小板分泌的ＴＧＦ￣β可诱导转录因子锌指蛋白转录因子１/２和Ｅ￣盒结合锌指蛋白１/２的表达ꎬ促进原发灶肿瘤上皮细胞间充质转化ꎬ使肿瘤细胞从肿瘤母体脱落形成游离细胞[１９]ꎮ游离细胞可释放蛋白水解酶和ＭＭＰｓ等物质ꎬ其中蛋白水解酶有助于内皮收缩ꎬＭＭＰｓ能降解血管基底膜的结构成分ꎬ推动肿瘤细胞从血管渗出并向周围环境渗透ꎮ血小板在肿瘤微环境中能迅速活化并释放ＣＸＣ趋化因子配体５等ꎬＣＸＣ趋化因子配体５与ＣＸＣ型趋化因子受体２结合后ꎬ激活磷脂酰肌醇￣３￣激酶/蛋白激酶Ｂ信号通路ꎬ上调ＭＭＰ￣９㊁ＭＭＰ￣２的表达ꎬ协助肿瘤细胞运动ꎬ促进新血管形成ꎬ加快肿瘤细胞发育及转移[２０]ꎮＬａｂｅｌｌｅ等[２１]研究证实ꎬ通过阻断ＣＸＣ趋化因子配体５/７或ＣＸＣ型趋化因子受体２ꎬ可防止早期转移灶的形成ꎬ显著减少肿瘤细胞的播散及进展ꎮ血小板活化产生生物活性物质后ꎬ其表面蛋白的活性也增高ꎬ如Ｐ￣选择素和整联蛋白ꎬ这两种物质已被证明与肿瘤细胞的转移相关[２２]ꎮ在血小板和内皮细胞的储存颗粒中存在Ｐ￣选择素ꎬ其可在细胞活化后几分钟内转移至细胞表面ꎬ与肿瘤细胞表面的Ｐ￣选择素糖蛋白配体￣１结合ꎬ促进肿瘤细胞通过血管壁向机体远端器官转移ꎮ血小板还可以在Ｐ￣选择素协同下聚集在肿瘤细胞周围ꎬ促使肿瘤细胞脱离免疫监视并提高肿瘤的存活率ꎮ宁忠华[２３]研究发现ꎬ肝素可以抑制Ｐ￣选择素介导的细胞与细胞之间的黏附功能ꎬ减少肿瘤细胞在内皮细胞上的滚动ꎬ但出血风险限制了肝素在抗肿瘤协同治疗中的应用ꎮ血小板膜糖蛋白(ｐｌａｔｅｌｅｔｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＧＰ)Ⅱｂ/Ⅲａ是血小板膜上表达数量最多的整联蛋白ꎬ可参与肿瘤细胞在血小板上的黏附并形成癌栓ꎬ即血小板￣肿瘤细胞复合物(ｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎꎬＴＣＩ￣ＰＡ)ꎮＴＣＩ￣ＰＡ的形成是影响肿瘤组织定位和远处转移的重要因素之一ꎬ能为肿瘤细胞免受免疫攻击提供协同作用ꎬ并促进肿瘤转移ꎮ研究表明ꎬＧＰⅡｂ/Ⅲａ功能的上调及其与纤维蛋白原的结合是激活血小板的共同途径ꎬ可见ꎬＧＰⅡｂ/Ⅲａ抑制剂是预防ＴＣＩ￣ＰＡ的有效手段之一ꎻＧＰⅡｂ/Ⅲａ抑制剂对肿瘤细胞转移与发育的抑制作用同样也被证实[２４]ꎮ此外ꎬ肿瘤细胞表面也有一些分子(如αｖβ３整合素)ꎬ可直接附着于血管内皮细胞ꎬ促进肿瘤细胞转移[１３]ꎮ血小板源性微粒(ｐｌａｔｅｌｅｔｓｄｅｒｉｖｅｄｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓꎬＰＭＰｓ)是血小板活化过程中释放的一种超微膜性囊泡ꎮ研究表明ꎬＰＭＰｓ在增强肿瘤细胞侵袭能力方面起到至关重要的作用[２５]ꎮＰＭＰｓ可释放出介导血管通透性增加的介质如类花生酸代谢产物血栓素Ａ２㊁５￣羟色胺㊁组胺及ＡＴＰ等[２３]ꎮ此类介质对内皮细胞收缩㊁血管通透性增加和基底膜暴露具有诱导作用ꎬ促进ＣＴＣｓ从血管中穿过ꎬ从而发生侵袭和转移[２６￣２７]ꎮ在甲状腺癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤细胞中ꎬＰＭＰｓ可通过上调ＭＭＰ￣２蛋白的表达ꎬ加强肿瘤细胞与内皮细胞的黏附ꎬ提高肿瘤细胞的侵袭能力[２８￣２９]ꎮ２.２.２㊀血小板协助肿瘤细胞逃避免疫系统监视㊀人体免疫包括体液免疫和细胞免疫ꎬ细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力ꎬ体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用ꎮ当肿瘤细胞进入血液循环成为内源性抗原时ꎬ免疫系统可以迅速识别并触发特定免疫反应以清除肿瘤细胞ꎬ即免疫细胞的监控能力ꎮ自然杀伤(ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒꎬＮＫ)细胞㊁Ｔ淋巴细胞及巨噬细胞均可杀死肿瘤细胞ꎬ其中效果最明显的免疫细胞是ＮＫ细胞ꎮＮＫ细胞可通过释放穿孔素/颗粒酶Ｂꎬ直接诱导肿瘤细胞凋亡和靶细胞溶解破裂ꎻＮＫ细胞也可表达肿瘤坏死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒꎬＴＮＦ)家族分子ꎬ如ＦａｓＬ和ＴＲＡＩＬꎬ这些膜分子与表达在肿瘤细胞膜上的相应配体结合ꎬ从而行使杀死肿瘤细胞的功能ꎮＴＮＦ也可促进ＮＫ细胞中Ｆｃγ受体的表达ꎬ增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用ꎬ杀死肿瘤细胞ꎮ研究发现ꎬγ干扰素促进巨噬细胞向Ｍ１型巨噬细胞极化ꎬ后者通过直接杀伤肿瘤细胞或向Ｔ淋巴细胞提呈抗原ꎬ激活特异性免疫应答ꎬ清除肿瘤细胞ꎻ此外ꎬγ干扰素还可以抑制癌基因的表达ꎬ加速肿瘤细胞的凋亡[３０]ꎮ血小板分泌的ＴＧＦ￣β可下调ＮＫ细胞表面活化受体ꎬ从而抑制ＮＫ细胞的抗肿瘤活性ꎬ同时也可抑制γ干扰素的产生ꎬ由此推动肿瘤转移[３１]ꎮ研究发现ꎬ肿瘤细胞面在低表达或缺失主要组织相容性复合体￣１(ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍ￣ｐｌｅｘ￣１ꎬＭＨＣⅠ)的条件下ꎬ其表面某些糖类配体可与ＮＫ细胞表面活化受体结合ꎬ使ＮＫ细胞活化发生细胞毒效应ꎬ而血小板可在肿瘤细胞外形成包被ꎬ促使ＭＨＣⅠ向肿瘤细胞表面转移ꎬ最终引起血小板衍生的正常ＭＨＣⅠ处于高表达状态ꎬ在被ＮＫ细胞识别并接触的条件下ꎬ产生抑制性信号ꎬ从而增加ＮＫ细胞对肿瘤细胞的杀伤难度[５]ꎮ另有研究发现ꎬ黑色素瘤㊁胰腺癌㊁结直肠癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌以及泌尿生殖系统等的肿瘤细胞表面也表达血小板正常的细胞表面受体ꎬ如血小板内皮细胞黏附分子１㊁整合素αⅡｂβ３㊁凝血酶受体等ꎬＮＫ细胞不能将肿瘤细胞识别ꎬ有助于其在血管中的停滞与生存[３２]ꎮ２.２.３㊀血小板促进肿瘤血管生成㊀血管生成是肿瘤发生㊁发展的重要病理特征ꎬ不仅可以为肿瘤细胞提供氧气ꎬ还可以递送有助于肿瘤细胞穿透和扩散的蛋白酶和细胞因子ꎮ肿瘤新生血管具有血管壁薄㊁通透性高㊁反应性低㊁增长迅速等特点ꎬ肿瘤细胞极易穿透血管壁进入血液ꎬ向远处转移ꎮ肿瘤血管生成与血小板密切相关[１５]ꎮ血小板与血管中的胶原等血栓前结构接触ꎬ导致血流改变ꎬ进而内皮细胞释放血管性血友病因子导致血小板活化ꎮ活化的血小板主要释放促进血管生成的调节因子ꎬ如ＶＥＧＦ㊁ＰＤＧＦ等ꎬ也能释放抑制血管生成的调节因子ꎬ如血管内皮抑制素㊁凝血酶敏感蛋白１等ꎬ同时还能释放有双向调控血管生成作用的ＴＧＦ￣β等ꎬ这些物质共同调节肿瘤血管的生成ꎮ因此从理论层面上来看ꎬ血小板可对肿瘤血管生成产生抑制或刺激作用ꎮ但大部分学者认为在血管生成方面ꎬ血小板的促进作用大于抑制作用[３３￣３５]ꎮ特别是ＶＥＧＦꎬ其针对内皮细胞的特异性最高ꎬ是促进血管生成最有效的有丝分裂诱导原ꎬ尤其在低氧条件下能够有效地与内皮细胞膜上的ＶＥＧＦ受体(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＶＥＧＦＲ)结合ꎬ结合后ＶＥＧＦＲ发生自身磷酸化ꎬ激活促分裂原活化的蛋白激酶信号通道ꎬ诱导内皮细胞变形㊁移动㊁增殖及分裂ꎬ促进毛细血管新生ꎮＫｕｔ等[３６]的Ｍｅｔａ分析发现ꎬ肿瘤患者血小板中ＶＥＧＦ的水平增加显著ꎬ为４１３ｎｇ/ｍＬꎬ而健康对照组的ＶＥＧＦ为２１６ｎｇ/ｍＬꎮ抗血管生成是肿瘤研究领域的热点ꎬ目前有多种针对ＶＥＧＦ㊁ＶＥＧＦＲ及其信号转导途径的药物正处于研究或临床应用中ꎬ贝伐珠单抗是第１个获准进入临床的抗ＶＥＧＦ药物ꎬ其可与ＶＥＧＦ结合ꎬ并阻止ＶＥＧＦ与血管内皮细胞上的ＶＥＧＦＲ结合ꎬ抑制ＶＥＧＦ的促血管生成作用ꎬ起到抗血管生成的作用ꎮ在抗ＶＥＧＦＲ的动物实验中ꎬ单抗ＤＣ１０１能明显抑制小鼠中多种肿瘤的生长和转移ꎬ提示抗ＶＥＧＦＲ的抗体药物具有很好的抗肿瘤活性ꎬ目前抗ＶＥＧＦＲ抗体药物已进入临床试验阶段[３７]ꎮ综上所述ꎬ抑制血小板分泌促血管生成因子或抑制血管生成因子受体有可能成为肿瘤治疗的靶点之一ꎮ２.２.４㊀血小板促进血栓形成㊀血栓形成是导致肿瘤患者死亡的第二大原因[３８]ꎬ血栓形成与肿瘤转移密切相关[３９]ꎬＰＭＰｓ已被证实参与血栓形成[２４]ꎮＰＭＰｓ通过ＧＰⅠｂ与血管内皮下基质结合ꎬ促进血小板与内皮细胞黏附ꎬ促进凝血形成血栓ꎮ同时活化的ＰＭＰｓ膜上的磷脂酰丝氨酸可以增强ＴＦ的组装与催化活性ꎬ加剧凝血反应[４０]ꎮ实体瘤细胞几乎都表达ＴＦ[４１]ꎬ目前研究认为ꎬ肿瘤患者中ＴＦ高表达是由于癌基因激活或抑癌基因失活所致[４２]ꎮ机体受到肿瘤刺激后产生炎症因子如白细胞介素￣１ꎬ该因子可诱导肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达ＴＦꎮ高表达的ＴＦ诱导ＶＥＧＦ表达ꎬ引起肿瘤血管生成及肿瘤细胞发育ꎬ进一步增加ＴＦ的表达[４２￣４３]ꎮＴＦ在信号转导㊁肿瘤细胞生长转移中发挥着重要作用ꎬ可与凝血因子Ⅶ粘连ꎬ形成有功能的ＴＦ￣Ⅶａ复合体ꎬ激活因子Ｘ和Ⅺꎬ进而启动凝血过程ꎮ体外研究证实ꎬＴＦ表达的降低可抑制恶性肿瘤的血管生成和细胞生长ꎬ如塞来昔布通过抑制核因子κＢ的活化下调ＴＮＦ￣α诱导的ＴＦ的表达ꎬ从而抑制肿瘤细胞生长[４４]ꎮ３㊀展㊀望血小板可通过多种方式促进肿瘤细胞生长㊁转移ꎬ逃避免疫监视ꎬ提高侵袭能力和血管生成等ꎬ因此可通过监测外周血血小板数量以评估肿瘤的预后及复发ꎬ通过抗血小板生成协助治疗肿瘤ꎮ然而ꎬ关于血小板在肿瘤生长㊁转移领域内的确切作用机制还不完全了解ꎬ许多研究还没有明确结论ꎬ需要通过更多的实验阐述确切的作用机制ꎮ另一方面ꎬ抗血小板药物协助治疗肿瘤的策略一直未引起肿瘤学专家们的重视ꎬ可能与抗血小板药物没有细胞毒作用以及临床试验结果不统一有关ꎮ随着越来越多的学者研究非肿瘤细胞(如血小板等)在癌变过程中的作用和机制ꎬ抗血小板协助治疗肿瘤也将受到越来越多的关注ꎮ从肿瘤治疗的角度来看ꎬ未来抗血小板药物具有更广阔的应用空间ꎮ参考文献[１]㊀陈金东.中国各类癌症的发病率和死亡率现状及发展趋势[Ｊ].遵义医学院学报ꎬ２０１８ꎬ４１(６):６５３￣６６２. 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MMP—2在上皮性卵巢肿瘤中的表达和研究进展恶性肿瘤的侵袭转移是其主要的生物学特征，也是恶性肿瘤患者的主要致死病因，根据Liotta 等的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。

MMP-2在肿瘤的转移过程中发挥了重要作用，该文通过国内外最新研究成果及相关文献，对MMP-2与肿瘤的研究进展情况进行综述。

长期以来，恶性肿瘤的侵袭转移是其主要的生物学特征，也是恶性肿瘤患者的主要致死病因就是它的侵袭转移，是其主要的生物学特征，长期以来，一直是肿瘤学领域研究的热点和难点。

肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的多步骤的病理过程。

根据Liotta [1]等的学说，肿瘤转移大致分为三个步骤即：黏附、降解和迁移。

MMP-2可降解细胞外基质，破坏细胞基底膜的完整性，并促进血管的生成，参与肿瘤的侵袭和转移过程。

其在恶性肿瘤的发生、发展中关系密切。

本文复习有关文献，将MMP-2与肿瘤的研究进展情况综述如下。

1 MMP-2的生物学作用MMP-2在组织细胞中广泛表达。

MMPs的主要生物化学作用：一是降解基质；二是是别的MMP激活，形成瀑布效应[2]。

充分的证据表明在体内各种生理过程都有MMP-2及其它的MMPs家族成员参与各种生理过程，包括胚胎发生、细胞凋亡、细胞分化、血管形成、细胞移行、细胞凋亡、细胞分化、血管形成、伤口愈合等。

特别在生殖功能中发挥重要作用，其家族成员参与了排卵、月经以及受精卵的着床过程、还参与了生殖器官，如分娩后子宫和泌乳后乳房的大小和形状的恢复。

目前研究较多的是滤泡发育和排卵，排卵是一个动态过程，生化研究形态学和形态学生化研究证实MMP在滤泡破裂过程中MMP其起主要作用，明胶酶的活性在人类妇女月经周期第5天和第13天明胶酶的活性在滤泡液中增加4倍，MMP-2的活性在围排卵期MMP-2的活性也增加。

也有动物实验证实其他的成员如MMP-1、9、13及19也在排卵中发挥作用。

此外，MMP-2也与许多病理过程密切相关，如子宫内膜异位症、恶性肿瘤的侵袭转移等。

鼻咽癌的复发和转移机制及治疗研究进展鼻咽癌，又称鼻咽鳞癌，是一种恶性肿瘤，发生于鼻腔内和咽喉后壁的鳞状上皮细胞。

尽管现代医学取得了很大进展，鼻咽癌的复发和转移仍然是该疾病治疗中需要面对的挑战。

为了更好地了解鼻咽癌复发和转移的机制，并找到更有效的治疗方法，研究人员进行了大量的研究。

本文将介绍和讨论鼻咽癌复发和转移的机制，并对目前的治疗研究进展进行综述。

一、鼻咽癌的复发和转移机制在研究鼻咽癌的复发和转移机制时，研究人员发现多种因素可能对此过程起到关键作用。

首先，基因突变和表达异常被认为是鼻咽癌复发和转移的重要机制之一。

例如，TP53基因突变可导致癌细胞的不受控制增殖，并增加其转移能力。

其次，上皮间质转化（EMT）也被认为是鼻咽癌复发和转移的重要机制。

EMT是细胞从上皮细胞向间质细胞转化的过程，可以增强癌细胞的迁移和侵袭能力。

此外，炎症反应和免疫逃逸也可能与鼻咽癌的复发和转移密切相关。

炎症反应可激活癌细胞增殖和侵袭相关信号通路，而免疫系统的抗肿瘤功能不足可导致癌细胞摆脱免疫监视。

二、治疗研究进展为了解决鼻咽癌复发和转移的问题，研究人员进行了广泛而深入的治疗研究。

以下是一些目前取得进展的治疗方法。

1. 靶向治疗：靶向治疗利用特定的分子靶点来干扰癌细胞的信号通路，从而有效控制其生长和扩散。

例如，靶向HER2就是广泛应用于鼻咽癌治疗的方法之一。

近年来，一些新的靶向药物也开始应用于鼻咽癌治疗，如PD-1抑制剂和EGFR抑制剂。

2. 放化疗联合治疗：放化疗联合治疗是鼻咽癌的标准治疗方案之一。

这种组合治疗可以通过放射疗法杀灭癌细胞，同时使用化疗药物来抑制癌细胞的生长和扩散。

研究表明，放化疗联合治疗可以显著提高患者的生存率。

3. 免疫治疗：免疫治疗是近年来备受关注的治疗方法之一。

该方法通过激活患者自身的免疫系统来抑制癌细胞的生长和转移。

例如，使用免疫检查点抑制剂来阻止癌细胞逃逸免疫监视已经取得了一定的疗效。

4. 基因治疗：基因治疗是一种采用基因工程技术来修复或改变人体遗传物质的方法。