新型三氮唑席夫碱吡唑衍生物的合成

新型三唑类抗真菌衍生物的设计、合成及活性研究的开题报告摘要：本开题报告旨在介绍新型三唑类抗真菌衍生物的设计、合成及活性研究的计划。

真菌感染已成为全球性的健康问题，但目前市场上的抗真菌药物仍然存在着一系列问题，如多种副作用、易产生抗药性等。

因此，寻找具有高效、低毒的新型抗真菌药物显得尤为重要。

本研究的主要目标是设计和合成新型三唑类抗真菌衍生物，并开展活性研究。

在设计方面，我们将以已知的抗真菌三唑类药物为蓝本，通过结构修饰和结构拼接等手段来合成一系列新的三唑类化合物。

在合成方面，我们计划使用多种合成方法来合成目标化合物，并采用波谱等手段对其结构进行表征。

在活性研究方面，我们将对合成的化合物进行抗真菌活性筛选和结构活性关系研究，以期找到具有较高抗真菌活性的化合物。

通过本研究，我们希望能够设计和合成出一类具有较高抗真菌活性的新型三唑类抗真菌衍生物，并在该领域做出一定的研究贡献。

关键词：三唑类；抗真菌；结构修饰；结构拼接；活性筛选。

Abstract:The aim of this proposal is to present the plan of designing, synthesizing and studying the activity of novel triazole antifungal derivatives. Fungal infections have become a global health problem, but there are still a series of problems with current antifungal drugs on the market, such as side effects and drug resistance. Therefore, it is particularly important to find new antifungal drugs with high efficiency, low toxicity.The main goal of this research is to design and synthesize novel triazole antifungal derivatives, and carry out activity research. In the design, we will synthesize a series of new triazole compounds based on known antifungal triazole drugs through structural modification and structural splicing. In the synthesis, we plan to use various synthesis methods to synthesize target compounds and characterize their structures by spectra and other means. In the activity research, we will screen and study the activity of the synthesized compounds against fungi, as well as the structure-activity relationships, in order to find compounds with high antifungal activity.Through this study, we hope to design and synthesize a new class of triazole antifungal derivatives with high antifungal activity and make certain research contributions in this field.Keywords: triazole; antifungal; structural modification; structural splicing; activity screening.。

新型三氮唑Schiff碱衍生物的合成及抗肿瘤活性研究李清寒;张刚;丁勇;陈峰;张震;莫松【期刊名称】《西南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2014(040)006【摘要】以1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪及氯乙酸乙酯为原料,经取代、肼解、环化制得3-[4-二-(4-氟苯)甲基哌嗪]-4-氨基-1,2,4-三氮唑-5-硫酮(5),5和取代芳香醛经缩合反应制得了22个Schiff碱6(a～v),其收率为73-85％.合成的22个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、核磁共振氢谱分析、元素分析对其结构进行确证.经体外抗肿瘤活性测试表明除了化合物6(n,o)外,其余所有化合物均具有较好的活性,在化合物浓度为20ug/mL时,其抑制率高达99％.【总页数】7页(P826-832)【作者】李清寒;张刚;丁勇;陈峰;张震;莫松【作者单位】西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041;西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041;西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041;西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041;西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041;西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】O621.3【相关文献】1.新型含均三氮唑Schiff碱吡唑基Mannich碱的合成 [J], 郑玉国;魏全鲜;陆寅;徐开宇;周青;孙长梅;周莉;张国义2.含1-[4-二-(4-氟苯)甲基]哌嗪官能团的1,2,3-三氮唑衍生物的合成及抗肿瘤活性研究 [J], 莫松;丁勇;张刚;张震;杓学蓓;李清寒;杨学军3.1，2，3-三氮唑桥连水杨醛类席夫碱菊糖衍生物的合成及抑菌活性研究 [J], 胡云霞;李琬聪;周婷婷;郭占勇4.1-取代苄基-4-[1-(二-(4-氟苯)甲基)哌嗪甲基]-1H-1,2,3-三氮唑衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究 [J], 李清寒;丁勇;赵志刚;杨学军;谢义鹏5.含1,2,3-三氮唑基团的新型四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究 [J], 吴鑫; 余永波; 安琳; 黄统辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

无溶剂室温研磨法合成新型吡唑Schiff碱摘要：在室温和无溶剂研磨条件下，氯化锌催化1-苯基-3-芳基-4-甲酰基吡唑与4-氨基安替比林反应生成一系列新型吡唑席夫碱，收率68.5%～79.3%。

通过IR，1H NMR对其结构进行了表征。

该方法具有快速、简便、环境友好等特点。

关键词：吡唑；4-氨基安替比林；Schiff碱；合成席夫碱具有良好的配位化学性能及独特的抗菌、抗癌、除草等生理活性。

4-氨基安替比林衍生物在镇痛、抗菌和抗肿瘤活性及化学分析等方面已得到应用。

安替比林席夫碱的合成较多采用传统有机溶剂加热回流法，具有反应时间较长，后处理麻烦等缺点。

2003年，李人宇等以4-氨基安替比林与水杨醛为原料，首次通过室温固相研磨合成了N-亚水杨基-4-氨基安替比林，反应15 min即可完成，收率达95%。

2009年，胡蔚昱等研究发现，在无催化剂条件下合成安替比林席夫碱时，固相研磨法仅对水杨醛等个别底物有效，而氯化锌能有效促进一系列的芳醛与安替比林反应，以81%-91%的收率生成相应的席夫碱。

无溶剂有机合成反应因其不使用溶剂，避免了反应过程中溶剂对环境的污染，同时又降低了生产成本；另外，由于没有溶剂的介入，它有着与传统溶液反应不同的新的分子环境，因而有可能使反应的速率、选择性和转化率得到提高；同时还可使产物的分离提纯变得较为简单。

由于吡唑类衍生物具有良好的杀虫、抗菌、抗痉挛、消炎、除草、调节植物生长和抗血小板凝聚等作用。

为此，本文结合目前杂环先导化合物的设计趋向于将多个具有生物活性结构单元聚集以期实现活性叠加，从而产生活性更强的新结构先导物的理念。

采用室温无溶剂研磨法，1，3-二苯基-4-甲酰基吡唑与4-氨基安替比林为原料，在无水氯化锌催化的条件下成功合成了一系列鲜见文献报道的含吡唑杂环的4-氨基安替比林Schiff碱2a～2d，通过红外光谱、1H NMR确定了其结构。

合成路线如下式所示：1 实验部分1.1 仪器与试剂IH NMR Avance 400型核磁共振仪，瑞士Bruker公司（DMSO为溶剂，TMS 为内标）；XRC-1型显微熔点测定仪，四川大学科仪厂（温度计未经校正）。

新型三唑类衍生物的合成及其抗真菌活性研究吴茂诚;李翔;吴秋业【摘要】目的：研究具有萘苄结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。

方法设计合成了9个目标化合物；其结构通过1 H NMR、MS确证，选择8种真菌为实验菌株，根据美国国家临床实验室标准委员会（NCCLS）推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法，进行体外抑菌活性测试。

结果所有化合物对所选真菌均表现出了一定的抑菌活性，化合物1c对除烟曲霉菌以外的其他7种真菌的MIC80值＜0．125μg/ml，是伏立康唑活性的16倍。

结论引入萘环和烃基侧链的目标化合物都有抗真菌活性。

%Objective To synthesize a new series of triazole compounds with naphthalene benzyl as side chain and evaluate the antifungal activity .Methods Nine title compounds were synthesized and determined by the 1 H NMR and MS spectra .According to the method recommended by the national committee for clinical laboratory standards (NCCLS), the RPMI-1640 test medium was used, the antifungal activities of all the compounds were evaluated against eight human pathogenic fungi in vitro.Results The title com-pounds exhibited potent antifungal activities .Compound 1c showed high activities against 7 funguses except Aspergillus fumigatus with the MIC80 values less than 0.125μg/ml, which was 16 times higher than that of Voriconazole .Conclusion The title compounds with naphthalene and alkyl substituent showed potent antifungal activities .【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】5页(P186-190)【关键词】三唑类衍生物;化学合成;抗真菌活性【作者】吴茂诚;李翔;吴秋业【作者单位】第二军医大学药学院有机化学教研室，上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室，上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室，上海200433【正文语种】中文【中图分类】R978.5近年来，深部真菌感染的发病率逐年上升，严重威胁人类健康[1]。

三唑类衍生物的合成及性质研究的开题报告一、选题背景与意义三唑类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性和药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、杀虫等作用。

因此，合成和研究三唑类衍生物具有重要的医药化学意义和应用价值。

本次研究将尝试通过合成新的三唑类衍生物，并对其物理化学性质进行研究，进一步探究三唑类化合物的结构与生物活性关系，为下一步的医药研发提供基础数据和理论支持。

二、研究内容和方法本研究的内容为合成新的三唑类衍生物，并对其进行表征和分析，探究其物理化学性质和生物活性。

具体研究方法如下：1. 合成新的三唑类衍生物：采用经典的有机合成方法，结合过渡金属催化技术，设计并合成新的三唑类衍生物，并通过红外光谱、质谱、核磁共振等手段对其取得的产物进行鉴定和表征。

2. 研究其物理化学性质：采用分析方法研究新合成的三唑类衍生物的热力学性质、溶解度、稳定性等物理性质，并探究其与结构和生物活性的关系。

3. 研究其生物活性：利用一些生物实验和体外细胞实验，探究新合成的三唑类衍生物的抗菌、抗肿瘤、抗炎症、杀虫等方面的生物活性，并深入研究其作用机制。

三、预期成果本研究的预期成果主要包括以下几个方面：1. 合成并鉴定新的三唑类衍生物，为探索新的药物分子提供新思路和基础数据。

2. 探究新合成的三唑类衍生物的物理化学性质和结构、生物活性之间的关系，为化合物优化和下一步的临床前研究提供理论支持。

3. 发现和评估新的三唑类衍生物的生物活性，为新型抗菌、抗癌和抗炎药物的研发提供基础数据。

4. 对该类化合物的合成方法和药理活性进行深入的研究，为有关研究方向的学科发展做出贡献。

四、研究计划及预算本研究计划在两年的时间内完成，具体实施计划如下：第一年：1. 搜集相关文献和资料，设计合成方案并进行优化。

2. 合成并鉴定新的三唑类衍生物。

3. 研究物理化学性质和结构-生物活性关系。

预算：50000元。

第二年:1. 进一步研究新合成的三唑类衍生物的物理化学性质。

目录摘要...................................................................................................... - 1 - Abstract .................................................................................................. - 4 - 缩略词表 ............................................................................................... - 8 - 第一章研究背景 ................................................................................. - 9 -一、抗真菌药物研发所面临的问题和需求 ................................. - 9 -二、目前抗侵袭性真菌感染药物的类型及其局限性 ............... - 11 -三、唑类药物近六年来的研究进展 ........................................... - 18 -四、氮唑类药物作用机制、靶酶信息及药物结合模式 ........... - 26 - 第二章课题设计思想 ....................................................................... - 32 -一、氮唑类药物设计所面临的问题 ........................................... - 32 -二、氮唑类抗真菌化合物的设计和筛选过程 ........................... - 35 - 第三章结果与讨论 ........................................................................... - 49 -一、化学部分 ............................................................................... - 49 -二、药理部分 ............................................................................... - 90 -三、构效关系讨论 ....................................................................... - 99 -四、药效部分 ............................................................................. - 117 -五、初步药代动力学研究 ......................................................... - 127 -六、亚急性毒性实验 ................................................................. - 127 -七、作用机制研究 ..................................................................... - 128 -八、研究小结 ............................................................................. - 130 - 第四章实验部分 ............................................................................. - 132 -一、仪器设备 ............................................................................. - 132 -二、化学合成部分 ..................................................................... - 132 -三、药理与药效部分 ................................................................. - 140 -四、分子对接部分 ..................................................................... - 147 - 参考文献 ........................................................................................... - 148 - 附录.................................................................................................... - 156 - 综述.................................................................................................... - 206 - 发表论文情况 ................................................................................... - 219 - 致谢.................................................................................................... - 220 -三氮唑类衍生物的设计、合成、构效关系及抗真菌活性研究摘要在过去的三十年里，威胁生命的侵袭性真菌感染在免疫抑制或免疫缺陷患者中的发病率越来越高。

三唑席夫碱苯并吡喃酮衍生物的合成及其抗病毒活性郑玉国;薛伟;郭晴晴;卢平;王贞超;魏学【摘要】设计并合成了6个未见文献报道的三唑席夫碱苯并吡喃酮类化合物,其结构经1H NMR,IR和元素分析表征.初步生物活性测试结果表明,用量为500 mg·L-1时,部分化合物对黄瓜花叶病毒有一定的抑制作用.%Six novel triazolyl-3( 2H) -2H-chromen-2-ones were designed and synthesized. The structures were characterized by H NMR, IR and elemental analysis. The preliminary bioassay tests showed that some of diem exhibited certain anti-CMV activities.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2012(020)003【总页数】5页(P316-319,323)【关键词】三唑;苯并吡喃酮;亚胺;合成;抗菌活性【作者】郑玉国;薛伟;郭晴晴;卢平;王贞超;魏学【作者单位】兴义民族师范学院化学生物系,贵州兴义562400;贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州贵阳550025;兴义民族师范学院化学生物系,贵州兴义562400;贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究开发中心教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室,贵州贵阳550025【正文语种】中文【中图分类】O632以苯并吡喃酮环为母体进行结构修饰为新药创制开辟了新的领域，已有许多文献[1～3]报道苯并吡喃酮类化合物具有高的生物活性。

Vol.36高等学校化学学报No.72015年7月CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES1315~1320doi:10.7503/cjcu20150036含吡唑环的1,2,4-三唑希夫碱类衍生物的合成及生物活性王子剑1,孙晓红1,2,刘源发3,陈 邦3,沈生强1,靳如意2,马海霞2(1.西北大学化学研究所,2.化工学院,3.化学与材料学院,西安710069)摘要 以自制的4-氨基-4,5-二氢-3-[(3,5-二甲基吡唑-1-基)甲基]-1,2,4-三唑-5-硫酮衍生物为中间体,与取代苯甲醛反应合成了一系列新型含吡唑环的1,2,4-三唑希夫碱衍生物.通过红外光谱㊁核磁共振波谱㊁高分辨质谱㊁元素分析及X 射线单晶衍射对目标化合物进行了结构表征,并初步测试了其生物活性.结果表明,大部分化合物表现出较好的抑菌活性,其中化合物G 9,G 10和G 15的抑菌效果优于对照药三唑酮.关键词 三唑;吡唑;希夫碱;生物活性中图分类号 O626 文献标志码 A收稿日期:2015-01-12.网络出版日期:2015-06-11.基金项目:国家自然科学基金(批准号:21373161)和陕西省科技攻关项目(批准号:2013K02-25)资助.联系人简介:孙晓红,女,博士,研究员,博士生导师,主要从事有机合成研究.E-mail:xhsun888@含氮杂环化合物因具有广谱的生物活性而成为农药和医药等领域的研究热点[1~4].1,2,4-三唑杂环化合物不仅在农药方面具有作用广谱㊁高效的抑菌活性和优良的杀虫㊁除草及植物生长调节活性,而且在医药方面也具有抗菌㊁抗结核㊁抗痉挛㊁消炎㊁抗癌和抗血小板凝聚等功能[5~9].吡唑类衍生物具有抗炎㊁抗菌㊁抗心律失常㊁抗肿瘤及抗病毒等药理功能[10~16],也被用作除草剂[17]和杀虫剂[18]等.近年来,三唑希夫碱化合物已成为研究的热点.我们[19]曾合成了含苯甲氧基的三唑希夫碱类衍生物,其对3种植物病菌有较好的抑菌效果;张思行[20]等合成了含双三唑环的硫醚类新型双希夫碱化合物以期实现活性成分的优化叠加,为新药筛选提供先导化合物;Shadab 等[21]合成了含苯基取代的三唑希夫碱类衍生物,是一类比参考药物甲硝唑更具抑制作用的抗阿米巴药物;Zafer 等[22]合成了三唑环上连有活性基团吲哚和苯环结构的三唑类席夫碱化合物,其对普通变形杆菌和金黄色葡萄球菌等菌种具有良好的抑制作用.为了更深入探索含氮杂环化合物的生物活性,寻找具有更高药理活性的农药和医药,本文根据活性叠加原理,将三唑环与吡唑环相结合,设计合成了15个未见文献报道的含吡唑环的三唑希夫碱衍生物.通过红外光谱㊁核磁共振波谱㊁高分辨质谱㊁元素分析及X 射线衍射确认了其结构,并得到了目标化合物G 7的晶体结构.初步测试了所得化合物对西瓜枯萎病菌(Fusarium oxys-porium f.sp.niveum )㊁马铃薯干腐病菌(Pythium solani )㊁烟草赤星病菌(Gibberll nicotiancola )和小麦赤霉病菌(Gibberlla saubinetii )等4种植物病原菌的抑菌作用,结果表明该类化合物具有良好的抑菌活性.1 实验部分1.1 试剂与仪器二硫化碳㊁乙酰丙酮和水合肼(质量分数80%)购自天津市福晨化学试剂厂;溴乙酸乙酯和取代苯甲醛购自国药集团化学试剂有限公司;氢氧化钾购自郑州派尼化学试剂厂;所用试剂均为分析纯.小麦赤酶病菌㊁烟草赤星病菌㊁西瓜枯萎病菌和马铃薯干腐病菌均由西北大学化学与材料科学学院培养提供.SMP3型数字熔点仪(英国Stuart 公司);Vario EL Ⅲ型元素分析仪(德国艾乐曼元素分析系统公司);Bruker Tensor27型红外分光光度计(KBr 压片,德国Bruker 公司);INOVA-400型超导核磁共振仪(TMS 为内标,美国Varian 公司);MicroTOF-QⅡ型质谱仪(德国Bruker 公司);Hitachi F-4500型X 射线单晶衍射仪(德国Bruker 公司).1.2 实验过程目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.G 1:R =4-OCH 3;G 2:R =4-NHCH 3;G 3:R =4-Cl;G 4:R =4-CH 3;G 5:R =4-OH;G 6:R =4-OH-3-OCH 3;G 7:R =3,4,5-(OCH 3)3;G 8:R =2-OH-3-OCH 3;G 9:R =2-NO 2-4-NO 2;G 10:R =3-NO 2;G 11:R =3-F;G 12:R =3-CH 3;G 13:R =3-Cl;G 14:R =H;G 15:R =2-Cl-6-F.Scheme 1 Synthetic routes of compounds G1 G151.2.1 中间体A 的合成 参照文献[23]方法由乙酰丙酮和水合肼合成中间体A,m.p.96~98ħ(文献值[23]:97~98ħ).1.2.2 中间体B 的合成 参照文献[24]方法由中间体A 制得无色透明液体B,产率53%.HRMS (ESI)(C 9H 15N 2O 2计算值),m /z :183.1176(183.1055)[M+H]+.1.2.3 中间体C 的合成 参照文献[24]方法制得白色固体C,产率96%,m.p.199~200ħ(文献值[24]:199~202ħ).1.2.4 中间体D 的合成 向100mL 反应瓶中加入KOH(40mmol)和35mL 无水乙醇,在室温及搅拌下加入30mmol 中间体C,然后缓慢滴加40mmol CS 2,在室温及搅拌下反应12h,过滤,用少量乙醇洗涤,得8.12g 浅黄色固体D,产率为90%.制备的钾盐未经纯化直接用于下一步的反应.1.2.5 中间体E 的合成 向100mL 反应瓶中加入14mmol 中间体D㊁50mmol 水合肼(质量分数80%)和10mL 乙醇,回流反应6h,静置0.5h 后得绿色澄清液体,产物用冷水稀释,再用浓盐酸调至pH 为2~3,期间放出带有臭味的H 2S 气体,产生白色固体,过滤,用水洗涤,经无水乙醇重结晶后得到1.8g 纯品E,产率54%.1H NMR(DMSO,400MHz),δ:2.12(s,3H,Py CH 3),2.32(s,3H,Py CH 3),5.66(s,1H,pyrazole),5.28(s,2H,CH 2),5.89(s,2H,NH 2).1.2.6 目标化合物G 1~G 15的合成通法 向100mL 反应瓶中加入中间体E(5mmol)㊁35mL 无水乙醇和5mL 冰醋酸,微热溶解后,加入化合物F(5mmol),加热回流3~4h,析出固体后,过滤,经重结晶得目标化合物G 1~G 15.1.3 化合物的表征目标化合物的理化性质和高分辨质谱数据列于表1,核磁共振数据列于表2.1.4 生物活性测试采用室内平皿法测定了目标化合物对烟草赤星病菌㊁小麦赤霉病菌㊁西瓜枯萎病菌和马铃薯干腐病菌的抑菌活性.生物活性测试及数据处理参照文献[25]方法,选用三唑酮作为对照药,结果见表3(注:EC 50值代表抑菌率为50%时的药液浓度;EC 95值代表抑菌率为95%时的药液浓度.数值越小,目标化合物对病原菌的抑菌作用越强).6131高等学校化学学报 Vol.36Table 1 Appearance ,melting points ,yields ,HRMS ,IR and elemental analysis data of compounds G1 G15Compd.Appearance m.p./ħYield(%)HRMS(ESI)[M+Na]+(calcd.),m /z IR(KBr),~ν/cm -1Elemental analysis (%,calcd.)CHNG 1White solid 242.2 242.765.3365.1246(365.1283)3423(N H),3041(C H),1583(C N),1352(C S),1415,1495,1583(C C)56.67(56.14) 5.13(5.26)24.87(24.56)G 2Light yellow solid 243.5 244.272.1364.1438(364.1413)3434(N H),3021(C H),1585(C N),1369(C S),1430,1482,1529(C C)56.83(56.30) 5.21(5.57)29.01(28.74)G 3Light yellow solid 254.6 255.866.4369.0792(369.0757)3415(N H),3039(C H),1594(C N),1341(C S),1428,1486,1556(C C)51.88(52.02) 4.65(4.34)24.72(24.28)G 4White solid 249.7 250.458.7349.1322(349.1314)3435(N H),3024(C H),1598(C N),1344(C S),1419,1486,1554(C C)58.54(58.90) 5.31(5.52)25.26(25.77)G 5White solid 273.2 274.170.6351.1093(351.1106)3431(N H),3035(C H),1588(C N),1346(C S),1422,1485,1552(C C)54.54(54.88) 5.01(4.88)25.34(25.61)G 6White solid 244.3 245.566.5381.1236(381.1212)3429(N H),3028(C H),1592(C N),1348(C S),1422,1483,1541(C C)53.72(53.63) 5.28(5.03)23.74(23.46)G 7Light yellow solid 246.1 247.368.1425.1458(425.1474)3418(N H),3031(C H),1594(C N),1346(C S),1420,1471,1562(C C)53.42(53.73) 5.85(5.47)21.13(20.90)G 8White solid 238.5 239.355.2381.1230(381.1212)3424(N H),3033(C H),1588(C N),1452(C S),1418,1477,1548(C C)53.72(53.63) 5.12(5.03)23.71(23.46)G 9Light yellow solid 99.6 100.574.4425.0872(425.0859)3430(N H),3029(C H),1594(C N),1356(C S),1426,1471,1566(C C)44.42(44.78) 3.65(3.48)27.62(27.86)G 10Yellow solid 248.3 249.457.3380.1032(380.1008)3432(N H),3033(C H),1594(C N),1347(C S),1424,1464,1553(C C)50.71(50.42) 4.42(4.20)27.86(27.45)G 11Yellow solid 199.5 200.864.7353.1042(353.1063)3433(N H),3029(C H),1596(C N),1350(C S),1423,1471,1563(C C)54.77(54.55) 4.32(4.55)25.23(25.45)G 12White solid 230.2 231.559.2349.1323(349.1314)3419(N H),3032(C H),1588(C N),1348(C S),1426,1478,1544(C C)59.16(58.90) 5.62(5.52)25.83(25.77)G 13Yellow solid 203.4 204.778.5369.0795(369.0757)3438(N H),3027(C H),1591(C N),1366(C S),1419,1444,1558(C C)52.32(52.02) 4.32(4.34)24.56(24.28)G 14White solid 208.7 210.277.4335.1088(335.1157)3423(N H),3035(C H),1595(C N),1344(C S),1422,1453,1565(C C)57.88(57.69) 5.31(5.13)27.11(26.92)G 15Yellow solid240.5 242.367.9387.0642(387.0673)3432(N H),3027(C H),1589(C N),1355(C S),1422,1471,1561(C C)49.32(49.45)3.69(3.85)23.12(23.08)Table 21H NMR and 13C NMR data of compounds G1 G15Compd.1H NMR(DMSO,400MHz),δ13C NMR(DMSO,100MHz),δG 1 2.01(s,3H,Py CH 3),2.21(s,3H,Py CH 3),3.72(s,3H,OCH 3),5.77(s,1H,pyrazole),5.31(s,2H,CH 2),7.12 7.82(m,4H,phenyl),9.52(s,1H,CHN)164.65,163.26,162.21,147.64,147.19,140.55,130.32,126.89,115.17,105.42,52.35,42.98,13.64,11.13G 2 2.32(s,3H,Py CH 3),2.52(s,3H,Py CH 3),6.06(s,1H,pyrazole),5.57(s,2H,CH 2),14.20(s,1H,SH),7.11 7.93(m,4H,phenyl),9.48(s,1H,CH N)164.71,162.52,148.24,147.80,147.31,140.39,130.74,123.32,113.25,105.36,43.61,26.88,13.57,11.23G 32.03(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),5.72(s,1H,pyrazole),5.33(s,2H,CH 2),14.13(s,1H,SH),7.46 7.76(m,4H,phenyl),9.72(s,1H,CHN)163.96,162.13,147.73,147.29,140.38,136.58,131.26,130.19,129.43,105.52,43.33,13.68,11.157131 No.7王子剑等:含吡唑环的1,2,4-三唑希夫碱类衍生物的合成及生物活性Continued Compd.1H NMR(DMSO,400MHz),δ13C NMR(DMSO,100MHz),δG 4 2.02(s,3H,Py CH 3),2.21(s,3H,Py CH 3),3.67(s,3H,Ph CH 3),5.76(s,1H,pyrazole),5.38(s,2H,CH 2),14.11(s,1H,SH),7.23 7.61(m,4H,phenyl),9.87(s,1H,CH N)164.82,162.32,147.56,147.30,143.63,140.37,130.17,129.71,129.18,105.46,43.08,21.74,13.74,11.08G 5 2.01(s,3H,Py CH 3),2.21(s,3H,Py CH 3),10.15(s,1H,OH),5.71(s,1H,pyrazole),5.34(s,2H,CH 2),14.12(s,1H,SH),7.14 7.45(m,4H,phenyl),9.97(s,1H,CHN)164.21,162.37,160.17,147.82,147.21,140.58,129.89,126.11,116.25,105.61,42.89,13.35,11.09G 62.02(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),3.83(s,1H,Ph CH 3),5.76(s,1H,pyrazole),5.32(s,2H,CH 2),13.97(s,1H,SH),7.19 7.51(m,3H,phenyl),9.86(s,1H,CH N),10.07(s,1H,OH)164.35,162.41,151.71,148.08,147.92,147.34,140.27,126.94,123.11,117.25,114.68,105.56,53.67,43.12,13.60,11.14G 7 2.02(s,3H,Py CH 3),2.25(s,3H,Py CH 3),3.37,3.76,3.85(s,3H,OCH 3),5.79(s,1H,pyrazole ),5.34(s,2H,CH 2),7.16 7.18(m,2H,phenyl),9.67(s,1H,CHN)163.85,161.91,151.12,147.92,147.22,141.63,140.81,128.34,106.71,105.46,55.62,55.49,43.27,13.39,11.08G 82.02(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),3.85(s,1H,Ph CH 3),5.78(s,1H,pyrazole),5.32(s,2H,CH 2),13.99(s,1H,SH),7.15 7.40(m,3H,phenyl),9.80(s,1H,CH N),10.04(s,1H,OH)164.18,161.97,152.09,150.13,147.81,147.23,140.66,123.32,121.87,120.45,118.79,105.38,54.26,43.09,13.29,11.26G 9 2.03(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),5.75(s,1H,pyrazole),5.33(s,2H,CH 2),7.23 7.61(m,3H,Phenyl),9.97(s,1H,CHN)164.16,162.42,151.68,149.57,147.87,147.23,140.62,133.19,131.41,127.48,118.36,105.72,43.37,13.32,10.95G 10 2.02(s,3H,Py CH 3),2.21(s,3H,Py CH 3),5.77(s,1H,pyrazole),5.35(s,2H,CH 2),14.10(s,1H,SH),7.44 7.68(m,4H,phenyl),9.94(s,1H,CH N)163.98,162.12,148.76,147.73,147.27,140.61,135.34,134.62,130.73,124.34,123.27,105.47,43.58,13.69,11.11G 11 2.02(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),5.79(s,1H,pyrazole),5.37(s,2H,CH 2),14.08(s,1H,SH),7.50 7.74(m,4H,phenyl),9.95(s,1H,CHN)164.35,163.31,162.67,147.69,147.13,140.78,135.28,130.83,125.17,118.01,114.24,105.27,42.98,13.81,11.06G 12 2.02(s,3H,Py CH 3),2.21(s,3H,Py CH 3),3.64(s,3H,Ph CH 3),5.76(s,1H,pyrazole),5.36(s,2H,CH 2),14.13(s,1H,SH),7.21 7.63(m,4H,phenyl),9.85(s,1H,CHN)164.11,161.87,147.18,146.84,139.93,138.51,133.46,131.95129.02,128.98,126.06,105.05,42.67,20.82,13.29,10.63G 13 2.03(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),5.73(s,1H,pyrazole),5.34(s,2H,CH 2),7.44 7.72(m,4H,phenyl),9.74(s,1H,CHN)162.34,161.89,147.74,147.27,140.32,135.36,134.38,131.48,130.62,128.18,127.98,105.54,43.21,13.72,11.07G 14 2.02(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),5.77(s,1H,pyrazole),5.36(s,2H,CH 2),14.09(s,1H,SH),7.21 7.73(m,5H,phenyl),9.66(s,1H,CHN)164.56,161.95,147.98,147.23,140.15,134.05,131.23,129.42,128.37,105.71,43.42,13.69,11.10G 152.03(s,3H,Py CH 3),2.22(s,3H,Py CH 3),5.79(s,1H,pyrazole),5.32(s,2H,CH 2),14.11(s,1H,SH),7.46 7.68(m,3H,phenyl),10.58(s,1H,CHN)164.18,162.41,161.07,147.88,147.12,140.28,135.41,134.71,125.25,118.13,113.47,105.63,43.47,13.52,10.89Table 3 Biological test results of compounds G1 G15against four vegetable pathogensCompd.EC 50value /(g㊃L -1)EC 95value /(g㊃L -1)Gibberlla nicotiancola Gibberlla saubinetii F.o.f.sp.niveum *Pythium solani Gibberlla nicotiancola Gibberlla saubinetii F.o.f.sp.niveum *Pythium solani G 10.92 2.67 1.130.127.2812.6021.8011.83G 20.140.10 1.400.23 5.54 2.9023.3410.42G 30.400.06 6.540.83 3.31 2.0324.327.54G 40.65 2.43 1.860.877.2214.2325.3310.28G 50.73 2.33 1.710.2712.0518.2326.7011.63G 6 2.06 2.020.63 1.036.6614.8127.229.57G 7 3.4845.78G 8 1.05 2.12 3.090.21 6.4112.7026.198.40G 90.100.040.010.07 1.120.317.181.06G 100.130.120.020.09 1.820.3516.472.36G 110.020.020.030.08 1.430.3818.09 4.21G 128131高等学校化学学报 Vol.36ContinuedCompd.EC 50value /(g㊃L -1)EC 95value /(g㊃L -1)Gibberlla nicotiancola Gibberlla saubinetii F.o.f.sp.niveum *Pythium solani Gibberlla nicotiancola Gibberlla saubinetii F.o.f.sp.niveum *Pythium solani G 130.970.42 2.570.12 2.110.5920.11 4.75G 14212.60G 150.050.050.040.67 1.350.269.381.44Triazolone0.130.020.030.011.890.3920.01 2.35*F.o.f.sp.niveum represents Fusarium oxysporium f.sp.niveum ;:effective concentration beyond 1000g /L.2 结果与讨论2.1 化合物的合成与表征在合成中间体E 的过程中,反应液需用浓盐酸进行酸化从而析出化合物E,将pH 值调至2~3,可提高化合物E 的产量.在合成目标化合物G 1~G 15的过程中,用冰醋酸作为反应溶剂和催化剂,大大缩短了反应时间,提高了三唑硫酮希夫碱的产率.X 射线衍射结果表明,化合物G 7为E 构型,空间群为P 1,a =0.78772(17)nm,b =8.3251(2)nm,c =1.5392(3)nm,α=93.360(4)ʎ,β=94.609(4)ʎ,γ=93.584(4)ʎ,分子式为C 18H 22N 6O 3S,M r =402.47,V =0.9989(4)nm 3,Z =2,D c =1.335g /cm 3,F (000)=422,μ=0.194mm -1,具有3517个独立衍射点,最终修正因子R =0.0499,wR =0.1435.2.2 化合物的生物活性化合物G 1~G 15对小麦赤酶病菌㊁烟草赤星病菌㊁西瓜枯萎病菌和马铃薯干腐病菌的初步生物活性测试结果(表3)表明,除了化合物G 7,G 12和G 14外,其余化合物对4种病原菌均表现出不同的抑制作用.尤其是化合物G 9,G 10和G 15对4种植物病原菌的EC 50和EC 95值均小于对照药三唑酮;化合物G 11和G 13的EC 95值与对照药三唑酮相当;而G 1~G 6和G 8的EC 50和EC 95值均大于对照药三唑酮,但也表现出一定的抑菌效果.从化合物结构与生物活性关系上看,三唑硫酮希夫碱中苯环上不同的取代基对抑菌效果的影响不同.不同取代基对4种病原菌的抑菌活性顺序为4-[(2,4-二硝基苯基)亚甲基]-氨基-3-[(3,5-二甲基吡唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-硫酮>取代基为间硝基苯基>取代基为间氟苯基>取代基为间氯苯基;取代基为对氯苯基>取代基为对甲氧基苯基>无取代苯基.当取代基为对甲氧基苯基㊁对甲氨基苯基㊁对甲基苯基和对羟基苯基等给电子基团时,对4种病原菌的抑菌规律不明显,抑菌效果均低于取代基为吸电子基团的.因此可推断,苯环上取代基为吸电子基团时的抑菌活性比给电子基团好;当苯环的取代位置相同时,抑菌活性的顺序为硝基取代>氟取代>氯取代;当苯环上取代基的基团相同时,间位取代的抑菌活性大于对位取代.参 考 文 献[1] Abele E.,Abele R.,Lukevics E.,pd .,2008,44(7),769 792[2] Shaker R.M.,Aly A.A.,Phosphorus ,Sulfur Silicon Relat.Elem .,2006,181(11),2577 2613[3] Seed A.,Chem.Soc.Rev .,2007,36(12),2046 2069[4] Jiang S.L.,Han L.,.Chem .,2012,32,930 933(蒋绍亮,韩亮.有机化学,2012,32,930 933)[5] Shi X.L.,Zhang H.F.,Chin .J.Chem.Eng .,2006,20(2),30 31(史秀丽,张宏峰.化学工程师,2006,20(2),30 31)[6] Li Y.D.,Mao W.T.,Fan Z.J.,Li J.J.,Fang Z.,Ji X.T.,Zong G.N.,Li F.Y.,Chem.Res.Chinese Universities ,2014,30(3),390 395[7] Chen 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IR,1H NMR,13C NMR,HRMS,elemental analyses and X-ray diffraction techniques.The biological activities of the target compounds for the against four vegetable pathogens containing Gibberll nicotiancola ,Gibberlla saubinetii ,Fusarium oxysporium f.sp.niveum and Pythium solani were evaluated.The preliminary results indicated that most of the compounds exhibit relatively good antifungalactivities,especially compounds G 9,G 10and G 15showed better biological activity than triazolone.†Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21373161)and the Scientific and Technological Projects of ShaanxiProvince,China(No.2013K02-25).Keywords Triazole;Pyrazole;Schiff base;Biological activity(Ed.:P ,H ,N ,K )231高等学校化学学报 Vol.36。