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狂犬病毒rabies virus

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Rabies virus狂犬病病毒
1、Animal susceptibility 动物易感性
◆Wide host range: all warm-blooded animals
◆Virus in the nervous system, saliva, urine, lymph, milk, and blood.
◆Recovery is rare except in certain bats (Vampire bats, salivary glands)
Envelope:Contains G glycoprotein
3、CPE in neuron 对神经元的细胞致病效应
Negri body（内基小体）一种嗜酸性包涵体，可作为诊断狂犬病毒的指标● A specific eosinophilic cytoplasmic inclusion in rabies virus infected
nerve cells.
●Significance for diagnosis of rabies
4、Variation毒力变异
●Street virus (street strain) 街毒株/野毒株：从自然感染动物体内分离到的
病毒毒力强，潜伏期长，易产生内基小体。

⏹freshly isolated in the laboratory,
⏹long and variable incubation periods (usually 21–60 days in
dogs)
⏹regularly produce intracytoplasmic inclusion bodies (Negri
body)
●Fixed strain 固定毒株：野毒株在家兔的脑内连续传代，变异，形成潜伏期
缩短、对人和犬的致病性明显减弱，不能通过脑外途径接种引起脑神经感染而发生狂犬病。

⏹serial brain-to-brain passage in rabbits
⏹the incubation period is shortened to 4–6 days
⏹difficulty of seeing inclusion bodies
5、Human rabies人类狂犬病
5.1特征：An acute infection of the central nervous system
Almost always fatal
5.2传播途径：Transmission and spreading
⏹Bite –usual route
⏹Corneal and other transplants
⏹No viremia没有病毒血症
5.3潜伏期：Incubation period
⏹1~2 months (2 weeks to -18 months)
5.4暴露后预防接种：Post-exposure prophylaxis：有效控制狂犬病的发生
接种前提：Determine the nature of the biting animal动物的种类，有无接种疫苗……
Manner of attack 攻击时是否易怒的Severity of the bite
接种步骤：
1. Clean wound：Include soap and water, alcohol or benzyl
2. Examine animal if available
3. Vaccination
4. Human rabies immune globulin (HRIG)
5.5症状：Manifestations
前驱期short prodromal phase
兴奋期acute neurologic phase：nervous system dysfunction神经系统功能障碍
Nervousness胆小sympathetic overactivity交感神经过度活跃Hydrophobia 恐水症spasm痉挛
麻痹期coma
5.6诊断Diagnosis
Animal observation对可以动物进行观察隔离
Negri bodies or Ag by direct immunofluorescence 直接用荧光实验检查抗原或内基小体
Viral RNA from saliva or brain by RT-PCR 用逆转录酶PCR的方法检查唾液中的RNA。

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狂犬病毒

狂犬病毒


麻痹期
痉挛减少或停止，出现弛缓性瘫痪，神志不清，最终
因呼吸麻痹和循环衰竭而死亡。
免疫性
致病性与免疫性
体液免疫 ： 感染后机体产生中和抗体。有中和游离 状态的病毒、阻断病毒进入神经细胞内的作用。 接种疫苗所获得的防止发病效果可能与此 有关。但抗体对已进入神经细胞内的病毒难以 发挥作用。同时也可能产生免疫病理反应而加 重病情。 细胞免疫：杀伤性T淋巴细胞特异性地作用于病毒 的蛋白抗原，引起病毒溶解；单核细胞产生的IFN 和IL-2具有抑制病毒复制和抵抗病毒攻击的作用。
典型临床表现：
前驱期
致病性与免疫性
发热、头痛、乏力、周身不适等症状，对痛、声、光
等刺激较敏感，并有咽喉紧缩感。约50～80%病人伤口部位及其 附近有麻木或蚊走感；
兴奋期或痉挛期
处于兴奋状态，如极度恐惧、烦燥，对水声、
风等刺激非常敏感，易于引起发作性咽肌痉挛、呼吸困难等。部 分患者出现特殊的恐水症状，在饮水、见水、流水声或谈及饮水 时，可引起严重咽喉肌痉挛，称为“恐水症”（hydrophobia）。 随后，部分病人出现精神失常、定向力障碍、幻觉、谵妄等。病 程进展很快；
患病动物唾液中含有大量的病毒，于发病前5d 即具有传染性。 病毒主要通过被咬伤、抓伤的皮肤损伤处进入 人体。粘膜也是病毒的侵入门户，如患病动物的唾 液污染眼结合膜等，也可发病。
发病机制
致病性与免疫性
人被病犬咬伤
病毒随犬唾液经伤口进入人体 （病毒在入侵部位的肌肉细胞中增殖）
通过神经肌肉接头侵入周围神经
变异
生物学性状野毒株（wild s Nhomakorabearain）或街毒株（street strain）:从自然 感染的动物体内分离到的病毒。 固定毒株（fixed strain）:将野毒株在家兔脑内连续传
狂犬病(Rabies)

狂犬病(Rabies)

）暴露前之預防注射。 (4) 動物咬傷後傷口處理：由於台灣目前並非狂犬病疫區，被本地的狗
貓咬傷，原則上不必施打人用狂犬病免疫球蛋白或疫苗。惟民眾若 在國外流行地區被動物咬傷，可於回國後接續未完成疫苗之接種需 求，民眾可選擇直接前往疾病管制局國際預防接種委外醫院之旅遊 門診由醫師診察後接種，或經醫師診斷確定並持診斷證明書、處方 箋及冷藏設備，向該局、分局或離島縣市衛生局洽領疫苗，並在醫 師之指示及監督下完成接種。 （二）流行狀況： 1. 適用條件：國內發生人或動物狂犬病病例事件。
(1) 加強人狂犬病之預警通報系統。 (2) 強化人狂犬病患的診療體系。 (3) 加強民眾認識狂犬病之宣導教育。 (4) 儲備人用狂犬病疫苗及免疫球蛋白。 其他人狂犬病疾病防治措施尚包括： (1) 掌握狂犬病國際疫情訊息及流行趨勢。 (2) 加強人用狂犬病疫苗及免疫球蛋白相關工作人員的訓練。 (3) 高危險群（例如動物控制人員、動物檢疫員及狂犬病實驗室工作者
狂犬病(Rabies)－4
2009 年 5 月修訂
1. 臨床描述： 一種病毒性腦脊髓炎，症狀包括焦慮、頭痛、發燒、被動物咬傷部位之異 樣感，麻痺、吞嚥困難及恐水現象。
2. 實驗室標準 有基於以下一種或以上實驗室檢驗確認： (1) 臨床檢體（最好是腦或頸背毛囊周圍的神經）以直接螢光抗體染色法檢 視是否有狂犬病病毒抗原存在。 (2) 自臨床檢體如唾液、腦脊髓液或中樞神經系統組織透過老鼠或細胞培養 ，分離出狂犬病病毒。 (3) 血清學診斷以老鼠或細胞培養做中和試驗。
消毒措施。 十二、分級應變措施 （一）國內無病例狀況：
1. 適用條件：國內未發生動物和人狂犬病本土病例時。 2. 危機管理目標：防止人類本土或境外移入狂犬病例發生。 3. 防治措施：目前國內狂犬病無病例時之防治事宜，係依行政院 93 年 1 月 8
狂犬病

狂犬病

狂犬病狂犬病(Rabies)又名恐水症(hydrophobia)，是由狂犬病毒(Rabies virus)侵犯中枢神经系引起的急性传染病，为人兽共患传染病。

人狂犬病通常由病兽以咬伤方式传给人。

临床表现为特有的狂躁、恐惧不安、恐水、怕风、怕声、流涎、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。

病死率几乎100 %。

【病原学】狂犬病毒属弹状病毒科(Rhabdoviridae)拉沙病毒属(Lyssa virus),一端圆，另一端扁平，形似子弹，大小约75 nn×180nmm，病毒中心为单股负链RNA，外绕以核衣壳和含脂蛋白及糖蛋白的包膜。

目前已明确狂犬病毒的蛋白质由5个主要蛋白和2个微小蛋白构成。

5种主要蛋白是：转录酶大蛋白（Large Protein,LP），具有合成病毒RNA所必需的RNA转录酶活性；糖蛋白(Glycoprotein,GP),是病毒棘突成分，具有凝聚细胞能力，能与乙酰胆碱结合，决定了狂犬病毒的嗜神经性，能刺激机体产生中和抗体和诱导细胞免疫；核蛋白(Nuclear Protein,NP), 构成核酸的衣壳，是病毒颗粒的主要成分之一，它不仅保护基因在RNA免受核酸酶降解，也是狂犬病毒重要的抗原成分，不能刺激机体产生中和抗体；衣壳基质蛋白（Matrix protein 1，M1P），即磷蛋白，又称NS蛋白，它位于病毒核心壳和包膜之间，与核酸衣壳一起，是狂犬病毒属特异性抗原；包膜基质蛋白（Matrix protein 2，M2P），是狂犬病毒的包膜的重要成分。

还有两个微小蛋白是非结构蛋白。

从世界各地分离的狂犬病毒抗原性均相同，但其毒力可有差异，从自然条件下感染的人或动物体内分离到的病毒称野毒株(wild virus)或街毒株(street virus)，特点是接种动物潜伏期长，自脑外途径接种后容易侵入脑组织和唾液腺内，在感染的神经细胞内易发现内基小体（Negri Bodies）.致病力强。

街毒株在家兔连续脑内多次传代获得的毒株固定毒株(fixed strain)，特点为毒力减弱，但仍保持其免疫原性，可供制备疫苗。

狂犬病病毒-分子生物学基础

狂犬病病毒-分子生物学基础

两种状态的RNA聚合酶：RNA转录酶和RNA复制 酶。 RNA转录酶：L、P、EF-1αβγ、Hsp60、GT（ 鸟苷转移酶），从N基因处直接开始转录。 RNA复制酶：L、P、可溶性的N蛋白（N-P复合 物形式存在，为复制必须），从基因组的第一 个bp处开始合成leader RNA和复制基因组。
狂犬病病毒分子生物学基础
狂犬病（Rabies）
俗称“疯狗病”，是由狂犬病病毒引起的 一种接触性传染病，呈世界性流行，死亡 率几乎为100%。 每年造成超过55,000人死亡，其中99%在亚 洲，印度具首位，中国第二位。 临床特征是前期神经兴奋，后期意识障碍 ，局部和全身麻痹而死。 因采取疫苗接种及综合防治措施，目前已 有日、韩、马来、澳等36个国家消灭了狂 犬病。
逆轴突运输机制
(Cited from Dietzschold et al., 2005)
小结
狂犬病病毒RV是弹状病毒科(Rhabdoviridae )狂犬病 病毒属 (Lyssavirus )的模式病毒种。 RV 呈子弹状，长约为 180 nm (60-400 nm) ，直径约 为75 nm (60-85 nm) 。 具有囊膜包被，基因组为12 kbp大小的单股负链 RNA (-ssRNA)。 高度嗜神经性，且逆轴突传播。 含有5个结构基因，从3’到5’依次为N、P、M、G和L。 病 毒 粒 子 大 小 ： 5×105—8×105 kDa ， 沉 降 系 数 为 600S。
病毒-ssRNA或+ssRNA的提供： 提取病毒基因组 反转录得到cDNA 插入 合适的载体 转入细胞，在外源提供RNA 聚合酶的情况下转录出全长的-ssRNA或 +ssRNA。 病毒三种蛋白的提供： 提取病毒基因组 分别克隆相应的基因 插入合适的载体 转入细胞，表达出相应 的蛋白。