单克隆抗体药物行业分析报告(寡人独见，免责声明）(2010-05-02 13:30:22)医药行业延迅单抗目录1克隆抗体药物简介1.1单克隆抗体1.2单抗技术1.3单抗药物2两大单抗生产技术壁垒2.1上游技术——哺乳动物细胞大规模培养2.1.1国际上游工业化技术2.1.2国上游工业化技术2.2下游技术——单抗药物分离纯化2.2.1小规模制备或实验室中纯化单抗的法2.2.2国际工业化纯化技术2.2.3国工业化纯化技术3单抗市场迅速发展3.1国际单抗药物市场处于高速增长期3.2国单抗药物市场处于起步期4单抗药物的市场特点4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比4.2单抗药物研发期长4.3单抗药物行业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作4.4帕累托原理在单抗市场表现明显4.5单抗药物是利润最高的药物之一5国际单抗药物的发展趋势与现状5.1全人源化为单抗药物发展趋势5.2单抗领域研发依然活跃，已上市单抗药物适应症不断扩大5.3罗氏（含基因泰克）领跑全球单抗药市场6国单抗药市场竞争格局6.1国建600826——领跑中国单抗6.2百泰生物（未上市）——单抗领域次席6.3华神集团000790——苦尽甘来6.4海正药业600267——拭目以待6.5万乐药业（未上市）——即将跻身单抗领域6.6宏远逸士生物技术药业000573——预期平平1单克隆抗体药物简介1.1单克隆抗体抗体是由B淋巴细胞分化形成的浆细胞合成和分泌的。
每一个B淋巴细胞在成熟的过程过随机重排只产生识别一个抗原受体基因。
动物脾脏有上百万种不同的B淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B淋巴细胞合成不同的抗体。
当机体受抗原刺激时，抗原分子上的多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。
被激活的B细胞分裂增殖形成效应B细胞（浆细胞）和记忆B细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。
如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。
而单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。
1.2单抗技术要制备单克隆抗体需先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，但这种B淋巴细胞不能在体外生长。
而实验发现骨髓瘤细胞可在体外生长繁殖，应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与免疫的淋巴细胞二者合二为一，得到杂种的骨髓瘤细胞。
这种杂种细胞继承两种亲代细胞的特性，它既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性，用这种来源于单个融合细胞培养增殖的细胞群，可制备抗一种抗原决定簇的特异单克隆抗体。
资料来源：百度百科1.3单抗药物单抗药物一般分为：治疗型抗肿瘤单抗药物、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗三类。
单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。
单抗药物治疗主要是利用其靶向性，来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。
随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”。
2两大单抗生产技术壁垒2.1上游技术——哺乳动物细胞大规模培养2.1.1国际上游工业化技术国际上，动物细胞培养表达生产生物药物产品的工艺已经开始采用万升级的工业大规模间歇式生物反应器，甚至悬浮连续式；培养介质也发展到先进的无动物蛋白培养液。
对生物反应器的控制已达到目前的现代计算机二级控制，正朝着人工智能以及细胞生化代分子水平的工业化控制迅速发展。
美国Genetech公司在搅拌式生物反应器面占有领先地位。
Genzyme,Bayer公司等则都采用连续管流工艺。
国外用于生产的动物细胞反应器产品已趋于大型化、多参数与高度自动化的计算机控制系统，以及适应动物细胞对大型环境因子高敏感性的反应器。
在发达，抗体表达往往达到g/L水平，使用2000-10000L，甚至是15000L的发酵罐生产。
2.1.2国上游工业化技术在国，培养式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成中。
国很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产，只有个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/L。
我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L。
我国只有国健和百泰生物进口的动物细胞培养反应器的规模达到国外水平，而其它单位围器规模较小（300L），这种规模只相当于国外的二级细胞种子罐。
2.2下游技术——单抗药物分离纯化2.2.1小规模制备或实验室中纯化单抗的法1细胞液的预处理，用于去除培养液中的细胞和细胞碎片。
主要应用离心与深层过滤（变隙技术）。
变隙技术是大粒径滤料和细滤料按一定比例混合而成的滤床，其中两种滤料径所占比相差较大，细滤料一般约占3%—4%。
大粒径滤料使滤料的平均隙通道很大，在高滤速下也不会堵塞隙，不会造成表面过滤。
加入有限量的细滤料并将其均匀地分散在整个滤层中，可以降低粗滤料的局部隙率，促使细小颗粒的絮凝。
膨胀床吸附色谱技术也可以用于抗体初步纯化。
料液从膨胀床底部泵入，床的吸附剂不同程度地向上膨胀，料液中的固体颗粒顺利通过床层，而且目标产物在膨胀床被吸附。
膨胀床可将生物制品下游处理过程中的预处理、浓缩和产物捕获等几步集成于一个连续操作中，从而减少操作步骤、缩短操作时间。
2捕获色谱——亲和色谱，经过这一步纯化得到的抗体纯度可以达到99%。
3精制色谱——亲和色谱之后主要采用阳离子交换色谱、阴离子交换色谱、疏水作用色谱等法去除宿主细胞蛋白质、高分子聚合物、DNA、毒素和脱落的蛋白质培基等杂质。
2.2.2国际工业化纯化技术上述色谱法虽然是主要的单抗纯化法，但因价格高、产量低、操作复杂、不能连续生产，限制了它们的工业应用。
国际大规模工业化纯化单抗的法，包括模拟移动床色谱、双水相萃取、膜色谱技术。
移动床色谱是发展最快、应用最广的连续液相色谱。
该色谱系统克服了间歇操作的缺点，并引入了逆流机制，提高了填料和流动相的利用率，改善了分离效果，提高了收率。
双水相萃取分离纯化蛋白质具有以下优势：体系含水量高，操作条件温和，蛋白质不易失活；分离时间只需要1—2分钟；易于按比例放大和连续操作。
膜色谱：采用具有一定径的膜作为介质，连接配基，利用膜配基与目标分子间的相互作用进行分离纯化。
另外，在抗体纯化过程中还需要有效灭活和清除病毒、毒素。
当前，普遍采用低pH来灭活样品中的病毒。
2.2.3国工业化纯化技术国由于容纳缓冲液与分离介质的容器容积有限制等原因，目前抗体纯化的下游加工处理能力逐渐跟不上细胞培养量的提高。
色谱操作由于处理能力受限，同一批细胞培养物只能通过不断循环加工处理才能完成。
因此，在近几年，机械设计创新可能是解决问题的主要法。
随着分离纯化技术的进一步发展，一些依赖于非色谱纯化技术如选择性沉淀或高选择性的液-液分离技术的出现，或将是解决问题的另一个向。
3单抗市场迅速发展3.1国际单抗药物市场处于高速增长期全球抗体药物市场经历了一个快速发展的阶段，复合增长率高达55%，而且增长势头还在持续，市场远未饱和。
从态势上看，随着目前已上市品种销售额的不断增长及新品种的上市，单克隆抗体药物市场将会迅速攀升。
在和地区颁布中，美国和欧洲市场仍将构成单抗药物的主要市场，增长空间仍然巨大。
表全球单抗市场增长趋势资料来源：行业情报服务网3.2国单抗药物市场处于起步期医院终端的销售数据显示，中国正处于抗体药物快速发展的起步阶段。
单克隆抗体药物从无到有，在国医药市场发挥越来越重要的作用。
目前我国单抗市场规模超过十亿元，并且每年以50%以上的速度递增。
以上市时间较早的利妥昔和曲妥珠单抗为例，两者2003年在样本医院的销售额仅为0.177亿元和0.027亿元，而2008年销售额已上升至 2.12亿和 1.14亿元,2003~2008年复合增速高达64%和111%，远高于总药品18%的复合增速。
虽然中国生物制药产业化水平与国际平均水平差不多，但从2003年开始逐步落后，当年全球生物制药占总药品比重为7.6%，而我国为8.3%，比全球平均水平还高；然而到2007年时，全球上升至10.5%，而中国反而下降至8.2%，差距逐步扩大。
究其原因，最主要是单抗药物发展的滞后所致。
2007年全球抗体药物已占整个生物技术药物市场份额的34.4%，而中国只有 1.7%，远低于全球平均水平。
也从一个侧面说明我国单抗市场存在巨大的增长空间。
4单抗药物的市场特点4.1单抗药物市场求大于供，国与国际需求对比。
单抗药物主要用在一些治疗需求远远没有得到满足的领域，如抗肿瘤、免疫疾病。
在抗肿瘤领域，据世界卫生组织报道，1996年以来，全球每年确诊的癌症病人在1000万以上，现有4000万，死亡700万。
即每年会净增病例300万。
而据卫生部统计资料，我国每年新增212.7万肿瘤患者，现有270万，每年死亡154万。
即每年净增病例60万。
从全球到全国，单抗药物在肿瘤领域的刚性需求由于净增病例的增加将是稳步增长的。
由于我国民众特殊的饮食结构与生活习惯，造成我国肿瘤发病构成和西明显不同。
在西（以美、英、德、法、意为代表）肿瘤发病率由高到低分别为：1乳腺癌、2肺癌、3前列腺癌、4结直肠癌、5卵巢癌。
西人很少患我国民众常见的消化道癌（如胃癌、食管癌）和肝癌。
所以治疗肝癌的单抗在国外表现不突出，在国就有可能表现突出。
表中国癌症构成资料来源:卫生部在免疫疾病领域，单抗药物在器官移植面已有一定市场，全世界每年大约进行2万例器官移植，我国已累计开展器官移植超过10万例，成为仅次于美国的第二大器官移植国；另，类风湿性关节炎发病率奇高，据统计，全球患类风湿关节炎的人数约在2000万以上，而全国也有400万。
在该领域我国需求与国需求大体相同。
4.2单抗药物研发期长由于单抗药物基本上都是创新型的，在验证其科学性面需要反复论证、试验及监管部门的认证，期较长。
而在市场推广上也需要一个较长的市场接纳过程。
以单抗药物贝伐单抗为例，其研究过程包括研究前的生物医学基础研究阶段、单克隆抗体的设计与开发阶段、实验性新药的临床前研究和临床研究阶段，以及单克隆抗体药物上市后的研究阶段。
资料来源：君略产业研究院贝伐单抗由Genentech公司开发。
从1993年Ferrara等证实血管皮细胞生长因子VEGF 抗体的作用至贝伐单抗的上市，该药的研发共经历了11年时间。
4.3单抗药物企业在风险中成长，需历经多次在技术和资本层面的合作。
单抗药物行业，其要求的门槛较高，涉及的相关学科均是前沿学科。
因此，要想实现产业化需要大量的人力、财力投入。
同时，研发期长。
基于以上特点，给单抗药物行业带来了较大的不确定性，使得该行业是个风险较高的行业。
在国外，单抗药物企业主要是依靠风险投资成长起来的。
