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骨髓间充质干细胞移植调节心肌梗死后炎症反应的研究现状

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(2):93 95.[12] Fung J WH,Y u C M,Y i p G,e t a.l Vari able l e f t ve n t ri cul a r ac ti vat i on pa tt ern i npa ti ent s w it h heart f a i l ure and left bund l e bra nch bloc k[J].H ear,t2004,90:17 19.[13] K ape t anakis S,K e a r ney MT,Si va A,et a.l Rea l ti m e t hree di m enti onal echocardi og ra phy:a nove l t echn i que t o quantif y glo ba l l e ft ve n t ri cul ar m echa n i cal dys synchrony[J].C i rculati on,2005,112(7):992.[14] Yu C M,Chan YS,Zhang Q,e t a.l Benefit s o f cardiac resync hronizat i o n t herapyfor heart f a il ure pati ents w i t h narro w QRS co m pl exes and coex i sti ng sy st o li c asynchro ny by ec hocardi og ra phy[J].J Am Coll Ca r d i o,l2006,48(11):2251 2257.[15] B l eekerGB,M o ll e m a S A,H ol m a n ER,et a.l L eft ventric u l ar resynchroni zati oni s m andatory f or response t o card i ac resynchron i za ti on t herapy:analysi s i n pat i e n t s w it h echoca r d i ograph i c ev i de nce o f left vent ri cul a r dy ssynchrony at base li n e[J].C i rculati on,2007,116(13):1440 1448.[16] B l eekerGB,Scha lijM J,Bo ers m a E,e t a.l R el a ti ve m eri ts o fM m ode echocardi ography a nd t i ssue Doppl er i m ag i ng f or predi ct i o n o f response to cardi ac re synchro n i zati on t he ra py i n patie nts w it h heart f a i l ure secondary to i sche m ic o ri di opa t hic dil a t ed cardi o m yopat hy[J].Am J Card i o,l2007,99(1):68.[17] M a rsan NA,B l eekerGB,Ype nburg C,e t a.l Rea l ti m e three di m ensi ona l echocardi og raphy per m its quantifi ca ti on of l e ft vent ri cul a rm echa n i ca l dyssync hrony and predi c t s acute response to card i ac resync hroniza ti on thera py[J].J Cardi o vasc El ec t rophysio,l2008,19(4):392 399.[18] Zhang Q,Y u C M,Fung J W,et a.l A sessm e n t o f t he e ff ect o f cardi ac resynchronizatio n t herapy on i ntrave ntri cul ar m echa n i ca l synchron i cit y by reg i ona l vo l u m etri c c hanges[J].Am J Cardio,l2005,95:126.[19] Butt e rC,Auri cchi o A,St e ll bri nc C,e t a.l E ff ect o f resynchro n i zati on t he ra pysti m ulati on site on the systolic f uncti on o f heart fail ure patie nts[J].Ci rc ulat i o n,2001,104:3026.[20] BeckerM,K ra m ann R,F ra nke A,et a.l I m pact o f left ventric ular lea d pos i ti oni n cardi ac resy nchro n i zati on t herapy on l e f t ventric ular re m odeli ng:a c i rcu m f erenti a l stra i n ana l ysis based o n2D echo cardi ography[J].EurH eart J,2007,28(10):1211 1220.[21] O e H,H ozum i T,A ra l K,et a1.Co m pari so n o f accurate m easure m ent of l e f tventri cularm ass i n patie nts wit h hypertroph i ed hearts by real t i m e t hree di m en si ona l echocardi ography versus m agneti c reso nance i m agi ng[J].Am J Card i o,l2005,95:1263 1267.[22] P orc i aniMC,Rao CM,M oc h iM,e t a.l A real t i m e t hree d i m e nsio na l echocardi og ra phi c va li da ti on o f an i n t racard i ac electrogra m base d m ethod for opti m i zi ng cardiac re sync hronizatio n therapy[J].P aci ng C li n El ec t rophysio,l2008,31(1):56 63.[23] Parrei ra L,Sa ntos JF,M adeira J,e t a.l Card i ac resynchro n i zati on t herapy wit hseque nt i al bi ventri c u l ar pac i ng:i m pac t o f echoca r d i ography gui ded VV de l ay opti m i zati on on acute resul ts[J].Rev Po rt Cardi o,l2005,24(11):1355. [24] Zhang Q,Fung J W,Auri cchi o A,e t a.l D i ff e re nt i al c hang e i n l e f t vent ri cularm ass a nd reg i onal wa ll t hic kness a f ter cardi ac resynchro n i zati on t herapy f o r heart fail ure[J].EurH eart J,2006,27(12):1423 1430.[25] 刘丽文,张 军,李 军,等.超声心动图评价再同步化治疗对心力衰竭患者左室重构逆转的指标选择[J].中华超声影像学杂,2008,17(6):501 503.收稿日期:2009 12 22 修回日期:2010 04 06骨髓间充质干细胞移植调节心肌梗死后炎症反应的研究现状乔建晶 综述 李树仁 审校(河北省人民医院心脏一科, 河北 石家庄 050051)I mm uno i nfl a mm atory R egulation Study ofM esenchy mal Ste mCell T ranspl antati on i n A cute M yocardial Infarcti onQ I A O Jian ji n g, LI Shu ren(D epart men t of Card iology,T he P eop le's H osp ital of H ebei Province, Shijiazhuang 050051, China)文章编号:1004 3934(2010)05 0729 04 中图分类号:R542.22 文献标识码:ADO I:10.3969/.j i ssn.1004 3934.2010.05.027摘要: 探讨骨髓间充质干细胞移植调节心肌梗死后免疫炎症反应。

急性心肌梗死往往伴随强烈的免疫炎症反应。

近来研究表明,骨髓间充质干细胞具有免疫炎症调节作用,移植到体内后可以调节免疫炎症反应,可以延缓心肌梗死后心室重塑。

现就心肌梗死后免疫炎症反应及骨髓间充质干细胞移植后调节免疫炎症反应做一简要综述。

关键词: 干细胞;心肌梗死;炎症反应;免疫调节Abstrac t: A cute myo cardia l i n farcti on i s o ften accompanied by a strong i m mune infl amm atory response.R ecent stud i es have sho w n tha t bone ma rrow mesenchyma l stem ce lls,w hich have an i m munom odulati on effect,can de l ay ventricu lar re m ode li ng a fter m yocard i a l i n f a rc ti on.T his a rti c l e rev ie w s the i m m une i nfl amm atory response a fter m yocard i a l i nfa rction and bone m arrow der i ved m esenchyma l stem ce ll the r apy.K ey word s: stem cell s;myocardial i n farc ti on;i nfla mm ato ry response;i m m uno m odulation急性心肌梗死(AM I)往往伴随强烈的免疫炎症反应,是损伤部位修复机制的重要调控因素之一。

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间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展

间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展

第１０卷　第５期２０１９年９月Ｖｏｌ．　１０ Ｎｏ．　５Ｓｅｐ．　２０１９器官移植Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 器官移植是终末期器官衰竭患者最有效的治疗手段。

将间充质干细胞（MSC ）用于器官移植已成为细胞疗法的重要组成部分。

然而，MSC 发挥免疫抑制作用的机制还有待进一步地挖掘，且影响MSC 发挥免疫抑制作用的因素很多，这些原因导致MSC 难以达到预期疗效。

在本综述中将通过介绍MSC 的免疫抑制作用及机制、影响MSC 发挥免疫抑制作用的因素以及MSC 的临床应用等方面来阐述MSC 在器官移植领域的研究进展。

【关键词】 间充质干细胞；器官移植；免疫抑制作用；凋亡；调节性T 细胞；移植物抗宿主病【中图分类号】R617，R392.4 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2019）05-0025-05·综述·尽管当前同种异体移植物短期存活率已极大提高，但如何使移植物长期存活仍是移植医师面临的一大挑战。

器官移植术后抗排斥反应仍然以联合应用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor ，CNI ）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）抑制剂、抗增殖剂等免疫抑制剂为主，不可避免地也抑制了受者的免疫系统，导致不同程度的免疫缺陷，进而引发感染、恶性肿瘤等并发症。

此外，免疫抑制剂对慢性排斥反应不敏感，移植物往往难以长期存活。

因此，我们亟需一种新的抑制免疫排斥反应的方法。

间充质干细胞（mesenchymal stem cell ，MSC ）来源于发育早期的中胚层和外胚层，表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex ，MHC ）Ⅰ、CD90、CD105和CD73，不表达CD45、CD34、CD14、CD11b ，具有自我更新、多向分化和归巢的能力，在特定的环境下，能够被诱导分化为神经、心脏、肝脏、骨、软骨、肌腱、脂肪、上皮等多种组织细胞。

骨髓间充质干细胞移植对急性心肌梗死中血管内皮功能及心功能的影响

骨髓间充质干细胞移植对急性心肌梗死中血管内皮功能及心功能的影响

骨髓间充质干细胞移植对急性心肌梗死中血管内皮功能及心功能的影响张凌云【摘要】Objective To investigate the safety and effectivity of bone marrow mesenchymal stem cells ( BMMSC ) transplantation in the treatment of acute myocardial infarction , and to provide theoretical basis for its clinical application . Methods The clinical data of 40 patients with acute myocardial infarction were collected ,which were divided into BMMSC transplantation group and percutaneous coronary intervention (PCI) group,at the same time,20 healthy subjects were used as control group.The levels of ISCAM-1,SVCAM-1, SE-selection were detected by ELISA before BMMSC transplantation and at 24h,1month,3 months,6 months after BMMSC transplantation in BMMSC transplantationgroup ,which were also detected in the other two groups to evaluate endothelial function ,moreover,the patient’s cardiac function was examined by color Doppler ultrasound and 6min walking test.Results Each factor( SICAM-1, SVCAM1-, SE-selection) level in Transplantation group and PCI group was significantly higher than that of the control group (P<0.05).After 6 months,each factor's level in transplantation group was obviously lower than that in PCI group (P <0.05),and all of them in 2 groups were decreased comparing with pre-operation( P <0.05)while higher than that of the control group (P <0.05).EF and the 6 min walking test in Transplantation group were higher than that in PCI group after 6months ( P <0.05),and were lower than in the control group( P<0.05 ).Conclusion The recovery effect of bone marrow mesenchymal stem cells transplantation on cardiac function of patients with myocardial infarction is satisfactory ,which suggests that BMMSC transplantation can promote ventricular remodeling of patients with acute myocardial infarction ,moreover,which is superior to PCI.%目的：探讨骨髓间充质干细胞移植治疗心肌梗死的安全性和有效性，为临床应用提供些理论依据。

骨髓间充质干细胞治疗心肌梗死的研究进展

骨髓间充质干细胞治疗心肌梗死的研究进展

骨髓间充质干细胞治疗心肌梗死的研究进展赵丽平1周晨明2李菁菁3徐彦楠4银1.河北医科大学基础医学院，河北石家庄050017；2.河北医科大学电镜实验中心，河北石家庄050017；3.河北医科大学细胞生物学教研室，河北石家庄050017；4.河北医科大学教学实验中心，河北石家庄050017［摘要］心肌梗死是临床上最常见的危重症，严重威胁着人类的健康。

骨髓间充质干细胞具有多向分化、易获取、快速增殖、免疫原性低、可移植性强等优点，是治疗心血管疾病的理想种子细胞。

骨髓间充质干细胞治疗心肌梗死的机制包括抗炎与抗纤维化，促进新生血管形成，并能进行免疫调节。

但在移植的过程中，移植细胞的存活又受移植细胞活性、迁移和归巢等因素的影响。

本文就骨髓间充质干细胞的特点及治疗心肌梗死的机制进行如下综述。

［关键词］骨髓间充质干细胞;心肌梗死；细胞治疗；移植［中图分类号］R541［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2020)12(b)-0057-04Research progress of bone marrow mesenchymal stem cells in treatment of myocardial infarctionZHAO Liping ZHOU Chenming2LI Jingjing3XU Yannan4银1.School of Basic Medical,Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang050017,China;2.Electron micro­scope Laboratory Center,Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang050017,China;3.Department of Cell Biology,Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang050017,China;4.Teaching Experiment Center, Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang050017,China[Abstract]Myocardial infarction is the most common critical disease in clinic,which is a serious threat to human health.Bone marrow mesenchymal stem cells are ideal seed cells for the treatment of cardiovascular diseases due to their advantages of multidifferentiation,easy access,rapid proliferation,low immunogenicity and strong transplantability. The mechanism of bone marrow mesenchymal stem cells therapy in myocardial infarction includes anti-inflammatory and anti-fibrosis,promoting angiogenesis,and immune regulation.However,in the process of transplantation,the sur­vival of transplanted cells is affected by the activity,migration,homing and other factors of transplanted cells.In this paper,the characteristics of bone marrow mesenchymal stem cells and the mechanism of treating myocardial infarction are summarized as follows.[Key words]Bone marrow mesenchymal stem cells;Myocardial infarction;Cell therapy;Transplantation随着社会的发展，人们生活习惯的改变以及社会、心理等因素的影响,心血管疾病发病率逐年增高，严重威胁着人类的健康遥心肌梗死起病急、发展迅速，是临床常见的内科危重症遥因心肌细胞自我再生能力有限［1］，最终梗死的心肌随着纤维性瘢痕的形成和左心室的重构，收缩力降低，导致心功能下降，引起心力衰竭，危及生命。

调节性T_细胞在急性心肌梗死中的调控机制及研究进展

调节性T_细胞在急性心肌梗死中的调控机制及研究进展

㊃综述㊃调节性T细胞在急性心肌梗死中的调控机制及研究进展李佳玉㊀辛延国㊀李卫萍㊀陈晖㊀李虹伟100050首都医科大学附属北京友谊医院心血管内科通信作者:李虹伟,电子信箱:lhw19656@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀急性心肌梗死(AMI)给免疫系统带来了重大挑战,包括控制早期炎症反应㊁促进中晚期心肌纤维化形成等㊂研究表明,CD4+CD25+Foxp3+调节性T(Treg)细胞可能在介导心肌梗死后炎症抑制㊁改善心室重构㊁促进缺血后新生血管形成等方面扮演重要角色,其靶向治疗可能为预防和治疗心血管疾病提供一种新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀调节性T细胞;㊀急性心肌梗死;㊀再灌注损伤;㊀免疫调节;㊀炎症反应基金项目:科技创新2030 新一代人工智能重大项目(2021ZD0111000);国家自然科学基金面上项目(82070357);北京市重点实验室Advances in research on the regulatory mechanism of regulatory T cells in acute myocardialinfarction㊀Li Jiayu,Xin Yanguo,Li Weiping,Chen Hui,Li HongweiDepartment of Cardiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing100050,ChinaCorresponding author:Li Hongwei,Email:lhw19656@ʌAbstractɔ㊀Acute myocardial infarction(AMI)poses major challenges to the immune system,including controlling early inflammatory responses and promoting myocardial fibrosis in the middle and late phases.Studies indicated that CD4+CD25+Foxp3+regulatory T(Treg)cells are indispensable to inflammatory suppression after AMI,attenuating ventricular remodeling,and promoting postischemic neovascularization.The targeted therapies of Treg cells may provide a promising new approach for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Regulatory T cells;㊀Acute myocardial infarction;㊀Reperfusion injury;㊀Immune regulation;㊀InflammationFund program:National Key R&D Program of China(2021ZD0111000);National Natural Science Foundation of China(82070357);Beijing Key Clinical Subject Program㊀㊀目前,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)仍然是心血管疾病死亡的主要原因[1],给全球公共卫生带来了巨大的负担㊂斑块破裂是引起AMI最常见的病因,但斑块侵蚀㊁冠状动脉微血管功能障碍㊁自发冠状动脉夹层和冠状动脉痉挛等也作为部分发病原因导致AMI,尤其是在早发心肌梗死中[2]㊂ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI)定义为由心外膜血管闭塞引起的心电图ST段抬高的心肌梗死,由于冠状动脉重度或完全阻塞,心肌供血短期内严重受创,导致心脏骤停㊁恶性心律失常㊁急性心力衰竭等风险增加,因此,STEMI是AMI中较为危重的一种[3]㊂近年来再灌注治疗越来越普及,如药物溶栓㊁经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术,使心肌梗死的死亡率有所降低[1]㊂然而,血流的恢复可能会导致进一步的心肌损伤,甚至在近期或远期对心脏功能产生影响,这种现象被Jennings等[4]称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MIRI),探究发生MIRI的病理机制㊁寻找预防及治疗MIRI的有效方法越来越受到重视,迫切需要能够限制心肌梗死面积㊁防止不良心室重构和减少AMI后结构性心脏病导致最终心力衰竭的新疗法㊂免疫反应在AMI中发挥着重要作用,涉及多个免疫相关基因调控和多种免疫细胞的协同作用[5]㊂心肌损伤修复的过程依赖于炎症免疫系统的激活,而炎症反应是一把双刃剑,过度的炎症反应导致心肌梗死面积增加并加剧逆向心脏重构,而炎症反应不足会影响免疫细胞对坏死碎片的吞噬作用,进而影响心肌组织的修复[6]㊂调节性T(regulatory T, Treg)细胞作为具有炎症抑制作用的重要淋巴细胞,在心肌梗死和心肌梗死后的心脏重构中发挥着至关重要的作用[7]㊂1㊀Treg细胞的特性和功能Treg是一种特殊的T细胞亚群,可以调节各种免疫细胞的功能㊂Treg可分为胚胎期间在胸腺中发育的天然Treg (natural Treg,nTreg)和外周效应T细胞产生的诱导型Treg(inducible Treg,iTreg)㊂Treg可调节不同的免疫反应,其中天然的CD4+CD25+Foxp3+Treg是最重要的Treg细胞亚群㊂Treg主要作用是参与调节机体免疫耐受,终止激活的免疫反应,控制炎症和维持免疫稳态,主要通过以下几种机制实现:(1)分泌抗炎因子,如白细胞介素(interleukin,IL)-10㊁IL-35和转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β);(2)环磷酸腺苷(cAMP)㊁CD39和CD73破坏代谢;(3)抑制抗原呈递细胞成熟;(4)IL-2的消耗,颗粒酶和穿孔素致细胞溶解,诱导效应T细胞死亡;(5)Treg表达共抑制受体,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1配体(programmed death protein ligand-1,PD-L1),进一步支持Treg免疫调节特性[8]㊂由于它能减少炎症和调节免疫系统,目前正在探索使用Treg细胞作为治疗自身免疫性疾病的新型疗法[9]㊂2㊀Treg细胞在AMI中的分布和调节2.1㊀外周血Treg细胞分布特点与稳定型心绞痛患者相比,急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的外周血中Treg水平较低[10],这可能是由于整体Treg缺陷或由血液向炎症部位的趋化所致㊂然而,另有研究表明STEMI患者的外周血Treg增加,而除STEMI以外的其他ACS患者的外周血Treg水平减少,推测这样的差异可能取决于部分人群CD28发生无效突变,而CD28无效突变T细胞水平的增加可能影响Treg细胞的稳态和存活[11]㊂最近一项研究对GEO数据库中的6个数据集进行了机器学习和分析发现,AMI组血液样本中巨噬细胞㊁中性粒细胞和Treg细胞的比例显著高于正常组[12],然而考虑到其样本是在AMI后7d内获得的,并非所有样本都是在24~72h 内获得的,因此推测全身炎症反应的峰值可能已克服了代偿机制㊂我们分析,这些结果的差异与血液样本采集时间㊁实验方法和基于流式细胞术的Treg细胞鉴定的质量有关㊂2.2㊀心肌组织Treg细胞募集特点Treg在多种疾病的器官炎症反应部位浸润㊂MI在病理学上被定义为心肌细胞因长时间缺血而死亡,这可能是由动脉粥样硬化斑块破裂㊁供氧中断或心肌需氧量增加引起的[13]㊂MI可根据临床特征和病理表现在时间上分为急性期(6h至6d)㊁愈合期(7~28d)和愈合后期(>29d)三个阶段㊂从免疫学角度来看,MI可被视为缺血背景下的无菌性组织损伤,导致损伤相关分子模式的启动和自身抗原的迅速释放㊂在MI急性期,CD4+T细胞被募集到梗死区和引流心脏的纵隔淋巴结㊂与自身免疫性心肌炎不同,在MI急性期出现的CD4+T细胞反应大多是有益的,似乎有助于组织修复㊂大鼠MI模型证实了心脏组织中Treg数量的增加,并且通过CD28超激动性抗体扩增体内Treg,可使心脏功能得到改善[14]㊂3㊀Treg细胞对AMI心肌细胞的调控机制3.1㊀炎症反应在AMI过程中,来源于脾脏的单核细胞/巨噬细胞的激活及其表型对于心肌愈合至关重要,促炎和抗炎之间的微妙平衡决定了其病理上的恢复与否㊂AMI后,中性粒细胞群会在数小时内募集到心肌损伤部位,然后单核细胞/巨噬细胞根据损伤程度跟随中性粒细胞的募集㊂AMI后第3~7天中性粒细胞和巨噬细胞富集易引起过度的炎症反应并导致不良并发症㊂AMI后Treg浸润心肌组织,主要分泌抑制性炎症因子,如IL-10和TGF-β,抑制巨噬细胞和淋巴细胞的炎症反应,从而有效减少促炎细胞因子如IL-1β㊁IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的分泌,减少了AMI 的心肌损伤㊂AMI的血运重建涉及另一重要病理生理过程,即再灌注损伤,其诱导的炎症反应涉及中性粒细胞浸润和巨噬细胞M1极化㊂Treg通过抑制免疫激活和建立免疫耐受机制来调节成熟T细胞反应,从而抑制炎症反应[15]㊂在心肌缺血再灌注模型中发现,Treg耗竭与炎症反应升高㊁基序趋化因子配体2(CCL2)产生和成纤维细胞功能降低有关㊂在MIRI 模型中选择性消耗Treg会导致损伤加重,而通过注射体外预激活的Treg可以弥补上述损伤,缓解心室重构[16],研究中证实其心肌保护作用需要完整的CD39(三磷酸外核苷二磷酸水解酶1)信号传导,这提示嘌呤代谢可能是心血管疾病中重要的调控Treg功能的机制㊂在血管紧张素Ⅱ/去氧肾上腺素诱导的心肌损伤模型中,由CCR2阳性单核细胞衍生的巨噬细胞产生的基序趋化因子配体17可抑制Treg向心脏组织的迁移[17]㊂在MIRI中,Treg已被证实可通过抑制基质金属蛋白酶2(MMP-2)的激活来抑制心肌细胞凋亡和细胞外基质重构,进而改善MIRI后的心脏功能[18]㊂MIRI临床前研究的结果表明了IL-10和TGF-β1在Treg和骨髓间充质干细胞改善心肌损伤中的重要性,而最新一项研究表明,接受体外回输骨髓间充质干细胞的MIRI小鼠表现出了炎症的减轻和细胞凋亡的下调[19]㊂总之,以上证据表明,Treg细胞通过多种机制抑制心肌局部炎症反应㊂3.2㊀心室重构与纤维化MI后心脏修复的特点是由先天免疫系统协调的一系列时间依赖性事件㊂在MI的急性炎症之后,进入修复和增殖阶段,肌成纤维细胞增殖,胶原沉积导致瘢痕形成是该阶段的重要特征㊂修复的炎症㊁增殖和成熟阶段的适当平衡和及时㊁适当的损伤愈合反应至关重要㊂研究表明,炎症持续时间过长会加剧组织损伤,损害瘢痕形成,并加剧心肌细胞进一步丢失,从而导致梗死面积扩大及不良心室重构[20-21]㊂Treg在纤维化中的作用仍然存在争议,这可能与特定类型的疾病模型有关㊂在缺血性心肌病小鼠模型中,Treg耗竭可缓解心脏肥大和纤维化[20]㊂为了探索Treg在MI后心肌修复过程中的具体作用及机制,Weirather等[22]在MI模型中使用了增益(CD28-超激动性抗体JJ316)和耗竭(FOXP3 DTR)的方法,证实了Treg是心肌修复过程中不可或缺的因素,该T淋巴细胞群调节单核细胞/巨噬细胞极化㊁肌成纤维细胞活化和梗死瘢痕内的胶原蛋白表达,以促进MI后的伤口愈合[22]㊂从机制上讲,典型的Treg衍生细胞因子,如TGF-β和IL-10可能是Treg激活过程中巨噬细胞极化和纤维化增强的原因[23]㊂这表明Treg细胞的治疗性活化可能是增强心脏功能修复和限制不良心室重构的有效方法㊂3.3㊀增殖与再生已有研究证实,Treg促进骨骼肌㊁皮肤㊁中枢神经系统以及外周血管系统损伤后的修复㊂Treg能够募集到受损组织以响应新抗原,以抑制炎症和调节先天免疫反应㊂此外, Treg还能通过一种心血管活性多肽 apelin直接促进内皮细胞增殖和血管再生[24]㊂哺乳动物的心肌坏死后无法再生,通常被疤痕组织所取代㊂已有研究表明,小鼠心脏可在出生后7d内在一系列损伤模型中短暂再生,包括通过心尖切除㊁MI和心肌细胞特异性细胞死亡㊂而在人类中也观察到新生儿心脏功能恢复[25],然而其机制目前并不明确,了解免疫细胞如何参与新生儿心脏功能恢复将有助于开发促进心脏修复和再生的潜在疗法㊂研究表明,妊娠开始时,母体免疫反应深度调节,这需要Treg细胞激活多种分子(TGF-β㊁IL-10㊁IL-8和IL-2受体),将削弱母亲的免疫反应并允许半同种异体胎儿的发育[26]㊂Zacchigna等[27]在妊娠母体的心脏中检测到增殖的心肌细胞,妊娠期间Treg耗竭会降低母体和胎儿心肌细胞的增殖㊂AMI后,Treg耗竭导致心脏功能下降㊁炎症细胞大量浸润和瘢痕中胶原沉积减少㊂而注射Treg可减少梗死面积,保持收缩性并增加增殖心肌细胞的数量㊂因此,Treg以旁分泌方式促进胎儿和母体心肌细胞增殖并改善心肌梗死[28]㊂4㊀Treg细胞靶向治疗在AMI中的优势和劣势探究MI环境中的局部免疫反应可能会明确不良预后进展的免疫学标志物,并进一步促进患者康复㊂如CANTOS (Canakinumab抗炎血栓形成结果研究)试验表明,在既往MI 患者中皮下注射靶向促炎细胞因子可降低心血管事件的复发率[29]㊂而最近在小鼠和猪中进行的一项实验研究表明,通过快速阻断CXCR4可促进Treg从脾脏动员进而募集到心脏,并增强这些Treg的免疫调节特性,从而减少梗死面积并改善心脏功能[30]㊂这也为CXCR4阻断疗法应用于MI患者提供了研究思路和前期基础㊂临床应用可能需要大剂量的Treg细胞,而研究表明,人体总Treg细胞数量约为1.3ˑ1010,而循环Treg细胞数量约为0.2ˑ109,因此人类可获得的Treg存在局限性[31]㊂Treg的激活治疗是改善MI后不良预后的主要目标㊂有研究曾使用T细胞激动剂,即抗CD-28单克隆抗体(TGN1412)在6名健康志愿者中进行首次安全性试验[32]㊂接受静脉注射此药物90min后,引起了快速的全身炎症反应,伴有严重的头痛㊁肌痛㊁恶心㊁腹泻㊁红斑㊁血管舒张㊁低血压,最终所有受试者均在重症监护室接受了器官支持治疗㊁大剂量激素冲击和抗IL-2受体拮抗剂抗体治疗,其中两名受试者出现长期心原性休克和急性呼吸窘迫综合征,需要8~16d的强化器官支持,虽然最终所有受试者都存活了下来,但使用治疗性激活Treg免疫抑制疗法是具有挑战性的㊂Treg靶向治疗有可能促进MI后的心脏修复,并延缓动脉粥样硬化的进展㊂LILACS试验(稳定性缺血性心脏病和ACS患者中的低剂量IL-2)探索了Treg在ACS患者中扩增的潜力,以寻求针对人类Treg的治疗㊂在LILACS试验中,使用低剂量IL-2(Aldesleukin)足以选择性地扩增Treg,但不能选择性扩增常规T细胞[33]㊂此外,1b/2a期报告确定了Treg扩增的最佳IL-2剂量,且截止目前没有报告重大不良事件,这为进一步研究和评估Treg靶向治疗效果打开了大门[33]㊂此外,彻底改变癌症治疗的CAR-T细胞技术可用于治疗具有已知抗原的心血管疾病㊂Epstein实验室进行的工作表明,携带mRNA以重编程淋巴细胞的CD5靶向脂质纳米颗粒可以瞬时产生针对成纤维细胞活化蛋白α(FAP)的CAR-T细胞,从而减少小鼠高血压模型中的纤维化[34]㊂这项研究为CAR-T细胞和CAR-Treg细胞治疗MI及改善不良预后开辟了研究思路㊂5㊀展望Treg细胞在AMI病程进展的不同阶段具有多方面心脏保护作用,涉及主要机制为抑制炎症反应㊁促进新生血管形成㊁促进瘢痕组织愈合及心肌纤维化,进而改善心室重构,减少不良预后㊂Treg细胞在心脏组织增殖及再生方面也有着重要的意义和作用,为未来开发促进心脏修复的治疗手段提供研究基础和背景㊂近年来,越来越多的研究从基础到临床应用,致力于发现和开发Treg细胞用于AMI后心肌损伤的治疗,我们期待新的研究不断开展,以持续探索AMI治疗的临床靶点㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Reed 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