基于方剂配伍规律论茵陈四逆汤的现代研究

基于方剂配伍规律论茵陈四逆汤的现代研究刘莲，吕海涛，孙晖，王喜军黑龙江中医药大学，哈尔滨（150040）E-mail：liulianll2005@摘 要：立足于中医阴黄概念、茵陈四逆汤有效组方和茵陈四逆汤的主治症候及临床表现，本文从中医理论、药对配伍、有效组分组合及组方药物的体内活性成分研究等方面初步明晰茵陈四逆汤配伍的规律性所在，为其深入研究提供参考。

关键词：茵陈四逆汤；阴黄；配伍规律；现代研究茵陈四逆汤始载于宋.韩祗和著《伤寒微旨论》“甘草、茵陈蒿各二两，干姜一两半，附子一个（破八片），为末，水四升，煮取二升，去渣放温，作四服。

具有温里助阳，利湿退黄的功效；主治：寒湿内阻之阴黄”。

现代临床常用于治疗肝胆久病，慢性病，其配方精当、疗效肯定，为世代医家所推崇。

研究茵陈四逆汤的配伍规律，一方面能够使医家在原方的基础上，根据阴黄的不同证进行合理加减配伍，创新方剂增强其治疗黄疸阴证之功效，更好的应用于临床；另一方面为方剂配伍的现代研究提供思路和系统化的切入点。

1.阴黄证概念溯源首提阴黄证病名为隋.巢元方所著《诸病源候论》,该书根据黄疸发病情况或所出现的不同症状,区分为二十八候,阴黄候的记载曰:“阳气伏,阴气盛,热毒加之,故但身目面色黄,头痛而不发热,名为阴黄”。

至宋代政和中敕编《圣济总录》又分为九疸、三十六黄,亦提出了“阴黄”这一概念。

宋代韩祗和在《伤寒微旨论》中立“阴黄证篇”,首次提出阳黄、阴黄病名。

第一次对黄疸病的阳证、阴证进行了系统的反思,并结合自己的观察和治疗得失,提出了黄疸并非皆为阳证,也有许多阴证,其治疗当于阳黄证外另为立法，并且首次讨论了阴黄的辨证施治。

至元代罗天益《卫生宝鉴》、明.张介宾《景岳全书》、清.医家顾松园、叶桂、沈金鳌在总结前人经验基础上,进一步明确湿从热化为阳黄,湿从寒化为阴黄,把阳黄和阴黄的辨证论治系统化,并沿袭至今[1]。

2.茵陈四逆汤组方浅析茵陈四逆汤随着历代医家对阴黄的辨证施治，逐步发展起来。

汉.张仲景首先提出治疗阴黄证总则即“于寒湿中求之”,至宋.韩祗和《伤寒微旨论》始载茵陈四逆汤等六方可谓阴黄证方药始祖。

倡导温中散寒、利湿退黄之法组方,切中阴黄病机。

宋.政和中奉敕编《圣济总录》、元.王好古《阴证略例》体现了阴黄证治疗健脾固本的原则，提出了桑螵蛸汤、茵陈四逆汤等七方。

至元.罗天益《卫生宝鉴》在总结前人的基础上把茵陈附子干姜汤、茵陈四逆汤作为阴黄治验方。

至明、清.医家张介宾、顾松园、叶桂、沈金鳌等均以温阳散寒、利湿退黄为法推崇茵陈四逆汤主治阴黄[2]，并沿袭至今。

3.茵陈四逆汤的主治症候及临床表现茵陈四逆汤主治寒湿内阻之阴黄，证见：脉沉细迟，肢体逆冷，上自汗出（«伤寒微旨论»），皮肤冷又烦热，欲卧水中，喘呕，脉沉细迟无力；皮肤冷，心下硬，按之痛，身体重，背恶寒，目不欲开，懒言语，自汗，小便利，大便了而不了，脉紧细而发黄（«卫生宝鉴.补遗»）。

现代临床表现: 阴黄患者不同程度地存在乏力、食欲欠佳、肝区刺痛、肝脾肿大，检测多项指标发现：阴黄证谷丙转酶轻度增高或不增高，胆红素残留不退，病毒复制减弱，外周血细胞数降低，血清C3处于低水平，T淋巴细胞CD3接近正常，血清LN、HA显著上升。

表明阴黄患者肝细胞损伤坏死反应趋于减弱或停止，有向肝纤维化方向发展的趋势。

可见，阴黄是黄疸后期肝细胞处理胆红素的能力不足、胆红素来源偏多、肝脏纤维化、肝脏微循环障碍、机体代谢力低下等多种因素造成的复合证侯[3、4]。

4.茵陈四逆汤的中医理论配伍归律首先，方剂配伍规律的研究,应从传统中医理论出发,搞清楚在中药饮片这一层次的配伍规律，这是最基本的一个环节。

茵陈四逆汤由茵陈蒿、甘草、干姜、附子四位药组成，茵陈蒿：苦、微寒。

归脾、胃、肝、胆经，具有清利湿热，利胆退黄的功效，本品苦泻下降，寒能清热，善清利脾胃肝胆湿热，使之从小便出，故为治黄要药；甘草：甘、平，归心、肺、脾、胃经，具有益气补中，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性的功效，能缓和烈性或减轻毒副作用，又可调和脾胃；干姜：辛、热，归脾、胃、心、肺经，具有温中散寒，回阳通脉，温肺化饮的功效，主入脾胃而长于温中散寒，健运脾阳；附子：辛、甘、热，归心、肾、脾经，具有回阳救逆，助阳补火，散寒止痛的功效，上助心阳、中温脾阳、下补肾阳，助脾阳不足。

中医认为茵陈蒿、甘草、干姜、附子均归脾经，干姜、附子辛、热能温脾阳、温脾肾之阳而散寒，甘草甘、平即能益气补中键脾又能缓和附子烈性，减轻毒副作用，甘草、干姜、附子和用体现了中医“治黄必先实脾”之说，茵陈蒿苦、微寒善清利脾胃肝胆湿热，茵陈蒿、甘草、干姜、附子合同之茵陈四逆汤温脾阳、温脾肾之阳而散寒及利湿退黄。

体现了“君臣佐使”、“七情合和”的配伍规律[5]。

5.茵陈四逆汤中的药对层面配伍规律药对是药物间最基本的配伍形式,虽然组合简单,但做为药对的两味药决不是简单相加,而是在中医药理论指导下,针对病机的关键环节,以中药药性理论为基础,遵循方剂的配伍理论组合而成。

方剂配伍规律的研究,应该在药对的研究基础上进一步深化。

药对研究不清楚,就更谈不上研究更为复杂的方剂配伍了。

5.1干姜与附子的配伍规律茵陈四逆汤中干姜与附子配伍能温脾阳、温脾肾之阳而散寒，协同茵陈蒿治疗“寒湿内阻之阴黄”，附子大辛大热，性质悍烈迅捷，走而不守，通上达下，行表彻里，补火助阳。

与辛温之干姜合用，回阳救逆，挽生命于垂危，其效益彰，故古人有“附子无干姜不热”之说[6]。

现代研究证明干姜与附子配伍有增效减毒的功能，毒性方面，小白鼠的急性毒性实验表明．二者配伍后的小白鼠半数致死量(LD50) 远远大于单味熟附子的半数致死量．差异显著[7]。

裴妙荣[8]等实验研究表明,干姜有类似甘草解附子毒的作用,干姜与附子同煎,可降低3种毒性生物碱(乌头碱、中乌头碱、次乌头碱)含量而有解毒作用,甘草与干姜的交互作用对降解附子之毒更为有效。

陈道群[9]等研究证实,干姜成分似生姜,亦主要含挥发油和姜辣素,并认为姜辣素可能对乌头碱有制约和解作用。

增效方面，王均宁[10]等实验研究表明,真武汤方中附子是强心的主要药物,但方中之生姜能显著提高全方的强心利尿作用,在全方中起增效作用。

陈建萍[11]等研究表明,附子配伍干姜可使冠脉流量得以明显改善( P < 0.01) ,对心肌受损力的影响也呈现出同样的结果,合用还可明显升高超氧化物歧化酶(SOD)的活性、降低MDA的含量，实验表明,干姜能增强附子的强心、升压和清除氧自由基及抑制心肌脂质过氧化的作用[12,13]。

二者合用能增强机体心脏功能，促进血液学环，增加肝体供血，协同茵陈蒿共同治疗肝胆疾病。

5.2甘草与附子的配伍规律茵陈四逆汤中甘草与附子配伍即能益气补中键脾又能缓和附子烈性，减轻毒副作用，协同茵陈蒿治疗肝虚、脾虚所导致的阴黄。

但附子性辛、甘,大热,有毒;甘草性甘、平,附甘配伍“一因甘草性温,与辛热之附为伍,有合化阳气之功,起到佐助的作用;二因甘草味甘性缓,其在方中可起到缓和附子峻烈之性和解其毒性的作用,防附、姜之迅发,而致虚阳暴脱之虞，尚能调和诸药”[14]。

附甘配伍能减毒增效早就为人们认识，现代研究证明,附子的毒性成分主要为二萜类双酯型生物碱,甘草酸分子中含多个羧基,具有较强的酸性,可与附子中的多种生物碱(包括酯型生物碱)发生沉淀反应,生成不溶于水的大分子络合物,从而降低药液中酯型生物碱量。

胡小鹰[15]等在实验中发现甘草类黄酮与异甘草素均有明显的抗乌头碱诱发的心律失常作用,提示甘草解附子心脏毒性作用的有效成分可能为黄酮类化合物异甘草素,并指出其作用机理可能与抑制心肌细胞Na+通道有关。

甘草虽无强心作用,但与附子同用时较单用附子更能使离体蛙心的收缩力增强[16], 研究表明[17, 18] ,甘草与附子配伍同用之四逆汤的强心、升压作用及维持时间,清除氧自由基、抑制缺血心肌脂质过氧化作用均优于附子或甘草单用。

吴伟康[19]等实验研究表明,甘草的主要成分甘草甜素对氧自由基有显著的淬灭效应，说明甘草在与附子的配伍过程中发挥了重要作用。

二者合用能增强机体心脏功能，促进血液学环，增加肝体供血，清除氧自由基，防治肝细胞的氧化，协同茵陈蒿共同治疗肝胆疾病。

5.3小结在药对配伍的层面上，干姜与附子的配伍，甘草与附子的配伍，增强了药效减轻了毒性，体现了“七情合和”的配伍规律。

甘草、干姜、附子的配伍组成一个提高机体代谢能力的药味组，增强机体的抗病能力，促进血液学环，增加肝体供血，清除氧自由基，防治肝细胞的氧化，协同茵陈蒿共同治疗肝胆疾病，三者与茵陈蒿的配伍体现了“君臣佐使”的配伍规律。

6.有效组分层面配伍规律关于茵陈四逆汤的复方化学成分和药理作用的研究报道,至今鲜有。

所以本文以组方药物的化学成分和药理作用为基础，在组方药物的药效物质（体内外的有效组分和有效成分）配伍组成的层次上，初步阐明其配伍规律，为今后的研究提供参考。

茵陈蒿、甘草、干姜、附子中多种成分相互组合，形成各种活性部位群，通过增加胆汁分泌，增加胆汁中固体物、胆汁酸和胆红素的排出量；抗肝炎病毒，防治肝损伤；增强机体心脏功能，促进血液学环，增加肝体供血；清除氧自由基，防治肝细胞氧化；增强机体免疫力，抗肿瘤等多种作用相互协同的基础上，治疗肝胆疾病。

6.1化学成分研究6.1.1茵陈蒿：主要含香豆素类：7-甲氧基香豆素(7-Methoxycoumarine)，6,7-二甲氧基香豆素，黄酮类：茵陈色原酮(Capillarisin)[20]，对羟基苯乙酮(P-Hydroxyacetophenone)等[21]。

6.1.2甘草：主要含三萜类：甘草酸(glcyrrhizin acid)及其甲、钙盐甘草甜素（Glycyrrhizi），甘草次酸(glycyrrhetic acid)[22]，黄酮类：异甘草素(isoliqu tigentin)，甘草素(1iquiritigenin)，甘草苷(1iquiritin)，异甘草苷(isoliquiritin) 等[23]。

6.1.3干姜：主要含挥发油类：莰烯（camphene），β-水芹烯(β-phellandrene)、1,8-桉叶素 [24]，姜辣素类：6-姜辣醇（6-Gingerol）、4-姜辣醇（4-Gingerol）[25]等。

6.1.4附子：主要含生物碱类：乌头碱（Aconitine），中乌头碱（Mesaacontine），海帕乌头碱（Hypaconitine）[26]等。

6.2 有效成分研究6.2.1 利胆有效成分研究茵陈蒿中多种成分具有利胆作用，大鼠急性利胆实验表明对羟基苯乙酮具有明显的利胆作用，在增加胆汁分泌的同时，也增加胆汁中固体物、胆汁酸和胆红素的排出量，对于CCl4 引起的肝损伤大鼠也增加胆汁分泌[27]；茵陈香豆酸A和茵陈香豆酸B显示了比脱氢胆汁酸钠、6，7-二甲氧基香豆素和菌陈色原酮更强而持久的利胆活性[28]；Lsamu Okuno等[29]的实验表明:在剂量为50mg•kg-1 体重时,化合物1,6-羟基-7-甲氧基香豆素、7-羟基-6-甲氧基香豆素、茵陈色原酮、artepillin A、茵陈香豆酸B、artepllin C、菌陈二炔、对羟基苯乙酮和脱氢胆酸均能增加wistar鼠胆汁流量，其中对羟基苯乙酮作用最强；研究表明：绿原酸、6，7-二甲氧基香豆素、对羟基苯乙酮有利但作用[30]。