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发现和开发中的mTOR抑制剂mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷脂酰-3激酶（PI3K）相关激酶（PIKKs）家族。
mTOR调控细胞代谢、生长和增殖，因此是许多mTOR抑制剂的研究目标。
mTOR影响下游通路并形成两个复合物mTORC1和mTORC2，研究最深入的mTOR抑制剂是rapalogs（雷帕霉素及类似物），已经在多种肿瘤的临床研究中显示效果。
雷帕霉素1975年由微生物提取的大环内酯类化合物，最初发现具有抗真菌作用，随后发现具有免疫抑制活性成为一种免疫抑制剂，1980年发现具有抗肿瘤活性，但机制不明确，直到1990年在药物靶点研究中发现能够抑制细胞增殖以及细胞周期进程。
mTOR抑制剂的研究已成为不断增长的科学分支，具有广阔的前景。
一般地，蛋白激酶根据其底物特异性分为蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶；蛋白激酶成为目前流行的药物靶点。
目前已针对靶点发现和设计小分子抑制剂和生物制剂作为潜在的治疗药物。
小分子抑制剂通常抑制蛋白底物的磷酸化或激酶自身磷酸化。
人类癌症的mTOR信号通路许多人类癌症发生由于mTOR信号转导失调，对mTOR抑制剂赋予更高的敏感性。
mTOR 通路多种元素失调（如PI3K扩增/突变、PTEN功能缺失、AKT过度表达以及S6K1、4EBP1、elF4E过度表达）与许多类型的肿瘤相关。
因此，mTOR是一个多种肿瘤有趣的治疗靶点无论是mTOR抑制剂本身或与其他通路抑制剂联合使用。
上游，PI3K信号转导失调通过各种机制包括生长因子过度表达或激活如HER-2（EGFR-2）和IGFR、PI3K突变、AKT突变/扩增。
肿瘤抑制基因磷酸酶和10号染色体删除张力蛋白同源物（PTEN）是PI3K信号转导负性调节子。
许多肿瘤PTEN表达减少并通过几种机制（包括基因突变、杂合性缺失、甲基化和蛋白不稳定）下调。
下游，mTOR效应子S6激酶1（S6K1）真核起始因子4E-结合蛋白1（4EBP1）和真核起始因子4E（elF4E）与细胞转化有关。
雷帕霉素研究进展
穆云龙
【期刊名称】《河北化工》
【年(卷),期】2010(000)001
【摘要】对雷帕霉素的免疫抑制机理及发酵、纯化、检测方法、应用等方面进行了简述,以期为雷帕霉素的研究提供参考.
【总页数】3页(P21-23)
【作者】穆云龙
【作者单位】华北制药集团新药开发有限责任公司,河北,石家庄,050015
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.雷帕霉素靶蛋白RNA干扰联合雷帕霉素对人食管癌移植瘤生长和移植瘤组织中雷帕霉素蛋白基因表达的影响 [J], 陈玉;亚国伟;张威;陈奎生
2.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的自噬在心血管疾病中作用的研究进展 [J], 甘婷; 李景东
3.基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路调控自噬治疗动脉粥样硬化的研究进展 [J], 傅为武;欧阳雅蓉;黄景伟;卢帅;黄冬欢;罗丽琼;王庆高
4.鱼类雷帕霉素靶蛋白信号通路生物学功能的研究进展 [J], 吴龙华;梁化亮;戈贤平;任鸣春
5.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在心脏移植中的应用研究进展 [J], 左一凡;吴琪;王志维
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雷帕霉素原理
雷帕霉素（Rapamycin）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，其原理可能通过阻断IL-2启动的T细胞增殖而选择性抑制T细胞，用于抗移植排斥反应。
雷帕霉素的合成过程涉及多个步骤。
首先，它由七单位的乙酸盐和七单位的丙酸盐通过聚酮途径合成，所需的O-甲基来自于甲硫氨酸。
在氮源时，莽草酸经过还原后形成衍生物，并在从莽草酸形成环己烷衍生物的过程中保留了环己烷基的完整性。
接着，赖氨酸经过脱氨幻化形成羧酸哌啶，再由羧酸哌啶与聚酮乙酰键和酰胺键连接，形成了雷帕霉素的初始结构。
雷帕霉素是一种白色固体结晶，具有亲脂性，可以溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，但极微溶于水，几乎不溶于乙醚。
它的熔点为183-185℃。
总的来说，雷帕霉素的免疫抑制效果主要是通过对T细胞增殖的抑制作用实现的，其在抗移植排斥反应中的应用就是基于这一原理。
1.mtor概述mtor（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一员，这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶(pikk)［1-3］。
mtor是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中发现的，科学家在研究中发现结构相似的免疫抑制剂fk506和雷帕霉素能够与相同的靶蛋白fkbp12(fk506结合蛋白)结合发挥其免疫抑制作用，但是它却与fk506的免疫抑制机制不同，雷帕霉素与fkbp12结合形成的复合物不能与钙调素结合，并且雷帕霉素也不能抑制t细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成，它是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断t淋巴细胞及其它细胞由g1期至s期的进程，而fk506则是抑制t淋巴细胞由g0期至g1期的增殖［4］。
由于mtor在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位，mtor已经成为癌症治疗中的一个新靶点。
mtor抑制剂的抗癌机制都是通过首先与fkbp-12蛋白生成复合物，此复合物再与mtor的frb区域结合由此抑制mtor的功能，从而抑制了下游的相关因子的功能，将肿瘤细胞阻滞于g1期(前dna合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制并最终阻滞细胞的增殖甚至使细胞凋亡。
2 mtor抑制剂2.1 雷帕霉素及其衍生物雷帕霉素(rapamycin,sirolimus,rapa,1)属大环内酯类抗生素，与fk506结构相似。
早在1975年，从们已从吸水链霉菌(steoptomyces hyproscopicus)的代谢产物中分离出雷帕霉素，但由于其过低的抗菌活性而遭冷遇，直至1977年由于其结构与免疫抑制剂fk506相似而被发现同样具有免疫抑制活性，但令人惊奇的是雷帕霉素与fk506却有着非常不同的免疫抑制机制，这也加深了人们对t细胞活化的理解。
1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。
在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对t 淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床［5］。
文章编号：1001-8689(2020)08-0763-06雷帕霉素新衍生物FIM-X7通过促进自噬影响N2a-APP695细胞表达β淀粉样蛋白的研究李夸良1吕裕斌2谢立君1应加银1余辉1程元荣1潘福生2黄捷1,*(1 福建省微生物研究所福建省新药(微生物)筛选重点实验室，福州 350007；2 杭州中美华东制药有限公司，杭州 310011)摘要：目的 mTOR信号通路在Aβ诱导的神经退行性病变中起重要作用，mTOR抑制剂雷帕霉素具有潜在治疗作用。
研究含噻唑侧链的雷帕霉素新衍生物FIM-X7对N2a-APP695细胞表达Aβ的影响，探讨FIM-X7在阿尔茨海默症的应用前景。
方法ELISA方法检测FIM-X7对N2a-APP695细胞表达Aβ40和Aβ42的影响，Western-blot检测FIM-X7对N2a-APP695细胞表达自噬相关蛋白和mTOR信号通路的影响，淋巴细胞转化实验测定FIM-X7的免疫抑制活性，MTT法检测FIM-X7对N2a-APP695细胞增殖的影响，流式细胞术分析FIM-X7对N2a-APP695细胞凋亡的作用。
结果 FIM-X7通过抑制mTOR信号通路、降低自噬相关蛋白ULK1的磷酸化，促进细胞自噬进而降低N2a-APP695表达Aβ的水平；其对N2a-APP695细胞内Aβ40和Aβ42的作用效果与雷帕霉素相当。
此外，FIM-X7几乎没有细胞毒性，对ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化的抑制活性仅为雷帕霉素的1/5000。
结论雷帕霉素新衍生物FIM-X7具有降低N2a-APP695细胞表达Aβ40和Aβ42的作用，且具有比雷帕霉素更低的细胞毒性和免疫抑制活性，因此可能在阿尔茨海默症的治疗上具有进一步研究的价值。
关键词：雷帕霉素新衍生物；mTOR抑制剂；阿尔茨海默症；Aβ；自噬中图分类号：R966 文献标志码：AResearch on the influence of novel rapamycin derivative FIM-X7 upon the expression of amyloid β-peptide in N2a-APP695 cells via promoting autophagyLi Kua-liang1, Lü Yu-bin2, Xie Li-jun1, Ying Jia-yin1, Yu Hui1, Cheng Yuan-rong1, Pan Fu-sheng2 and Huang Jie1(1 Fujian Provincial Key Laboratory of Screening for Novel Microbial products, Fujian Institute of Microbiology, Fuzhou 350007;2 Hangzhou Zhongmeihuadong Phamaceutical Co.Ltd., Hangzhou 310011)Abstract Objective mTOR signaling pathway plays an important role in Aβ mediated-neurodegenerative disorders. As the mTOR inhibitor, rapamycin is a potentially being therapeutic drug. This study aims to evaluate the effect of FIM-X7, a novel rapamycin derivative containing a thiazole side chain, on Aβ expression level in N2a-APP695 cells and provide an insight to its application in Alzheimer’s disease. Methods The effects of FIM-X7 on Aβ40 and Aβ42 in N2a-APP695 cells were measured by ELISA. The expression level of autophagy related proteins and mTOR signaling pathway under the treatment of FIM-X7 were detected by Western blot. Lymphocyte transformation test was conducted to determine the immunosuppressive activity of FIM-X7, MTT assay and flow cytometry were performed to determine the cell proliferation and apoptosis respectively. Results FIM-X7 exhibited reduction on the expression of Aβ40 and Aβ42 through the inhibition of mTOR signaling pathway and down-regulation of the phosphorylation of ULK1. The efficacy of FIM-X7 in N2a-APP695 cells was comparable to rapamycin. No obvious收稿日期：2019-10-25基金项目：福建省自然科学基金(No. 2017J01137)；福建省属公益类科研院所基本科研专项(No. 2018R1009-6)作者简介：李夸良，男，生于1982年，硕士，副研究员，主要从事微生物药物研究，E-mail:*****************通讯作者，E-mail:****************DOI:10.13461/ki.cja.006842cytotoxicity of FIM-X7 was found in our study. The inhibition effect of mice spleen lymphocyte transformation induced by ConA was only 1/5000 compared to rapamycin. Conclusion As a novel rapamycin derivative, FIM-X7 showed reduction on the expression of A β40 and A β42 in N 2a-APP695 cells, and displayed lower immunosuppressive activity as well as cytotoxicity compared with rapamycin. Therefore, it is worthy of exploring the therapeutic prospect of FIM-X7 on the treatment of alzheimer's disease in future studies.Key words Novel rapamycin derivative; mTOR inhibitors; Alzheimer's disease; Amyloid β-peptide; Autophagy 阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，病理特征为β淀粉样蛋白(amyloid β-peptide, A β) 沉积形成的细胞外老年斑和tau 蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等[1-2]，目前尚未有有效的治疗药物。
雷帕霉素及其衍生物对胰岛的毒性作用张娟;付嘉钊;洪诗福;江红;齐忠权;黄昭穗;夏俊杰【期刊名称】《世界华人消化杂志》【年(卷),期】2016(0)17【摘要】Edmonton方案的提出推动了胰岛移植的加速发展.雷帕霉素作为Edmonton方案中推荐的免疫抑制药物得到了人们更多的关注.雷帕霉素的衍生物(依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、替西罗莫司)也引起了人们的兴趣.人们在探讨他们的免疫抑制作用和抗肿瘤作用的同时,发现他们可引起血糖升高等胰岛毒性症状.他们能否成为合适的胰岛移植抗排斥药物还有待进一步研究.本文就雷帕霉素及其衍生物的作用、应用进展和他们对胰岛的毒性作用作一综述.【总页数】9页(P2667-2675)【关键词】雷帕霉素;mTOR抑制剂;胰岛移植【作者】张娟;付嘉钊;洪诗福;江红;齐忠权;黄昭穗;夏俊杰【作者单位】厦门大学医学院,福建省厦门市361112;福建省微生物研究所,福建省福州市350007;厦门大学器官移植研究所,福建省厦门市361102;厦门大学附属成功医院内分泌科,福建省厦门市361001【正文语种】中文【中图分类】R657.5【相关文献】1.雷帕霉素的三氮唑新衍生物FIM-X13对人胃癌细胞株AGS的作用及机制的初步研究 [J], 杨丹;陈晓明;李夸良;谢立君;潘福生;黄捷2.雷帕霉素类衍生物依维莫司在恶性血液病中的作用 [J], 江雪杰3.雷帕霉素及其衍生物开发现状、作用机制及生物合成研究进展 [J], 李进;邹祥4.雷帕霉素衍生物对胰岛的毒性研究 [J], 张娟;付嘉钊;王路敏;李艳萍;江红;夏俊杰;齐忠权5.雷帕霉素三氮唑新衍生物FIM-X13对人胃癌细胞株MGC80-3的作用 [J], 陈晓明;吕裕斌;杨丹;李夸良;谢立君;潘福生;程元荣;黄捷因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
【研发前沿】雷帕霉素衍生物的开发进展栗东方，陈秀华・（上海医药工业研究院药理室，上海２００４３７）・综述・摘要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）是很有希孥的抗肿瘤药物的新靶点，针对ｒｏＴＯＲ的小分子抑制剂已成为国内外药物研究的热点，目前已有药物获美国药品食品管理局批准上市。
本文综述ｒｏＴＯＲ信号通路的研究进展，以及国外ｒｏＴＯＲ抑制剂的开发进展。
关键词：雷帕霉素：哺乳动物；雷帕霉素靶蛋白；抗肿瘤药物；信号通路中图分类号：Ｒ９７９．１．９文献标志码：Ａ文章编号：１６７２—９１８８（２０１０）０１—００３１－０４ＲｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎａｎａｌｏｇｕｅｓＬＩＤｏｎｇ－ｆａｎｇ，ＣＨＥＮＸｉｕ－ｈｕａ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３７，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ）ｉｓａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ．ＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍＴＯＲｈａｖｅｂｅｃａｍｅａｈｏｔｓｐｏｔｉｎｔｕｌｎｏｒｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄｔｗｏｏｆｔｈｅｍｈａｖｅｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＦＤＡ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ａｓｗｅｌｌａｓｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｍＴＯＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ｍａｍｍａｌｉａｎ；ｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ；ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓ；ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ酪氨酸激酶主要分为受体型和非受体型，其中受体型酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的两条下游信号通路，即Ｒａｓ．促分裂原活化蛋白酶（ＭＡＰＫ）信号通路和磷脂酰肌醇．３激酶／蛋白激酶Ｂ／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Ｐ１３Ｋ／Ａｈ，ｍＴｏＲ）信号通路，是抗肿瘤药物研发的潜在靶点。
针对ｒｏＴＯＲ的小分子抑制剂——酪氨酸激酶抑制剂（ＴⅪ）的研究进展很快，已有雷帕霉素衍生物获美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准上市，如ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ于２００７年５月获ＦＤＡ批准用于晚期肾细胞癌（ＲＣＣ）治疗，依维莫司（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）于２００９年３月获ＦＤＡ批准用于治疗舒尼替尼或索拉菲尼治疗失败的晚期ＲＣＣ，同时也有多个关于ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ的临床研究正在进行。
目前开发上市的药物克服了雷帕霉素溶解性和稳定性差的问题，有望成为新型抗肿瘤药物。
国内有关研究报道尚不多，收稿１３期：２００９－０７．１５；修回日期：２００９－１０－３０作者简介：栗东方，在读硕士研究牛，专业方向：肿瘤药理学。
通讯作者：陈秀华，研究员。
硕士研究生导师，从事肿瘤药理学研究。
基金项目：“重大新药刨制”科技重大专项资助（项目编号：２００９ＺＸ０９３０１－００７）３ｌ本文就ｍＴＯＲ信号通路及雷帕霉素衍生物的研究开发进展作一综述。
１ｍＴＯＲ信号通路酪氨酸激酶是与细胞增生分化密切相关的细胞信号转导通路的关键酶，其与肿瘤发生发展关系密切，其异常表达可直接导致肿瘤的发生，并与肿瘤转移、血管生成和对化疗的耐药有关。
ＲＴＫ是目前抗肿瘤药物潜在靶点研究的重点（已报道５８种）Ⅲ。
其Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路中，Ｐ１３Ｋ可激活Ａｋｔ，并最终激活ｍＴＯＲ。
ｍＴＯＲ是细胞生长增生的中心调控者旧４Ｊ，直接或间接参与细胞生长增生有关环节的调控。
人体多种肿瘤细胞中可见ｍＴＯＲ通路的失调。
ｍＴＯＲ在细胞内以两种不同的复合物形式存在，即Ｃｌ和Ｃ２。
已知的ｍＴＯＲ对肿瘤细胞生长、分化和代谢的作用均由Ｃｌ完成。
Ｃ１促进蛋白质合成并抑制Ｐ１３刚Ａｋｔ通路的分子机制尚不明确，但很多肿瘤中Ｃ１通路活化，且Ｃ１对雷帕霉素及类似物敏感Ｈｏ。
Ｃ１通过两种途径调节下游核糖体和万方数据ｍＲＮＡ结合，一是使抑制ｍＲＮＡ翻译的４Ｅ．ＢＰｌ磷酸化失活，二是使促进ｍＲＮＡ翻译的Ｓ６Ｋ１磷酸化而激活，从而启动核糖体蛋白的翻译。
两条途径的最终效应都是促进ｍＲＮＡ翻译，从而直接或间接调控翻译起始阶段、微丝形成、膜转运、蛋白降解、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）通路、核蛋白体合成、ｔＲＮＡ合成及转录等。
ｍＴＯＲ抑制剂雷帕霉素及其衍生物与细胞内受体ＦＫＢＰｌ２结合成复合物，再与ｍＴＯＲＣ１的Ｃ末端结合，从而抑制其活性ｂＪ。
雷帕霉素也可抑制Ｃ２和Ａｋｔ，从而诱导细胞凋亡。
雷帕霉素与ＦＫＢＰｌ２的结合阻断了Ｃ２特异性组分ｒｉｃｔｏｒ和ｍＳｉｎｌ与ｍＴＯＲ的结合，从而干扰Ｃ２复合物的装配，尤其在血液系统肿瘤细胞中。
此外，体内和体外研究报道№・均提示雷帕霉素可抑制血管生成和上皮细胞增生。
抗血管生成作用包括抗低氧和血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）诱导的血管内皮细胞增生，降低ＶＥＧＦ的合成。
雷帕霉素也能通过抑制ｍＴＯＲＣ１依赖的翻译降低肿瘤细胞的ＶＥＧＦ合成。
２雷帕霉素衍生物的开发２．１ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ雷帕霉素衍生物ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ对不同的乳腺癌细胞表现出不同的抗增生作用，尤其对雌二醇受体（ＥＲ）阳性或过表达的Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ及１０号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物（ＰＴＥＮ）的乳腺癌细胞更敏感。
细胞Ａｋｔ的活性与其对药物的敏感性有关，敏感细胞Ａｋｔ的活性更高，提示Ａｋｔ可能是不同特征细胞对ｍＴＯＲ抑制剂敏感的共同原因ｏ＂。
Ｉ期临床研究显示，本品对神经内分泌肿瘤、肺癌、ＲＣＣ和乳腺癌有效，可使软组织肉瘤和子宫癌患者病情稳定。
本品单用治疗ＲＣＣ、乳腺癌和非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等实体瘤的推荐剂量为一日１５ｍｇ／ｍ２［８］ｏＩＩ期临床研究显示，单用本品治疗套细胞淋巴瘤（ＭＣＬ）和子宫内膜癌（ＥＣ）最有效。
Ｏｚａ等口１的研究显示，本品对复发ＭＣＬ疗效显著，总有效率为３８％；Ｗｉｔｚｉｇ等ｕ训的研究显示，本品治疗ＥＣ的总有效率为２０％。
本品对化疗耐药及传统治疗无效的ＲＣＣ也有效。
Ａｔｋｉｎｓ等川的研究共纳入１ｌｌ３２例晚期难治性ＲＣＣ患者，结果显示，本品治疗的客观有效率为７％，中位进展时间（ＴＴＰ）为５．８月，患者平均生存期为１５月，提示本品有较强的抗肿瘤活性。
研究中，最常见的不良反应是斑丘疹、黏膜炎、恶心，其他还有高血糖、低磷酸血症、贫血和甘油三酯升高等。
目前，本品的ＩＩ期临床研究主要围绕与ＰＫＩ、抗肿瘤抗体（曲妥单抗、贝伐单抗）、细胞毒药物（多柔比星）以及放疗的联用。
ＩＩＩ期临床研究显示，本品对晚期预后不良ＲＣＣ有较好疗效，对ＭＣＬ疗效与用药方案有关。
Ｓｅｅｌｉｇｅｒ等¨到的研究共纳入６２６例晚期预后不良的ＲＣＣ患者，给予本品（静脉滴注，每周１次，每次２５ｍｇ）或干扰素（ＩＦＮ）．０【（皮下注射，每周３次，每次３００万ＩＵ），或联用二药（本品静脉滴注，每周１次，每次１５ｍｇ，加ＩＦＮ．０【皮下注射，每周３次，每次６００万ＩＵ）。
结果显示，单用本品组患者总生存（ＯＳ）期和无进展生存（ＰＦＳ）期显著延长，疗效较联用组和单用ＩＦＮ．ｄ组显著。
单用本品组、单用ＩＦＮ－ａ组及联用组的中位生存（ＭＳ）期分别为１０．９、７．３和８．４月。
研究中，本品常见的不良反应为皮疹、肢端水肿、贫血、呼吸困难、腹泻、高血糖和高血脂。
Ｈｕｄｅｓ等¨引的研究予ＭＣＬ患者两种用药方案：第一组，本品静脉滴注，每周３次，每次１７５ｍｇ，随后７５ｍｇ每周１次；第二组，本品静脉滴注，每周１次，每次２５ｍｇ。
结果显示，第一组疗效更显著；两组ＰＦＳ分别为４．８及１．９月，ＯＳ分别为１０．９及５．８月，总有效率分别为２２％及２％，且差异显著。
２．２依维莫司依维莫司可抑制多数肿瘤细胞增生［１制，半数抑制浓度（蜗。
）为８．８ｎｍｏｌ／Ｌ；体内研究提示其对人体多种肿瘤均有效¨引。
此外，本品还具有抗血管生成作用，可选择性抑制ＶＥＧＦ依赖的血管生成，使小鼠原发和转移肿瘤血管密度明显下降¨刮。
本品与其他药物联用可增强疗效。
给予ＰＴＥＮ高比率突变的晚期前列腺癌细胞Ｃ４—２小鼠模型三药（依维莫司、多西他赛和唑来膦酸）联用效果最强，抑癌率达６４％【ｌ７｜。
依维莫司与胰岛素样生长因子受体１（ＩＧＦ．１Ｒ）抑制剂ＮＶＰ—ＡＥＷ５４１联用可抑制恶性黑色素瘤（ＭＭ）细胞生长，并增强组蛋白去万方数据乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）的生长抑制和诱导凋亡作用‘１引。
Ｉ期临床研究¨州结果显示，本品对晚期ＲＣＣ和转移性乳腺癌（ＭＢＣ）患者有效。
Ａｗａｄａ等［２０３的研究推荐本品的起始剂量为一日１０ｍｇ。
ＩＩ期临床研究Ⅲｏ中，２５例既往接受化疗治疗的转移性ＲＣＣ患者接受本品治疗，完全缓解率（ＰＲ）达３３％，８６％的患者ＴＴＰ延长超过３月。
对既往接受过化疗的ＭＢＣ患者，本品（一日１０ｍｇ）也显示出良好的效果。
Ｗｏｌｐｉｎ等阱１认为本品对耐吉西他滨的转移性胰腺癌的疗效欠佳，应考虑与其他药物联用。
本品与长效奥曲肽联用治疗低中度神经内分泌肿瘤的研究幢引结果显示，有效率达２０％，ＰＦＳ为６０周，１、２、３年的生存率分别为８３％、８１％和７８％。
常见的不良反应为中度口腔溃疡、低磷酸血症、疲倦和腹泻。
一项双盲多中，ｔｉ，ＩＩＩ期临床研究Ｅ２４］，４００例既往接受ＶＥＧＦ抑制剂治疗无效的晚期ＲＣＣ患者，接受依维莫司一日１０ｍｇ治疗，对照组使用安慰剂。
依维莫司组显示出良好效果，患者ＰＦＳ延长为４月，且用药安全，常见不良反应是口腔炎、皮疹及疲倦。
２．３ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ对纤维肉瘤、骨肉瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等多种人体肿瘤细胞有效。
本品可通过血脑屏障，对脑部肿瘤也有效。
动物试验结果提示，本品对中枢神经系统、肾脏、肺和心血管均无明显毒副作用。
对神经胶质瘤、晚期复发性难治性肿瘤的Ｉ期临床安全性研究已完成。
２００９年２月开始针对Ｋ—ｒａ８突变的ＮＳＣＬＣ进行研究。
本品联合贝伐单抗治疗晚期恶性肿瘤的Ｉ期临床研究雎纠显示，３４例患者中，ｌ例完全缓解，２１例病情稳定，１２例进展。
在治疗的前两个疗程中，血胆固醇水平和肿瘤体积相关（尸＝Ｏ．０２９），提示血胆固醇水平可作为其疗效判断的参考指标。
一项ＩＩ期临床研究嘶Ｊ，５５例复发或难治性血液系统肿瘤患者中，特发性骨髓外化生者２８％完全缓解，ＭＣＬ者３３％完全缓解、３８％病情稳定。
本品对既往治疗过的血液系统肿瘤患者有效，且耐受３３性良好乜引。
本品单药用于肉瘤治疗（包括转移性骨肉瘤和软组织肉瘤）的ＩＩＩ期临床研究正在进行。
该研究共纳入６５０例患者，口服本品一日４０ｍｇ，连续５天，研究设安慰剂对照组。
