药物代谢动力学讲义总复习

剂型因素：药物的某些化学性质、药物的某些物理因素、药物的剂型与用药方法、制剂处方中所用的辅料的性质与用量、处方中药物的配伍与相互作用生物因素：种族差异、性别差异、年龄差异、生理和病理条件的差异、遗传因素药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄片剂口服后的体内过程有：片剂崩解、药物的溶出、吸收、分布、代谢、排泄。

生物膜的结构：细胞膜经典模型，生物膜液态镶嵌模型，晶格镶嵌模型细胞膜的组成①膜脂：磷脂、胆固醇、糖脂②少量糖类③蛋白质生物膜性质：膜的流动性、膜结构的不对称性、膜结构的半透性膜转运途径：细胞通道转运：细胞旁路通道转运哪些剂型/途径不经首过效应？剂型：舌下剂、栓剂〔浅〕、贴剂、黏附片、滴鼻剂、贴膏剂、气雾剂；途径：上腔粘膜、鼻腔粘膜、皮肤、直肠〔浅〕、阴道药物通过生物膜的几种转运机制与特点(一)、被动转运：①.单纯扩散：又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过生物膜。

特点：药物的油/水分配系数愈大，在脂质层的溶解愈大，就愈容易扩散；大多数药物的转运方式属于单纯扩散;符合一级速率过程单纯扩散速度公式：R=PA(c-c0)/h R 为扩散速度；P为扩散常数；A为生物膜面积；(c-c0)为浓度梯度；h为生物膜厚度。

假设(c-c0) ≈c，假设(PA/h)=K，上式简化为R=PAc/h=Kc单纯扩散速度属于一级速度方程。

②膜孔扩散：又称滤过，凡分子量小于100，直径小于0.4nm的水溶性或极性药物，可通过细胞膜的亲水膜孔扩散。

特点：1)膜孔扩散的药物：水、乙醇、尿素等。

2)借助膜两侧的渗透压差、浓度差和电位差而扩散。

〔二〕载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。

载体媒介转运：促进扩散、主动转运②促进扩散又称易化扩散，是指某些非脂溶性药物也可以从高浓度处向低浓度处扩散，且不消耗能量特点：促进扩散的药物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物；吸收位置：小肠上皮细胞、脂肪细胞、脑-血脊液屏障血液侧的细胞膜中。

生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的学科。

药物的吸收：是指药物从给药部位进入体循环的过程。

药物的分布：药物从给药部位吸收进入体循环后，由循环系统输送至各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。

表观分布容积：是体内药量与药物浓度间相互关系的比例常数，用V表示。

药物的代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，化学结构发生改变的过程，这一过程又称为生物转化。

肝的首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物量减少的现象。

肝提取率（ER）：药物经过肝脏后被减少比例。

肝清除率（Cl h ）：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除。

药物的排泄：是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。

肾的清除率：是指肾脏单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积。

肝肠循环：指经过胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。

药物动力学：是应用动力学原理与数据处理方法，研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量变规律的学科。

单室模型：又称一室模型，是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的运转速率相同或相似，此时把整个机体视为一个隔室模型。

二室模型：按照速度论的观点，将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立隔室，即中央室和外周室，且药物只从中央室消除。

平均稳态血药浓度C ss定义为：当血药浓度达到稳态后, 在一个剂量间隔内, 血药浓度曲线下面积除以时间间隔所得的值, 就是平均稳态血药浓度。

蓄积因子（系数）R通常用稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度的比值，即蓄积因子表示蓄积程度。

第一章概述影响因素：剂型因素、生物因素（选）药物的物理化学性质1．药物的某些化学性质，如同一药物的盐、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性2．药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等药物制剂的剂型处方、工艺的因素1．药物的剂型及所用途径2．制剂处方中所用辅料的性质与用量3．处方中药物的配伍及相互作用4．制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等第二章口服药物的吸收一、药物转运机制1、被动转运：单纯扩散、膜孔转运2、载体媒介转运：促进扩散、主动转运3、膜动转运：胞饮作用（摄取的药物为溶解物或液体）、吞噬作用（摄取的物质为大分子或颗粒状物）顺浓度梯度：不消耗能量需要载体参与：饱和现象、具有结构特异性、结构类似物能产生竞争性抑制1、单纯扩散特点：1)简单的物理扩散，被动扩散2)不需要细胞提供能量，其能量来源于浓度差形成的势能3)扩散量取决于膜两侧该物质的浓度梯度，还取决于细胞膜对该物质的通透性；4)转运对象如CO2、O2、N2、乙醇等/2、膜孔转运特点：1)顺浓度梯度转运2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性3)不需要细胞提供能量4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象；5)转运对象如水、乙醇、尿素、糖类等3、促进扩散（易化扩散）特点：1)服从顺浓度梯度扩散、不消耗能量原则2)需要载体参与，具有饱和现象3)有结构特异性4)结构类似物能产生竞争性抑制作用氨基酸、D-葡萄糖D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散4、主动转运特点：1)逆浓度梯度转运2)需要消耗能量，能量来源于ATP3)需要载体参与，载体与药物有高度的选择性4)转运速率及转运量与载体的量及其活性有关5)结构类似物能产生竞争性抑制作用6)受代谢抑制剂的影响维生素B2、胆酸仅在小肠上端进行，维生素B12在回肠末端吸收。

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1.有关药物从肾脏排泄的正确叙述是：()A.改变尿液pH可改变药物的排泄速度B.与血浆蛋白结合的药物易从肾小球滤过C.解离的药物易从肾小管重吸收D.药物的排泄与尿液pH无关E.药物的血浆浓度与尿液中的浓度相等参考答案：A2.关于药物简单扩散的叙述,错误的是：()A.受药物相对分子质量大小、脂溶性、极性的影响B.顺浓度梯度转运C.不受饱和限速与竞争性抑制的影响D.当细胞膜两侧药物浓度平衡时转运达平衡E.不消耗能量而需要载体参考答案：E3.关于药物与血浆蛋白的结合,叙述正确的是：()A.结合是牢固的B.结合后药效增强C.结合特异性高D.结合后暂时失去活性E.结合率高的药物排泄快参考答案：D4.在碱性尿液中弱碱性药物：()A.解离少,再吸收少,排泄快B.解离多,再吸收少,排泄慢C.解离少,再吸收多,排泄慢D.排泄速度不变E.解离多,再吸收多,排泄慢参考答案：C5.下列药物中能诱导肝药酶的是：()A.阿司匹林B.苯妥英钠C.异烟肼D.氯丙嗪E.氯霉素参考答案：B6.关于药物在体内的生物转化,下列哪种观点是错误的？()A.生物转化是药物从机体消除的唯一方式B.药物在体内代谢的主要氧化酶是细胞色素P450C.肝药酶的专一性很低D.有些药物可抑制肝药酶合成E.肝药酶数量和活性的个体差异较大参考答案：A7.地高辛t1/2为36h,每天给维持量,达稳态血药浓度的时间约为:()A.2dB.3dC.5dD.7dE.4d参考答案：D8.静脉注射2g某磺胺药,其血药浓度为100mg/L,经计算其表观分布容积为：()A.0．05LB.2LC.5LD.20L。

药动学讲义： 要求：掌握药物在体跨膜转运规律和影响因素吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循环、生物利用度； 熟悉主动转运、易化扩散分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、生物转化 了解一级消除动力学的概念、特点、基本公式半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度：药酶抑制剂、药酶诱导剂零级消除动力学的概念、特点、基本公式消除速率常数、血浆清除率、负荷剂量药物 主要容： 物代动力学( pharmacokinetics) Pharmacokinetics基本概念：简称药动学主要研究药物的体过及体药物浓度随时间变化的规律 第一节药物的体过程Process of Drug in the Body 药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体过程包括药物的吸收( absorption)、分布( distribution)、代( metabolism) 和排泄( excretion)，即ADME 四个基本过程。代和排泄都是药物在体逐渐消失的过程，统称为消除( elimination)。 一、药物的转运转运的类型主动转运Active Transport 简单扩散易化扩散Simple diffusion 主要影响因素为体大多数药物的转运方式主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响，脂溶性强的药物容易跨膜转运水溶性强的药物难于跨膜转运。 离子障ion trapping 离子型药物被限制在使其变成离子膜的那一侧，不可自由穿透；即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。许多药物是弱酸或弱碱性的弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa 及其所在溶液的pH 而定。 pKa: 药物在溶液中50 ％离子化时的pH。 二、吸收Absorption 药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程药物作用的快慢与其吸收速度相关 （一）胃肠道给药方式：口服（per os ）小肠粘膜舌下（sublingual ）颊粘膜直肠（per rectum ）直肠粘膜 首关消除first pass elimination First Pass Elimination 药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象。 （二）注射给药：静脉注射intravenous injection, iv 静脉滴注intravenous infusion, iv in drop 肌注射intramuscular injection ，im 皮下注射subcutaneous injection, sc （三）呼吸道给药吸收迅速，不受首过影响 （四）经皮给药 三、分布Distribution药物通过血液循环向全身各部输送的过程 影响因素：体液的pH 和药物的理化性质与组织蛋白的亲和力、局部血流量、血浆蛋白结合率、特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘），体液pH 与药物pKa 胞pH7, 胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞稍多。中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出。 与组织的亲和力：大多数药物在体的分布是不均匀的，呈现一定的器官选择性药物的一种储存现象不可逆的组织结合与药物的不良反应有关。 再分布redistribution：吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送。首先向血流量大的器官然后向血流量小的组织转移的现象。 血浆蛋白结合率：血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数（D⇋ D+P⇋DP ）。药物与血浆蛋白的结合是可逆性，结合态药物暂时失活，结合态与游离态处于动态平衡。药物以结合态临时储存于血液中，结合态具有特异性低、竞争结合、置换现象等特性。血浆蛋白过少或变质时，蛋白结合率↓，易中毒。 特殊细胞屏障：某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障如血脑屏障( blood-brain barrier) 血眼屏障( blood-ocular barrier) 胎盘屏障( placental barrier) 。血脑屏障在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。血眼屏障循环血液与眼球组织液之间的屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构使全身给药时药物在眼球难以达到有效浓度，大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。胎盘屏障--胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体通过胎盘进入胎儿体，只是程度、快慢差异。妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。 三、生物转化( biotransformation) 药物作为外源性物质在体发生化学结构的改变称为生物转化或药物代。 主要器官：肝脏 分两步进行，第一步（Ⅰ相）：氧化( oxidation)、还原( reduction)、水解( hydrolysis)，极性增加，大多数药物失活主要酶：肝药酶( cytochrome P450, CYP) ；第二部（Ⅱ相）：结合( conjugation) ，极性进一步增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶。 肝药酶即肝微粒体细胞色素P-450 酶系统，由70 余种同功酶构成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞质网中，参与数百种药物的生物转化。主要特点：生物转化的主要酶选择性低、活性有限变异性较大，个体差异大，易受药物诱导或抑制（药物相互作用）。酶诱导和酶抑制：能够增强CYP 酶活性的药物称为酶诱导剂( enzyme inducer) ；能够减弱CYP 酶活性的药物称为酶抑制剂( enzyme inhibiter)。 合用药物时，酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强。 四、排泄Excretion 药物及其代物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 主要器官：肾脏 排泄的特点：大多为被动转运，少数属于主动转运。药物或代物浓度较高时（既具有治疗价值同时又会造成不良反应）和排泄器官功能障碍时，均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。 1. 肾脏排泄Renal excretion 肾小球滤过( glomerular filtration) 或／和肾小管主动分泌( active tubule secretion) 进入肾小管腔，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收( passive tubule reabsorption )。影响肾脏排泄的因素：改变尿液pH 值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。经肾小管主动分泌的药物，如果将由同一载体转运药物合用时，可发生竞争性抑制( competitive inhibition) 现象（丙磺舒+ 青霉素）。 2. 胆汁排泄Biliary excretion 肝肠循环hepato-enteral circulation 由肝细胞分泌到胆汁中的某些与葡萄糖醛酸结合型的代产物，经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成为原型药物，又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环的这种现象。 3. 肠道排泄主要为未被吸收的口服药物随胆汁排泄到肠道的药物由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物。 4．肺排泄是某些挥发性药物的主要排泄途径，影响因素：药物的血中溶解度、肺血流量、呼吸速率。 5. 其他途径排泄许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄。临床意义：在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测。弱碱性药物在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体产生药效或不良反应。 第三节房室模型Compartment Model 是药动学研究中按药物在体转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型，是一种抽象地假设机体，是一个不分具体器官或组织、只按药物转运速率划分为不同房室的系统。 一室模型one compartment model 假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。 二室模型two compartment model 假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪) 单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。 第四节体药量变化的时间过程 药物的体过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此称药物的时量关系。时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度) 为纵坐标绘制的图形，称为药物浓度—时间曲线图( concentration-time curve，C-T)，也称时量曲线。药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称为药峰浓度(peak concentration,Cmax)，达到药峰浓度所需的时间即为达峰时间(peak time,tmax)，反映药物吸收快慢的重要指标血药浓度-时间曲线下面积 area under the curve AUC， 横坐标轴和药时曲线之间所围成的面积简称曲线下面积表示吸收进入血循环药物的相对量求参数，如CL 、生物利用度。 第五节药物消除动力学代和排泄都是药物在体逐渐消失的过程，统称为消除（elimination ）体某一部位的药物减少速度dx/dt 与该部位药量C的关系符合：dC/dt=-kCN（N≧0）恒比消除（一级速率过程）first-order rate process 单位时间体药物按恒定比例消除，公式中Ｃ的指数为1，因此称此速率类型为一级速率或一级动力学(

1.药物的基本作用（1）对因治疗和对症治疗（2）药物不良反应（副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、继发反应和特异质反应）2.药物量效关系量效关系、量效曲线、量反应、质反应、最小有效量、效价、效能、半数有效量和半数致死量的临床意义3.药物的作用机制（1）药物作用机制的主要类型（2）受体的特性、类型及调节，激动药和拮抗药1.对因治疗：消除致病因素的治疗。

2.对症治疗：改善症状的治疗。

3.药物不良反应——【重要考点！注意细节。

】（1）副作用（副反应）A.治疗剂量时出现，与治疗目的无关；B.不适，反应轻微；C.是药物固有的，可预知；D.随治疗目的不同可以转化；E.（2）毒性反应A.药物剂量过大或体内蓄积过多；B.危害机体的反应，较为严重；C.可以预知，应该避免发生。

①急性——损害循环、呼吸和神经等系统功能。

②慢性——损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。

三致作用：致突变、致癌、致畸胎。

（3）变态反应（过敏反应）A.与药理作用、剂量无关，很小剂量就可发生；B.过敏体质易发生，异常免疫反应；C.症状相同，轻者药疹、药热、哮喘及血管神经性水肿等，重者发生过敏性休克。

A.不易预知；B.预防：一问二试三观察四备好抢救药品。

不良反应与药理作用有关？多大剂量？可预知吗？副作用有治疗量可毒性反应有中毒剂量可过敏反应无无关，很小剂量即可不可停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。

如：巴比妥类催眠药——次晨引起头昏、嗜睡和乏力。

（5）继发反应由药物治疗作用引起。

如：长时间服用广谱抗生素后，敏感菌被抑制，不敏感菌大量乘机繁殖，引起的继发性的感染——二重感染（四环素）。

（6）停药反应（反跳现象）长期服用，突然停药后原有疾病复发或加剧。

如：长期应用β受体阻断药普萘洛尔治疗高血压时，突然停药——血压升高。

要与戒断症状区别。

关键词举例后遗效应停药后血药浓度已降低至最低有效浓度以下巴比妥类药停药后头昏、嗜睡和乏力等反应继发反应治疗作用引起的不良后果广谱抗生素继发二重感染停药反应长期用药、突然停药后原有疾病的复发或加剧普萘洛尔、可乐定戒断症状长期用药、突然停药后，出现依赖表现，跟原有表现没有关系吗啡、哌替啶（7）特异质反应某些药物可使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质与常人不同。